不安障害を伴う大うつ病性障害の補助治療としてのブレクスピプラゾール：2つのランダム化比較試験の事後解析の結果
ロジャー・S・ マッキン タイア、エマニュエル ・ヴァイラー、ピーター ・チャン、キャサリン ・ワイス
ハイライト
•ブレクスピプラゾールは、MDD の治療のための補助療法です。
•不安症状はMDDによく見られ、病気の重症度と関連しています。
•我々は、MDDおよび不安障害の患者を対象にブレクスピプラゾールを調査した。
•ブレクスピプラゾールは、不安による苦痛の有無にかかわらず、MDD 患者に有効でした。
背景
不安症状は大うつ病性障害（MDD）に多く見られ、病気の重症度、自殺傾向、機能障害、抗うつ薬治療（ADT）への反応不良と関連しています。MDD患者の補助治療としてのセロトニン・ドーパミン活性調節薬であるブレクスピプラゾールの有効性と安全性は、最近2つの第3相試験で評価されました。ここでは、DSM-5基準のプロキシを使用して定義された不安障害症状のあるMDD患者に対する補助的ブレクスピプラゾールの有効性の事後分析を紹介します。
方法
適格患者は、それぞれ ブレクスピプラゾール2 mg+ADTまたはプラセボ+ADT（NCT01360645）、または ブレクスピプラゾール1 mg+ADT、ブレクスピプラゾール3 mg +ADT、またはプラセボ+ADT（NCT01360632）に無作為に割り付けられました。緊張（MADRS項目3スコア≥3）、落ち着きのなさ（IDS項目24スコア≥2）、集中（MADRS項目6スコア≥3）、または不安（HAM-D項目10スコア≥3）の症状のうち2つ以上を有する患者は不安障害があると定義されました。主要有効性エンドポイントは、ベースラインから6週目までのMADRS合計スコアの変化でした。
結果
患者の 55% はベースラインで不安による苦痛を経験していました。不安による苦痛がある患者(プラセボ + ADT との最小二乗平均差: 2 mg+ADT: -2.95、p =0.0023、3 mg+ADT: -2.81、p =0.0027) と不安による苦痛がない患者(1 mg+ADT: -2.37、p =0.0093、3 mg+ADT: -2.23、p =0.0131) の両方で、補助的ブレクスピプラゾールは補助的プラセボよりも主要有効性エンドポイントで大きな改善を示しました。不安による苦痛がある患者におけるブレクスピプラゾールは、活性化有害事象 (アカシジアなど) の発生率増加とは関連していませんでした。
結論
補助的にブレクスピプラゾール 2～3 mg を投与すると、MDD および不安障害の患者におけるうつ症状の軽減に効果がある可能性があり、忍容性も良好です。
導入
不安の症状は、大うつ病性障害 (MDD) の患者の多くに見られます (Kessler ら、1996 年、Fava ら、2004 年、Wiethoff ら、2010 年)。オープンラベルの Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D) 研究に参加した 1,450 人の MDD 外来患者のサンプルでは、46% がベースラインで高いレベルの不安症状を示しました (Fava ら、2004 年)。不安症状のある患者は、重度のうつ病や自殺念慮を持つ可能性が高くなります (Fava ら、2004 年)。MDD 中の不安症状の存在は、患者の心理社会的機能や生活の質にも影響を及ぼします (Fava ら、2004 年、Zimmerman ら、2014 年)。
大うつ病エピソード（MDE）を経験する成人の不安に関連する前述の危険性は、精神障害の診断と統計のマニュアル第 5 版（DSM-5、米国精神医学会、2013 年）で不安による苦痛の指定子を導入するきっかけとなりました。「不安による苦痛を伴う」指定子は、MDE のほとんどの日に以下の症状のうち少なくとも 2 つが存在することと定義されています。興奮または緊張を感じること、異常に落ち着かないと感じること、心配のため集中できないこと、何かひどいことが起こるかもしれないという恐怖、個人が自分自身を制御できなくなるかもしれないと感じること。
不安症状のある患者は、抗うつ薬治療 (ADT) に対する反応率および寛解率が有意に低く、また最初の反応および寛解までの時間が有意に長いことが知られています (Fava et al., 2008)。アリピプラゾールおよびクエチアピンの臨床試験の事後解析では、抗精神病薬による増強が不安症状のある MDD の治療に効果的な戦略であることが示されています (Trivedi et al., 2008、Bandelow et al., 2014)。ただし、これらの抗精神病薬の副作用プロファイルにより、臨床現場での使用が制限される場合があります (Wright et al., 2013)。アリピプラゾールは、アカシジアや不安などの活性化副作用と関連しており (Pae et al., 2011)、クエチアピンは鎮静と関連しています (Sanford, 2011)。これは、不安のない患者よりも副作用を経験する可能性が高い、MDD および不安による苦痛を抱える患者にとって特に懸念事項です (Ionescu ら、2014)。したがって、副作用の頻度と負担を軽減しながら、抗精神病薬の有効性を提供する補助戦略が必要です。
ブレクスピプラゾールは、セロトニン-ドーパミン活性調節剤であり、5-HT1A およびドーパミン D 2受容体の部分作動薬として、また 5-HT 2Aおよびノルアドレナリンα 1B/2C受容体の拮抗薬として作用し、いずれも同様の効力を持ちます (Maeda et al., 2014)。
ブレクスピプラゾールは、アリピプラゾールよりもD 2受容体に対する固有活性が低い部分作動薬であり、5-HT 2A受容体に対する拮抗作用が強いため、アカシジア、不眠、落ち着きのなさ、吐き気など、D 2部分作動薬を介した副作用を引き起こす可能性が比較的低いと考えられます (Maeda et al., 2014)。さらに、ブレクスピプラゾールは、D 2 /5-HT 1A受容体親和性と比較して、ヒスタミンH 1に対する親和性が中程度であるため、他の抗精神病薬よりも鎮静レベルが低くなる可能性があります (Maeda et al., 2014)。
MDD 患者の補助治療としてのブレクスピプラゾールの有効性、忍容性、安全性は、最近 2 つの重要な第 3 相ランダム化二重盲検プラセボ対照試験で実証されました (Thase et al., 2015a、Thase et al., 2015b)。
これら 2 つの研究の現在の事後分析の目的は、MDD および不安障害の症状がある患者を対象に、ADT に追加した補助的ブレクスピプラゾールの有効性と忍容性をプラセボと比較して評価することです。DSM-5 の「不安障害を伴う」指定子の存在を確認するために、事後的にプロキシが作成されました。
