胃がんの新たな犯人

New culprit found in gastric cancer

重要なポイント

ヘリコバクター・ピロリは胃がんの診断と進行に重要な役割を果たしているが、この菌に感染している人のうち、胃がんを発症するのはわずか1～3％である。
Streptococcus anginosusやその他の炎症性口腔内細菌は、ピロリ菌がいない場合でも慢性胃炎やがんの進行に寄与することが研究で示されている。
胃がん予防戦略には、定期的な口腔衛生、歯科治療、腸の健康維持を通じて口腔内微生物を管理することが含まれるべきである。

　胃がんは世界的に5番目に罹患率の高いがんであり、がん関連死亡率増加の主な原因となっている。従来から、ヘリコバクター・ピロリはこの種のがんの重大な危険因子として認識されており、グループ1発がん性物質に分類されている。これは、ピロリ菌がヒトのがんにつながることを示唆する十分な証拠があることを意味する。

　しかしながら、ピロリ菌感染者のうち、実際に胃がんを発症するのは1～3％であり、他の要因も関与していることが示唆されている^[1]。

　さらに、胃がんの一般的な前駆症状である慢性胃炎患者の最大20%はピロリ菌を保有していない^[2]。最近の研究では、胃粘膜にはピロリ菌以外の微生物が相当数存在することが示唆されている。

口腔病原体と胃がん

　Fusobacterium、Prevotella、Peptostreptococcus、Veillonella、Corynebacterium、Streptococcusなどの口腔内細菌は、胃がん患者の胃粘膜に多く存在する。唾液中のこれらの炎症性細菌のアップレギュレーションは、胃がんの発症と進行の両方に関連している^[3]。

　香港中文大学医学部による最近の研究で、胃がんの発生におけるStreptococcus anginosusの役割が明らかになった^[4]。

　S. anginosusは、口腔、咽頭、腸、膣で一般的に見られる細菌である。日和見病原体であり、酸性の環境で増殖するため、胃粘膜で生存し、コロニー形成することが可能である。

　研究チームは、ピロリ菌に感染していないマウスで、胃腫瘍が発生するさまざまな段階にある胃のマイクロバイオームに注目した。その結果、胃がんマウスの胃粘膜にS. anginosusが豊富に存在することが判明した。

　主な結果は以下の通り。

S. anginosusの2週間の感染は、ピロリ菌感染で観察される軽度から中等度の胃の炎症を模倣した。
S. anginosusの長期感染（最長1年）は、ピロリ菌の慢性作用に匹敵する持続的な胃の炎症を引き起こし、感染後3ヵ月から始まった。
この炎症は悪性細胞の形質転換を促進し、がんに好都合な環境を助長した。
S. anginosusとピロリ菌の同時感染は、3ヵ月後に慢性炎症を強め、個々の感染の影響を倍増させた。
S. anginosusは、6ヵ月で胃細胞の増殖を増加させ、9ヵ月で胃酸を上昇させ、1年で前がん細胞へと変化するという、がんを示唆する一連の変化を引き起こした。
この細菌は胃の微生物叢を破壊し、炎症性口腔内微生物を増加させ、乳酸菌のようなプロバイオティック細菌を減少させた。
S. anginosusの感染は、胃がん細胞をマウスに移植した際に腫瘍の成長を促進し、腫瘍の大きさと重量を倍増させることもあった。
S. anginosusはTMPCタンパク質を使って胃細胞に付着し、ANXA2レセプターに結合して発がん性MAPKシグナルを活性化し、胃がんの進行を促進する。

　この研究は、特にS. anginosusがH. pyloriと共存している場合にリスクが高くなることを考慮すると、胃がんの病態を理解する上で新たな方向性を示す可能性がある。

その他の病原性細菌

　ピロリ菌以外の細菌は、ニトロソ化化合物やウレアーゼのような有害な代謝産物を産生することがあり、これらは胃がんの発症に関与している。Frontiers in Microbiology誌の2023年の総説では、複数の微生物の役割の可能性が示唆されている^[5]。

Streptococcus salivariusは炎症を促進し、胃がんの進行を早める。
Propionibacterium acnesはリンパ球性胃炎を誘発し、胃細胞の悪性化を促進する。
Prevotella copriは胃がん患者に好発する。
StenotrophomonasとSelenomonasはがん細胞が免疫系から隠れるのを助ける。
Fusobacterium nucleatumは免疫反応を抑制する環境を作り、悪性細胞の増殖を助ける。

予防戦略

　口腔内細菌叢は胃に飲み込まれ、胃がんのリスクを増大させる可能性があるため、口腔衛生を良好に保つよう患者に助言しよう。

　ピロリ菌感染に対しては、除菌療法を目指す。抗生物質耐性が増加していることから、プロトンポンプ阻害薬（PPI）、ビスマス、メトロニダゾール、テトラサイクリンを組み合わせ、乳酸菌を強化する4剤併用療法は、3剤併用療法よりも有効であることが証明されている^[6]。

　中国の研究者らは、ピロリ菌除菌療法と並行してプロバイオティクス、プレバイオティクス、食物繊維を補完的に使用することで、腸内細菌叢を調整し、免疫反応を高めることができると観察している。胃がん予防には、塩分と赤身肉を減らし、野菜と果物が豊富な食事も望ましい。

　NSAIDsやPPIの長期使用を控えるよう患者に助言しよう。NSAIDsは胃の炎症と粘膜の損傷を引き起こす可能性があり、長期にわたるPPIは胃におけるピロリ菌および非ピロリ菌の過剰増殖を促進する^{[7] [8] [9]}。

　Frontiers in Microbiologyで取り上げられているように、最近の研究では、健康な腸内細菌叢を回復させるための糞便微生物叢移植も研究されている。このアプローチはヒトを対象とした研究で有望視されているが、がん臨床試験での検証が必要である。

このことが意味すること

　消化器専門医は、炎症性口腔微生物に関連する胃がんのリスクを軽減するために、口腔衛生を徹底するように患者に助言することができる。これには、徹底したブラッシング、定期的なフロッシング、消毒用マウスウォッシュの使用が含まれる。定期的な歯科検診の重要性を説明することで、口腔の健康状態を早期に発見し、管理を改善することができる。

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