Activation of Metabotropic Glutamate Receptor 3 Modulates Thalamo-accumbal Transmission and Rescues Schizophrenia-Like Physiological and Behavioral Deficits
Shalini Dogra
Caleb Aguayo
Zixiu Xiang
Craig W. Lindsley
Colleen M. Niswender
P. Jeffrey Conn
December 05, 2023
代謝型グルタミン酸受容体3の活性化は視床-側坐核伝達を調節し、統合失調症様の生理学的および行動的欠陥を救済する
背景
代謝型グルタミン酸受容体 3 (mGlu 3 )をコードする遺伝子の多型は、統合失調症の診断の可能性の増加と関連しており、抗精神病薬による治療後の陰性症状の改善を予測することができます。しかし、mGlu 3 が統合失調症の病態生理に関与する脳回路を調節するメカニズムは明らかではありません。
方法
我々は選択的薬理学的ツールと、全細胞パッチクランプ電気生理学、スライスオプトジェネティクス、ファイバー測光法などのさまざまなアプローチを採用し、フェンサイクリジン（PCP）誘発性の視床-側坐核伝達障害および社交性障害に対するmGlu 3活性化の影響を調査した。PCP誘発性の社交性障害における視床-側坐核伝達の役割を評価するために化学遺伝学的アプローチが使用された。
結果
我々はまず、PCP 処理が側坐核（NAc）のドーパミン D 1受容体発現中型有棘細胞（D1-MSN）への興奮性伝達を増強し、社交性障害を引き起こすことを明らかにした。我々の研究は、視床求心性神経から NAc 殻の D1-MSN へのグルタミン酸作動性シナプス伝達の選択的増加を明らかにした。視床-側坐核入力の化学遺伝学的サイレンシングは、PCP 誘発性の社交性障害を回復させた。mGlu 3の薬理学的活性化は、PCP 誘発性の視床-側坐核伝達および社交性障害の障害を正常化した。機序研究は、mGlu 3活性化が視床投射から NAc 殻の D1-MSN へのシナプスで強力な長期抑制を引き起こすことを明らかにした。
結論
これらのデータは、mGlu 3の活性化により視床-側坐核伝達が減少し、それによって統合失調症様症状をモデル化したマウスの社交性障害が回復することを示しています。これらの発見は、NAc 固有のメカニズムに関する新たな洞察を提供し、NAc におけるグルタミン酸シグナル伝達を調節する薬剤が統合失調症の陰性症状の治療に有望なアプローチとなる可能性があることを示唆しています。
