Stress, Depression, and Neuroplasticity: A Convergence　of Mechanisms-2

ストレス、うつ病、神経可塑性：メカニズムの収れん

出典: ストレス、うつ病、神経可塑性に関する抜粋

はじめに

このセクションでは、うつ病の病態生理におけるモノアミン仮説と、抗うつ薬の作用機序に関する新しい理論について説明し、ストレス、神経可塑性のメカニズム、うつ病の病態生理、抗うつ薬の作用機序の関係を紹介します。

うつ病における学習と記憶の障害

このセクションでは、うつ病の中核となるエンドフェノタイプとしての認知障害、背外側前頭前皮質（DLPFC）機能の障害、明示的記憶の障害、うつ病における海馬の萎縮、海馬機能障害がうつ病のさまざまな側面にどのように寄与するかについて説明します。

海馬：長期ストレスが海馬依存性記憶、可塑性、細胞生存、神経新生に及ぼす影響

このセクションでは、軽度のストレスが学習と記憶を促進する一方で、慢性または重度のストレスが実験動物の海馬依存性記憶を破壊すること、グルココルチコイドが海馬依存性記憶に及ぼす影響、海馬シナプス可塑性に対するストレスの影響、および長期ストレスまたはグルココルチコイドが形態学的可塑性のレベルで海馬に損傷を与える仕組みに関する証拠を提示します。

前頭前皮質：長期ストレスが形態と機能に及ぼす影響

このセクションでは、慢性ストレスがラットの内側前頭前皮質（mPFC）の錐体細胞の頂端樹状突起の有意な退縮を誘発すること、mPFC機能に依存する行動課題である注意の転換が慢性的にストレスを受けた動物において損なわれること、うつ病におけるグリアの数の減少、および慢性的な予測不可能なストレスがmPFCにおけるグリアと内皮細胞の増殖を減少させるという証拠を提示します。

扁桃体：ストレスによる肥大

このセクションでは、海馬やPFCがうつ病でサイズと活動が減少する一方で、扁桃体のサイズと活動は増加すること、慢性ストレスが扁桃体依存性の恐怖学習を促進すること、ストレスが扁桃体のシナプス可塑性とニューロンの機能を促進すること、およびストレスが扁桃体に及ぼす影響と海馬やPFCに及ぼす影響の対比について説明します。

腹側線条体：ストレス関連の神経可塑性の変化と報酬のメカニズム

このセクションでは、神経可塑性がストレスの影響と抑うつの症状に関連している可能性のある最後の構造として、側坐核を含む腹側線条体を紹介し、うつ病における側坐核の調節不全が快感消失の症状にどのように関連していると考えられているかについて説明します。

シナプス可塑性の誘導因子と局所メカニズム

このセクションでは、実験的に誘導されたシナプス可塑性の機械的に異なる形態、シナプス可塑性を誘導するメカニズムの要件に特に適した局所的なカルシウム流入とセカンドメッセンジャー分子である環状AMP（cAMP）の局所濃度の増加、および短期的なシナプス可塑性に必要なイベントを誘導するカルシウムとcAMPの局所的な上昇について説明します。

シナプス可塑性の長期的な形態における遺伝子発現

このセクションでは、長期増強（LTP）の後期相（L-LTP）のメカニズムと明確に結びついているシグナル伝達カスケードであるcAMP依存性プロテインキナーゼA（PKA）、核へのシグナル伝達とL-LTPの誘導に繰り返し関与していることが示唆されている別のシグナル伝達経路であるマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）経路、およびL-LTPの支持における新しい遺伝子の誘導について説明します。

エフェクター遺伝子 – 神経栄養因子と構造変化

このセクションでは、CREBやその他の誘導性転写因子が、LTPによって誘導され、シナプス変化の安定化に重要な役割を果たす脳由来神経栄養因子（BDNF）など、長期的なシナプス変化に寄与するエフェクター遺伝子を誘導する方法、BDNFが複数のメカニズムによって作用し、シナプス前細胞とシナプス後細胞の両方でシナプス可塑性の初期段階と後期段階の両方に影響を与える方法、および長期的なシナプス変化が、増強（または抑制）されたシナプスにおける形態学的変化に対応している可能性があるという長年の仮説について説明します。

神経可塑性の正と負の調節因子

このセクションでは、シナプス増強やその他の形態の神経可塑性が、長期抑圧（LTD）などの正と負の調節メカニズムによってどのように制御されているか、シナプス増強に寄与するシグナル伝達カスケードの阻害剤、およびNMDA受容体がシナプス可塑性と細胞生存に及ぼす反対の影響について説明します。

神経新生

このセクションでは、成体の哺乳類の脳で新しいニューロンが生成されるという明確な証拠、神経新生と海馬の学習関連機能との関連性、および神経新生がいくつかの形態の海馬依存性学習において重要な役割を果たしているという考えを支持する行動研究について説明します。

神経可塑性の分子経路に対するストレスの影響

このセクションでは、ストレスが樹状突起の退縮、スパイン密度の減少、海馬やPFCにおける神経網の収縮など、形態学的可塑性の変化につながる可能性があるという証拠を検討し、ストレスやストレスホルモンの操作に起因する分子レベルの下流の変化が、ストレス要因の強度と持続時間に敏感に依存する可能性があるという証拠を提示します。

ストレス後のニューロン萎縮に対するグルタミン酸の寄与

このセクションでは、慢性ストレスやグルココルチコイドの上昇がニューロンの萎縮、特にCA3細胞フィールドとmPFCの細胞における樹状突起の退縮につながる可能性があること、およびグルタミン酸作動性過剰がこの細胞損傷、極端な場合には細胞死に寄与する可能性があることを示唆する収束的証拠について説明します。

ストレスによる可塑性関連シグナル伝達経路の変化

このセクションでは、ストレスが神経細胞のシグナル伝達にさまざまな影響を与える可能性があること、および慢性ストレスがシナプス可塑性に関与するシグナル伝達経路を変化させる可能性があることを示唆する文献中の散発的な観察結果について説明します。

ストレスによる成長因子の調節

このセクションでは、神経可塑性に関与するシグナル伝達経路が、BDNFなどの成長因子をコードする遺伝子を標的にしていること、および急性ストレスと慢性ストレスの両方が海馬のBDNF mRNAレベルの低下につながり、神経可塑性のいくつかのメカニズムの障害を示唆していることについて説明します。

その他の下流標的遺伝子

このセクションでは、ストレスに曝露された動物の遺伝子プロファイリングにより、ストレスやグルココルチコイドによって発現が異なる他の遺伝子が特定されたこと、および特定された多くの遺伝子が神経可塑性に役割を果たしていることについて説明します。

抗うつ薬治療 – 神経可塑性に対する影響

このセクションでは、抗うつ薬がシナプス可塑性を増強し、樹状突起の形態を変化させ、成体動物の歯状回における新しいニューロンの統合を可能にする神経新生を刺激するという証拠を検討します。

抗うつ薬治療は、動物モデルにおける学習と記憶を強化する

このセクションでは、抗うつ薬がLTPに及ぼす影響を調査した結果、抗うつ薬治療によりLTPが増加したという研究、減少したという研究、影響がなかったという研究など、さまざまな結果が得られていること、および抗うつ薬治療が歯状回の細胞可塑性を増加させることを示唆する証拠について説明します。

抗うつ薬治療は構造可塑性と神経新生を促進する

このセクションでは、抗うつ薬が機能的神経可塑性を促進することに加えて、シナプスの数、スパイン、樹状突起、さらには細胞の数を含む、いくつかの異なるレベルで観察される構造可塑性も生成するという証拠を提示します。

抗うつ薬治療によるグルタミン酸作動性神経伝達の効果

このセクションでは、ストレスがニューロンの萎縮や細胞死にもつながる可能性のある方法でグルタミン酸作動性神経伝達を変化させるのと同様に、抗うつ薬治療が神経保護的な方法でグルタミン酸神経伝達を調節できるという証拠、および確立された抗うつ薬がグルタミン酸作動性神経伝達を直接調節できることを示唆するいくつかの証拠について説明します。

抗うつ薬はcAMP-PKA-CREBカスケードをアップレギュレートする

このセクションでは、抗うつ薬治療がcAMPシグナル伝達経路をアップレギュレートすることを示したさまざまな研究からの証拠、および抗うつ薬治療がPFCと海馬におけるCREBの発現と機能を増加させることを示した初期の研究について説明します。

抗うつ薬はCaMKIIを調節する

このセクションでは、抗うつ薬によるCaMKIIの調節を調査した多くの研究、および抗うつ薬治療がシナプス膜から小胞へのCaMKIIの再分布と、それに対応する膜結合シナプシンIの減少を引き起こすことを示した最近の研究について説明します。

抗うつ薬はMAPKカスケードをアップレギュレートする

このセクションでは、長期的な神経可塑性のいくつかの形態に関与しているMAPKカスケード、BDNFやその他の神経栄養因子によっても活性化されること、および抗うつ薬がこの経路のキナーゼの発現またはリン酸化にも影響を与えることを示唆する多くの報告について説明します。

抗うつ薬治療は神経栄養因子を増加させる

このセクションでは、ストレスが神経栄養因子を減少させるのに対し、抗うつ薬治療は神経栄養因子の発現を増加させるという証拠を検討し、これらの因子の変化が神経可塑性、神経新生、行動に対するストレスと抗うつ薬の反対の効果に寄与していることを示唆しています。

抗うつ薬治療はBDNFの発現を増加させる

このセクションでは、慢性的な抗うつ薬の投与が海馬やPFCにおけるBDNFの発現を増加させること、うつ病患者と抗うつ薬治療を受けている患者の脳におけるBDNFレベル、BDNFの注入が行動モデルにおいて抗うつ効果をもたらすこと、およびBDNFまたはその受容体であるTrkBの前脳特異的障害を持つマウスでは抗うつ薬治療への反応が遮断されることについて説明します。

抗うつ薬治療はVEGFの発現を増加させる

このセクションでは、別の栄養因子であるVEGFがストレスと抗うつ薬治療の作用に寄与しているという証拠を提供する最近の研究、および複数の神経栄養因子が抗うつ薬の作用に関与しているという観察結果について説明します。

神経可塑性の混乱 – うつ病のメカニズム

このセクションでは、神経可塑性の変化がうつ病の病態生理にどのように寄与しているのか、ストレスが神経可塑性に及ぼす有害な影響を媒介する分子および細胞メカニズム、および抗うつ薬治療がこれらの障害を逆転させる可能性のあるメカニズムについて説明します。

要約と結論

このセクションでは、抗うつ薬の反応の分子メカニズムが神経可塑性のメカニズムと著しく重複していること、およびうつ病における神経可塑性の障害の証拠について説明します。