A Multilevel Functional Study of a SNAP25 At-Risk Variantfor Bipolar Disorder and Schizophrenia　2017

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2024.07.15

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概要

この研究は、早期発症型双極性障害のリスクアレルであるSNAP25のrs6039769が統合失調症にも関連していることを示しています。この遺伝子変異は、SNAP25の転写レベルを増加させ、特にSNAP25b/SNAP25aアイソフォーム比の変化を通じて、前頭辺縁系ネットワークの発達と可塑性に影響を与える可能性があります。この影響は、男性においてより顕著であり、扁桃体の体積増加と前頭前皮質-扁桃体間の機能的結合の増加として観察されました。これらの知見は、SNAP25の遺伝子変異が、早期発症型双極性障害と統合失調症の両方の脆弱性を高める可能性のある共通の神経生物学的メカニズムを提供することを示唆しています。

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はじめに
双極性障害(BD)と統合失調症(SZ)は、多くの危険因子、認知的特徴、神経解剖学的特徴、臨床症状、薬物療法を共有している。共有する危険因子には、遺伝率を共有する遺伝的危険因子や、両疾患のリスクを増加させるいくつかの共通一塩基多型（SNPs）が含まれる（Lichtenstein et al.） SZとBDで実施された最近のゲノムワイド関連研究（GWAS）および全エクソーム配列解析により、シナプス神経伝達に関与する分子をコードする遺伝子の濃縮が明らかになった（Psychiatric GWAS Consortium Bipolar Dis-order Working Group, 2011;Purcell et al.）神経伝達の重要なステップの一つは、Ca2依存的にシナプトソーム関連タンパク質SNAP25がシナプト-トブレビンおよびシンタキシンと会合し、可溶性N-エチルマレイミド感受性因子付着タンパク質受容体（SNARE）複合体を形成することである。SNAP25に位置する複数のSNPがすでにSZと関連している（Carroll et al、 2009;Wangら、2015）や他の精神疾患（Barrら、2000;Terraccianoら、2010;Braidaら、2015）と関連している。さらに、SZまたはBD患者の脳におけるSNAP25タンパク質レベルの変化が、いくつかの研究で報告されている（Thompsonら、1998,2003a;Fatemiら、2001;Honeretら、2002;Scarrら、2006;Grayら、2010）。
神経レベルでは、SZとBDに共通する変化は主に前頭辺縁系である（d’Albis and Houenou, 2015）。海馬の容積は一般に両疾患で減少している（Hibar et al., 2016;van Erp et al、前頭前野と大脳辺縁系の結合もまた、両条件で変化していることが繰り返し報告されており、おそらく両条件における情動調節障害につながっていると考えられる（Hart et al.）

我々は最近、SNAP25のプロモーター領域に位置する1つの多型を同定し、早期発症BD（EOBD）と関連するとともに、リスク対立遺伝子を持つ被験者の前頭前野における発現レベルが高いことを明らかにした（Etain et al. したがって、EOBDはBDよりもSZに近い、BDの神経発達的亜型であると考えられる。このことから、我々は、EOBDのリスク変異であるrs6039769 SNAP25はSZのリスク上昇と関連している可能性があると仮定した。しかし、遺伝的関連研究の限界の一つは、遺伝子型と表現型との関係の妥当性や性質に関する情報がないことである。従って、このような関連を裏付け、明らかにするためには、機能研究が必要である。そこで我々は、複数のアプローチ（すなわち、試験管内および脳死後組織での遺伝子発現解析、ならびに臨床的ヒト遺伝学的イメージングによる生体内アプローチ）を組み合わせて、このDNAアットリスク変異体の機能的影響を理解することを目的とし、このアットリスク変異体がEOBDおよびSZに共通する神経解剖学的特徴、すなわち前頭前野辺縁系ネットワークの変化と関連していることを示した。

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SNAP25の対立遺伝子変異体の多レベル機能研究
1. Neurobiology of Disease, Houenou et al., 2017

SNAP25の対立遺伝子変異体の多レベル機能研究

Neurobiology of Disease, Houenou et al., 2017

要約: 本研究では、早期発症の双極性障害(EOBD)のリスク対立遺伝子であるSNAP25のプロモーター領域の多型rs6039769が、統合失調症のリスク増加にも関連していることを示した。in vitroおよびin vivoの両方で、死後脳研究と脳イメージングを用いて、この変異体の機能的影響を調べた。その結果、この変異は転写レベルの増加と関連しており、これは統合失調症患者で観察されたSNAP25b/SNAP25a比の増加と一致していた。これはまた、rs6039769 CCリスク遺伝子型を持つ男性で報告された、扁桃体の体積の増大と扁桃体-腹内側前頭前皮質の結合性の増加とも一致していた。

目次:

序論:

双極性障害(BD)と統合失調症(SZ)は、遺伝的リスク要因、認知的特徴、神経解剖学的特徴、臨床症状、および薬物療法など、多くのリスク要因を共有している。
シナプス伝達は、両方の病気において変化しており、共通の薬物療法の標的となっている。
SNAP25は、シナプス小胞のドッキングと融合に重要な役割を果たすタンパク質であり、SZやその他の精神疾患と関連付けられている。
本研究では、EOBDのリスク対立遺伝子であるSNAP25のプロモーター変異体rs6039769がSZのリスク増加にも関連しているかどうかを調査した。
本研究では、in vitro、死後脳組織、in vivoのヒト臨床遺伝子イメージングを用いて、このDNAリスク変異体の機能的影響を理解することを目的とした。

材料と方法: