Atypical antipsychotics in bipolar depression: Neurobiological basis and clinical implications
Esteve Brugue, Eduard Vieta
Abstract
The use of atypical antipsychotics is rapidly expanding in the management of bipolar disorder. This therapeutic class appears to have benefits across the spectrum of moods found in bipolar disorder, and a re-examination of the monoamine hypothesis is required. This paper reviews the evidence for the role of monoamines, and particularly dopamine, in bipolar depression and its implications in the treatment of patients, focusing upon the response to atypical antipsychotics. Relevant papers were identified undertaking a literature search using PubMed: preclinical and clinical studies that incriminate the dopaminergic system in bipolar depression, and recent controlled trials supporting the use of atypical antipsychotics, are reviewed. There is substantial evidence indicating that not only serotonin, but also dopamine may still play an important role as a mediator of antidepressant response in bipolar depression. A regionally selective balance between the dopamine and serotonin systems may account for the mood-stabilizing properties of these drugs, and in fact, a low D2 occupancy might be more relevant to bipolar depression than greater 5-HT2 action. This mechanism might correlate with the ability to induce neurogenetic effects. Hence, the greater the atypical profile, the more suitable for bipolar depression. Further studies are needed to confirm this hypothesis.
双極性障害の治療において、非定型抗精神病薬の使用は急速に拡大している。この治療クラスは、双極性障害にみられる気分のスペクトル全体に効果があるようであり、モノアミン仮説の再検討が必要である。本論文では、双極性うつ病におけるモノアミン、特にドーパミンの役割に関するエビデンスと、非定型抗精神病薬に対する反応を中心に、患者の治療におけるその意味についてレビューする。PubMedを用いた文献検索により関連論文を同定し、双極性うつ病におけるドーパミン作動系を否定する前臨床および臨床研究、非定型抗精神病薬の使用を支持する最近の対照試験をレビューした。双極性うつ病では、セロトニンだけでなくドーパミンも抗うつ反応のメディエーターとして重要な役割を果たしている可能性を示す多くの証拠がある。ドパミン系とセロトニン系の間の領域選択的なバランスは、これらの薬物の気分を安定させる特性を説明するかもしれないし、実際、双極性うつ病には、5-HT2作用が大きいことよりも、D2占有率が低いことの方がより関係しているかもしれない。この機序は神経遺伝学的効果を誘発する能力と相関しているかもしれない。したがって、非定型プロフィールが大きいほど双極性うつ病に適していることになる。この仮説を確認するためにはさらなる研究が必要である。
Introduction
Bipolar depression, or the depressive phase of bipolar disorder, represents a difficult-to-treat and disabling form of depression. Although mania and hypomania are the distinctive mood disturbances in bipolar disorder, it is becoming increasingly apparent that depression is the predominant mood alteration in bipolar disorder (Judd and Akiskal, 2003), and the main cause of dysfunction and mortality for patients (Mitchell and Malhi, 2004).
はじめに
双極性うつ病、すなわち双極性障害のうつ病相は、治療が困難で障害をもたらすうつ病の一形態である。躁病と軽躁病は双極性障害における特徴的な気分障害であるが、うつ病が双極性障害における優勢な気分変化であり(Judd and Akiskal, 2003)、患者の機能障害と死亡の主な原因であることが次第に明らかになってきている(Mitchell and Malhi, 2004)。
Bipolar depression and subthreshold depressive symptoms are far less responsive to conventional therapies than manic symptoms (Frye et al., 2004). Current mood stabilizers and antidepressants have important limitations (Zornberg and Pope, 1993, Vieta, 2003b). Even though clinicians can prescribe agents that permit an improvement of manic symptoms from day one, drugs used in treating depressive symptoms suffer a time lag of several weeks before exerting their clinical effect, perhaps due to complex interactions with second messenger pathways. This delay complicates the work of the physician, especially in the case of rapid cyclers where antidepressants easily worsen the clinical course. Alternative treatment options that prove both safe and effective are clearly needed in the management of bipolar depression.
双極性うつ病や閾値以下のうつ症状は、躁症状に比べて従来の治療に対する反応がはるかに低い(Frye et al., 2004)。現在の気分安定薬や抗うつ薬には重要な限界がある(Zornberg and Pope, 1993, Vieta, 2003b)。臨床医は初日から躁症状を改善できる薬剤を処方できるにもかかわらず、うつ症状の治療に用いられる薬剤は、セカンドメッセンジャー経路との複雑な相互作用のためか、臨床効果を発揮するまでに数週間のタイムラグがある。この遅れは、特に抗うつ薬が臨床経過を悪化させやすいラピッドサイクラーの場合、医師の仕事を複雑にする。双極性うつ病の治療には、安全かつ効果的な代替治療が必要であることは明らかである。
Changes in dopaminergic activity have been implicated in the pathogenesis of mood disorders since the proposal of the monoamine theory in the 1960’s. However, research in the past tended to focus mainly on serotonin and noradrenaline, and there has been a growing appreciation that the role of dopamine (DA) cannot be overlooked if we are to fully understand the neurobiology of depression.
ドーパミン作動性活性の変化は、1960年代にモノアミン理論が提唱されて以来、気分障害の病因に関与してきた。しかし、これまでの研究では、主にセロトニンとノルアドレナリンに焦点が当てられる傾向があり、うつ病の神経生物学を完全に理解するためには、ドーパミン（DA）の役割を見過ごすことはできないという認識が広まってきた。
Antipsychotic drugs were developed primarily to treat delusions and hallucinations, but comparative analyses of classic antipsychotics with classic antidepressants in the treatment of depressive symptoms proved their equally effective, and in certain instances even faster, results (Raskin et al., 1970). This could have argued for their wider use as antidepressant drugs per se. However, their take up as antidepressants did not occur to any great degree, presumably because clinicians were concerned about side-effects, and tardive dyskinesia in particular. For many years, antipsychotics remained underused for the treatment of bipolar disorder, especially in the USA, UK and Scandinavian countries, where the use of mood stabilizers was favoured.
抗精神病薬は主に妄想や幻覚を治療するために開発されたが、うつ症状の治療において古典的な抗精神病薬と古典的な抗うつ薬を比較分析したところ、同等に有効であり、場合によってはより早く効果が得られることが証明された（Raskinら、1970年）。このことは、抗うつ薬として広く使用されること自体を主張しうるものであった。しかし、抗うつ薬としての使用はあまり進まなかった。おそらく臨床医が副作用、特に遅発性ジスキネジアを懸念したからであろう。特にアメリカ、イギリス、スカンジナビア諸国では、気分安定薬の使用が支持されていた。
In the last few years the arrival of atypical antipsychotics, with their more favourable safety profile, is producing significant changes in the management of bipolar disorder. This therapeutic class appears to have benefits across the spectrum of moods found in bipolar disorder, and a re-examination of the dopamine hypothesis is required.
ここ数年、より良好な安全性プロファイルを持つ非定型抗精神病薬が登場し、双極性障害の治療に大きな変化をもたらしている。非定型抗精神病薬は双極性障害にみられるさまざまな気分のスペクトラムにわたって有効であり、ドーパミン仮説の再検討が必要である。
The purpose of this article is to review the evidence for the role of monoamines, and particularly dopamine, in bipolar depression and its implications in the treatment of patients, focusing upon the response to atypical antipsychotics and other agents acting on dopaminergic and other monoaminergic circuits.
本稿の目的は、双極性うつ病におけるモノアミン、特にドーパミンの役割に関するエビデンスを検討し、非定型抗精神病薬やドパミン作動性回路や他のモノアミン作動性回路に作用する他の薬剤に対する反応を中心に、患者の治療におけるその意味を検討することである。
