統合失調症におけるグルタミン酸とドーパミン:21世紀のアップデート
Glutamate and dopamine in schizophrenia: an update for the 21st
century
Oliver Howes1,2,*, Rob McCutcheon1,2, and James Stone1
J Psychopharmacol. 2015 February ; 29(2): 97–115.
要旨
グルタミン酸とドーパミンの仮説は、統合失調症の病因の主要な理論です。どちらも当初は、死後所見によって裏付けられた薬理学的研究からの間接的な証拠に基づいていましたが、その後、in vivoイメージング研究からの新しい証拠ラインによって大幅に進歩しました。本レビューでは、統合失調症におけるドーパミンとグルタミン酸の異常に関する最新の知見を、患者および臨床的高リスク群におけるin vivo神経画像研究に焦点を当て、統合失調症の生物学と治療の理解に寄与する意義について考察する。これらの発見は、ドーパミンとグルタミン酸の両方の仮説を洗練させ、解剖学的および機能的特異性を高め、統合失調症の危険因子がドーパミンとグルタミン酸系にどのように影響するかを示す前臨床証拠によって補完されています。統合失調症の発症と治療を理解する上でのこの新しいエビデンスの意味を検討し、現在の知識のギャップを浮き彫りにする。最後に、グルタミン酸系とドーパミン系の間の相互作用の統合モデルの証拠がレビューされ、将来の方向性が議論されます。
キーワード: schizophrenia;精神病;メカニズム;処遇;抗精神病薬;イメージング;病因;PET;MR;ドーパミン;グルタミン酸;NMDAの;D2
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はじめに
統合失調症は一般的な重度の精神疾患です(Jablensky et al., 1992;Jablensky, 2000)、成人の疾病負担の主な原因となっています(Whiteford et al., 2013)。生涯有病率は約0.7%で、発症のピーク年齢は男性では20代前半、女性では3〜4年後です(Saha et al., 2005)。この障害は、妄想や幻覚などの精神病症状、社会的引きこもりや意欲低下などの陰性症状、および認知障害を特徴としています。統合失調症に関連する高い罹患率と死亡率に加えて、病気の医療費と社会的ケア費は相当な額であり、英国の統合失調症患者の総医療費は年間167億ユーロにのぼりますが、ヨーロッパでは939億ユーロです(Gustavsson et al., 2011)。抗精神病薬は統合失調症の治療の主力であるが、かなりの割合の患者では不十分である(Andrews、2003)。この疾患の根底にある神経生物学の理解を深めることは、既存薬の使用を改善し、新薬の開発に役立てるために必要です。
この疾患の根底にある神経生物学に関する最も影響力のある2つの仮説は、ドーパミンとグルタミン酸に関するものです。どちらの仮説も数十年前に提唱されましたが、特にin vivoイメージング研究とこれらの神経伝達物質の役割に関する前臨床所見からの新しい証拠により、統合失調症におけるドーパミンとグルタミン酸の機能障害の性質に関する理解が深まりました。このレビューの目的は、両方の仮説の概要と、それらに関連する最近の知見の最新情報を提供し、in vivoの神経画像所見に焦点を当てることである。最後に、それらがどの程度統合される可能性があるか、新しい知見が治療に及ぼす影響、および現在のエビデンスの限界について考察する。
ドーパミン
ドーパミン:統合失調症への関与の初期の証拠
統合失調症のドーパミン仮説は、当初、いくつかの間接的な証拠源から生じました。主な情報源は、アンフェタミンおよびドーパミンの細胞外濃度を上昇させる他の化合物の投与が、統合失調症に見られるものと同様の精神病症状を誘発する可能性があることを示す研究であった(レビュー(Lieberman et al., 1987)を参照)。これは、ドーパミンレベルを枯渇させるレセルピンやα-メチル-パラ-チロシンなどの薬物の研究によって裏付けられており(Carlsson et al., 1957)、これらの薬物が精神病症状を軽減することが示されました(Campden-Main and Wegielski, 1955;アーノルドとフリーマン、1956年。Carlsson等、1973年;WalinderおよびSkott、1976年)。
統合失調症におけるドーパミンの関与のさらなる証拠は、1970年代に、抗精神病薬の臨床的有効性がドーパミン受容体に対するドーパミン受容体との親和性に直接関連しているという観察結果とともにもたらされました(Seeman and Lee, 1975;等Seeman 1976年;Creese et al., 1976)。この発見の結果、統合失調症はドーパミン受容体密度の異常の結果として発生するというのが当時の有力な仮説でした(Matthysse、1973;Snyder, 1976)。
これらの所見は統合失調症におけるドーパミンの関与を示唆していたが、これはかなり一般的な方法であり、証拠の解釈には多くの限界があった。例えば、アンフェタミンとレセルピンはどちらも、ドーパミンだけでなく、他の脳内モノアミンにも影響を及ぼします(レビュー(Davis et al., 1991)を参照)。さらに、この時点では、生きている脳におけるドーパミン作動性異常の所在の明確な兆候はありませんでした。
死後研究は、解剖学的詳細と生化学的特異性を提供することができます。初期の死後研究では、統合失調症の神経病理学的変化には、線条体ドーパミンレベルの増加とD2受容体密度の増加の両方が含まれることが示唆されました(Owen et al., 1978;Mackay et al., 1982)が、ドーパミントランスポーター(DAT)密度に変化はなかった(Pearce and Seeman, 1990)。
最近の研究では、これらのシンパ前およびシンパ後のドーパミン変化の性質について、より詳細な情報が得られています。例えば、最近の研究では、ドーパミンの合成に関与する律速酵素であるチロシンヒドロキシラーゼが、うつ病の患者や健康な対照の患者と比較して、統合失調症患者の黒質で有意に増加していることが示されています(Howes et al., 2013a)、ドーパミンニューロンとその線条体末端の中脳起源におけるドーパミン産生能力が増加していることを示しています。その他の最近の研究では、D2受容体の変化の性質に関する理解が深まっています。統合失調症患者の176の死後サンプルを含む研究では、シナプス前部D2自己受容体の発現が増加し、背外側前頭前皮質では主にシナプス後変異の発現が対照と比較して減少したことが示されました(Kaalund et al., 2013)。統合失調症ではD2受容体が何らかの形で変化しているという仮説は、DRD2遺伝子と統合失調症との明確な関連を示した遺伝学の発見によって裏付けられています。(Ripke et al., 2014)。
D4受容体の潜在的な関連性は、統合失調症におけるD4受容体密度の6倍の増加を示す死後研究によって最初に強調されました(Seeman et al., 1993)。この発見は、クロザピンのユニークな臨床特性と、他の抗精神病薬にはないD4受容体への高レベルの結合を考えると、特に関連性があるように思われました。.しかし、その後の複製の試みはまちまちでした(Reynolds and Mason, 1994;Murray et al., 1995)。
ドーパミン受容体は、in vitroモデルで自分自身と他の受容体と二量体を形成します。最近、多くの研究が、ドーパミン受容体の二量体化が統合失調症において果たす役割を調べています。15人の統合失調症患者を対象とした研究では、Wangらは、対照と比較してD2二量体の発現が278%増加し、D2モノマーが対照レベルの69%に減少することを発見しました(Wang et al., 2010)。さらに、D2ヘテロマーに関する予備的な証拠があります D1-D2ヘテロマーは、統合失調症の4人の患者のみが含まれていましたが、淡蒼球の統合失調症ではD1-D2ヘテロマーが増加していることがわかっていました(Perreault et al., 2010)。これは、統合失調症患者ではD1受容体とD2受容体の間の抑制性リンクが減少することを示した以前の死後所見によって補完されます(Seeman et al., 1989)。これらの知見は、二量体化の変化がもたらす潜在的な影響を浮き彫りにしているが、in vivoでの二量体化を直接測定することはまだ不可能であるため、これらの知見は患者におけるin vivoでの試験を待っている。
要約すると、死後研究は、統合失調症のシナプス前部とシナプス後部の両方のドーパミン作動性システムの異常を特定し続けています。しかし、死後研究の潜在的な限界の1つは、抗精神病薬の交絡効果を制御することの難しさであり、観察されたシナプス前およびシナプス後の変化は主に医原性であると考えられます。もう一つの困難は、症状の発現と障害の発症の変化を、しばしば患者が死亡する何年も前に結びつけることです。これらの問題に対処するためには、生きている患者からのエビデンスが必要です。以下のセクションでは、患者における最新のin vivo神経化学的イメージングの証拠を検討します。
ドーパミンと統合失調症:in vivoイメージングの証拠
陽電子放出断層撮影法(PET)および単一光子放出型コンピュータ断層撮影法(SPECT)イメージングは、ドーパミン合成、刺激に応答するドーパミン放出の程度、シナプス後ドーパミン作動性受容体およびトランスポーターの利用可能性など、脳内のドーパミン作動性機能の多くの側面のin vivo定量化を可能にします(Kim et al., 過去20年ほどの間に、PET/SPECT技術とその応用の進歩により、統合失調症のドーパミン作動性仮説の主要な側面が検証され、洗練されることが可能になりました(McGuire et al., 2008)。研究は当初、ドーパミンD2受容体と抗精神病薬の作用に焦点を当て、その後、ドーパミン作動系の他の側面を調べました
抗精神病薬とドーパミンD2受容体—現在認可されている抗精神病薬はすべて、D2ドーパミン受容体を遮断する。しかし、それらはまた、他のドーパミン受容体サブタイプやセロトニン、ヒスタミン、ノルエピネフリン、アセチルコリンのサブタイプを含む、脳内の他の受容体にも作用します(Stahl、2013)。当初は、どの受容体が抗精神病薬治療に対する臨床反応を媒介するかは明らかではなかった。両方のSPECTを用いた分子イメージング研究(例:(Brücke et al., 1991;等Brücke 1992年;Pilowsky等、1993年;Volk et al., 1994;Klemm et al., 1996))およびPET(例えば:(Farde et al., 1988;男爵等、1989年;ウォルキン、1989;Nordström等、1992年;Nordstrom等、1993年;Goyer等、1996年;Kapur et al., 1996))は、1970年代からのドーパミン受容体と抗精神病薬に関するin vitro研究をいくつかの重要な方法で拡張しました。第一に、すべての抗精神病薬が血液脳関門を通過することを実証しました。第二に、臨床的に有効な用量でin vivoでD2/3線条体受容体を遮断することを示しました。これらのデータは、in vitroの所見を患者に拡張し、D2占有率と臨床反応の関係を確立できる研究の基礎を提供しました。
D2占有率、臨床反応、および副作用の関係は直線的ではない(Howes et al. 2009aのレビューを参照)。占有率が50%を下回るとほとんど反応が見られず、この時点から反応が増加しますが、占有率が約75%に達すると錐体外路の副作用のリスクが高まります(Nordstrom et al., 1993)。これらの発見は、初回エピソードの患者を対象とした二重盲検試験で再現されています。.この研究では、65%の閾値D2占有率が、レスポンダーとノンレスポンダーを最もよく区別することがわかった:65%の受容体占有率で、レスポンダーの80%が閾値を上回り、ノンレスポンダーの67%が65%の閾値以下であった(Kapur et al., 2000)。抗精神病薬の作用機序におけるドーパミン受容体の中心的な役割を考えると、in vivoでD2受容体に変化があるかどうかを判断することにかなりの焦点が当てられていることは驚くべきことではありません
統合失調症におけるドーパミンD2受容体の利用可能性—シナプス後受容体に対するドーパミンの作用は、ドーパミン作動性ニューロンインパルスをシナプス後ニューロンに伝達する最終段階を構成します。臨床的に利用可能なすべての抗精神病薬はD2受容体を遮断するため、過去30年間、多くの研究が、対照被験者と比較して統合失調症でD2受容体の利用可能性が変化するかどうかを調査してきました。
[11C]ラクロプリド(Malmberg et al., 1993)や123I-(-)-3-ヨード-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-N [(1-エチル-2-ピロリジニル)メチル]ベンズアミド([123I]IBZM)(Videbaek et al., 2000)などのin vivoでドーパミン受容体を画像化するために使用される放射性リガンドは、D2結合に加えて有意なD3受容体結合を示すことに注意することが重要です。したがって、理論的には、ある上昇が別の上昇によって不明瞭になる可能性はあります。[11C]-(+)-4プロピル-9-ヒドロキシナフトキサジン([11C]-PHNO)は、D2よりもD3受容体に対して高い親和性を示すアゴニスト放射性トレーサーです。このトレーサーを使用した統合失調症の研究では、対照との結合に違いは見られませんでした(Graff-Guerrero et al., 2009)。これは、D3受容体の利用可能性の変化がD2受容体の変化を覆い隠していないことを示唆しているが、選択的D2トレーサーの開発はこれを決定的に確立するのに有用であろう。
少なくとも22件の研究が発表されているが、最初の肯定的な所見の後、その後の結果は一貫していない。最新のメタアナリシス(Howes et al., 2012b)では、統合失調症患者においてD2/3受容体密度の増加が認められたが、効果量は小さかった(d=0.26、p=0.049)。しかし、研究間の異質性が大きいため、状況は複雑である。抗精神病薬未治療の患者のみを考慮した研究のサブグループ解析では、対照群との有意差は認められなかったが、抗精神病薬治療を受けた患者を含む研究では有意差が認められた。異質性の他の原因としては、使用する放射性トレーサーの違いや病気の期間の違いなどがあります。さらに、統合失調症患者におけるベースラインのドーパミンレベルの上昇は、受容体密度の違いを隠す可能性があります。それにもかかわらず、最も可能性の高い影響は、薬物未経験の患者ではD2受容体の利用可能性に大きな上昇はなく、抗精神病薬治療は一部の患者でD2受容体のアップレギュレーションにつながるということです。.D2受容体に対する抗精神病薬の潜在的な効果は、治療歴のない患者のグループと、抗精神病薬で長期間治療され、一時的な抗精神病薬の離脱を受けたグループとの間のD2結合電位を比較したPETイメージング研究で直接テストされています(Silvestri et al., 2000)。長期の抗精神病薬治療を経験したグループでは、D2受容体の利用可能性が有意に増加し、抗精神病薬治療でD2がアップレギュレーションされるという考えと一致した。
D1受容体密度の変化はあまり徹底的に調査されておらず、研究対象集団と採用された放射性トレーサーの変動によって複雑になっています。慢性の薬を服用している患者を対象とした2つの研究では、D1受容体密度の皮質および線条体が広範囲に減少することが示されています(Hirvonen et al., 2006;Kosaka et al., 2010)。抗精神病薬未治療の患者と、ナイーブで治療歴のある患者の1つの研究では、患者の前頭前皮質におけるD1受容体の密度の増加が示されました(Abi-Dargham et al., 2002;Abi-Dargham et al., 2012)。逆に、抗精神病薬未治療患者と無薬患者を対象とした別の研究では、前頭前野密度の低下が示されましたが(Okubo et al., 1997)、純粋にナイーブな患者を対象としたさらなる研究では有意差は見られませんでした(Karlsson et al., 2002)。研究の解釈は、使用された放射性トレーサー(NNC 112およびSCH 23390)が5HT2A受容体にも結合するという発見によってさらに複雑になっています(Ekelund et al., 2007;Catafau et al., 2010),.このセロトニン作動性受容体は、統合失調症の病因に関与しており、その関与は、死後所見の最近のメタアナリシスによってさらに裏付けられています(Selvaraj et al., 2014)。したがって、統合失調症におけるD1変化の性質を決定するには、より特異的な放射性トレーサーを用いたさらなる研究が必要である。
線条体外脳領域におけるD2/3受容体密度を調査した研究は少ない。最近のメタアナリシスでは、視床、側頭皮質、または黒質の受容体密度に有意差は見られませんでした。一方、メタアナリシスを実施できなかった他の脳領域では、所見は統計的に有意ではないか、再現されていませんでした(Kambeitz et al., 2014)。
最後に、D2受容体は、アゴニスト結合のための2つの変換可能(高親和性および低)親和性状態に存在する可能性があり、これら2つの状態間のバランスが統合失調症で変化することが提案されています(Seeman et al., 2006)。高親和性状態およびD3受容体に選択的な放射性トレーサーである[11C]-(+)-PHNO([11C]-(+)-4プロピル-9-ヒドロキシナフトキサジン)を使用した最初の研究では、ドーパミンの枯渇がない場合に変化が見られないことが示唆されました(Graff-Guerrero et al., 2009)。しかし、さらなる研究により、使用された放射性トレーサーは2つの受容体状態を区別できない可能性があることが示唆されており(Seeman、2012)、この問題は未解決のままであることを示しています。
ドーパミントランスポーターレベル—ドーパミン活性トランスポーター(DAT)は、シナプス間隙からドーパミンを除去することにより、ドーパミン作動性伝達を調節します。DATはドーパミン合成軸索にのみ存在し(Ciliax and Heilman, 1995)、この位置の特異性のために、ドーパミン作動性ニューロンの完全性の有用な尺度である。統合失調症の初期の神経変性理論は、線条体のドーパミン末端の密度の変化が障害の基本であると提案しました。この仮説の1つの鎖は、高ドーパミン作動性活性自体が神経毒性であり、線条体のドーパミン作動性ニューロンの喪失につながる可能性があるというものでした(Liebermanら、1990)。DATのイメージングにより、この仮説を検証することができました。
統合失調症におけるDAT密度を扱ったPETまたはSPECT画像研究は13件ある。研究間には大きな異質性があり、多くの一貫性のない所見がみられた。最近のメタアナリシス (Howes et al., 2012b;Chen et al., 2013)は、統合失調症患者における線条体DAT受容体密度の違いを示す証拠を発見しておらず、この発見は、約50人の抗精神病薬未治療患者を対象としたその後の研究で再現されています(Chen et al., 2013)。この本質的に否定的な結果は、統合失調症で観察されるドーパミン作動性異常は、DATの異常に続発するものではなく、シナプス前部ドーパミン作動性ニューロンの密度の違いによるものでもないことを示唆しています。
ドーパミンの合成と放出—ドーパミンニューロンでは、L-DOPAが放射性標識され、ドーパミンに変換され、ドーパミン作動性神経終末に閉じ込められます。したがって、PETを用いて測定された放射性標識L-DOPAの取り込みの程度は、シナプス前部のドーパミン合成能力とシナプス前末端からの放出のためのドーパミンの利用可能性の指標を提供し((Kumakura and Cumming, 2009)によるレビューを参照)、ドーパミン作動性領域における良好なテスト再テストの信頼性を示しています(Egerton et al., 2010a)。この手法を用いた研究のメタアナリシスでは、統合失調症におけるドーパミン合成能力は、対照群と比較して大きく上昇し、効果量は0.8であった(Howes et al., 2012b)。このメタアナリシス後に発表された3つの研究を追加することで、統合失調症患者のドーパミン合成能力に関する14のPET研究が表1に要約されています((Howes et al., 2012b)から引用)
ドーパミン作動性神経伝達は、シナプス前末端からのドーパミンの放出を必要とする。これは、[11C]ラクロプリドや[123I]IBZMなどのドーパミンD2受容体に結合する放射性トレーサーを用いた分子イメージングを用いて、in vivoでインデックス化することができます。したがって、ドーパミンを放出する薬理学的課題後の放射性トレーサー結合の減少は、細胞外ドーパミンの増加を反映しています(Egerton et al., 2010b)。統合失調症でこのアプローチを使用した6つの研究すべてで、対照被験者と比較して患者のドーパミン放出が有意に増加したという証拠が見つかりました(Laruelle et al., 1999;Abi-Dargham等、2009年;Pogarell et al., 2012)(表2参照)。統合失調症患者では、放射性トレーサーの変位の程度が約2倍になり、変位の程度は精神病症状の悪化の程度と相関していた。これらの発見は、薬理学的課題の代わりに社会的ストレス課題を使用し、統合失調症のストレスに対するドーパミン放出の増加を示すことによって最近拡張されました(Mizrahi et al., 2012)。
シナプスドーパミンレベルを指標化する別の方法は、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤であるα-メチル-pチロシンの使用を含む。これにより、シナプス内ドーパミンが枯渇するため、ベースラインのシナプス占有率のレベルを、その後の放射性トレーサー結合の増加から推定することができます。この技術を使用した2つの研究は、統合失調症におけるD2受容体のベースライン占有率の増加を示しており、統合失調症のベースラインでも細胞外ドーパミン濃度が増加することを示しています(Kegeles et al., 2010)(表2を参照)。
シナプス前部ドーパミン機能障害:状態マーカーか形質マーカーか?—これらの研究を総合すると、統合失調症ではシナプス前部ドーパミンの利用可能性とドーパミン放出が増加するという説得力のある証拠が得られる。これは、シナプス前ドーパミンの増加、精神病の状態マーカー、または統合失調症のリスクに関連する形質マーカーであるという疑問を提起します。
調査時に患者が急性精神病であった研究では、ドーパミン合成能力の上昇が一貫して検出されています (Hietala et al., 1995;Hietala等、1999年;Howes et al., 2009b)、慢性患者の研究ではドーパミン合成能の上昇はあまり一貫して検出されておらず、一部の研究では対照との有意差が認められていません(Dao-Castellana et al., 1997;Elkashef等、2000年;Shotbolt et al., 2011)が、著しい隆起を検出した者もいる(Reith et al., 1994;マイヤーLindenberg等、2002年;Mcgowan等、2004年;Howes et al., 2013a)。同様に、急性再燃を経験した患者は、対照群よりも有意に高いドーパミン放出の証拠を示し、寛解期の患者は絶対値で対照群よりも大きなドーパミン放出を示すが、これは統計的に有意ではなかった (Laruelle et al., 1999)。
近年、統合失調症の前駆期を調べる重要な研究が発展している(表3を参照のこと)。Howes et al.は当初、統合失調症の前駆症状のある個人でドーパミン合成能力が高まることを示し(Howes et al., 2009b)、現在は独立したコホートで再現されています(Egerton et al., 2013)が、その後の研究で、能力の増加は精神病性疾患を発症した個人に特異的であることが示されました(Howes et al., 最後に、統合失調症の前駆症状に関する研究は、ドーパミン合成能力が急性精神病の発症とともにさらに増加するという証拠を提供します(Howes et al., 2011a)。
まとめると、これらの知見は、急性精神病状態を変化させ、関連しているシナプス前機能障害の少なくとも構成要素があることを示唆している。ただし、これは、さらなるコンポーネントがリスクに関連している可能性を排除するものではありません。
合成能の増加が統合失調症のリスクのマーカーであるかどうかを判断するために、2つの研究が統合失調症の遺伝的リスクが高い個人を調べた。統合失調症患者の17人の第一度近親者を対象とした研究では、Huttenenら(Huttunen et al., 2008)は、対照と比較してドーパミン合成能力が有意に増加していることを発見しました。しかし、Shotboltらは、統合失調症と不一致の双生児のドーパミン合成能力の変化を発見しませんでした(Shotbolt et al., 2011)。この研究の双生児は主に二卵性であったため、遺伝的リスクを受け継いでいなかった可能性が残っており、遺伝的リスクがドーパミン調節不全自体と関連しているかどうかを判断するには、さらなる研究が必要である。
対照的なアプローチは、精神病様症状を経験しているが統合失調症の診断を受けていない個人に合成能力の増加が存在するかどうかを調べることである。初期の研究では、側頭葉てんかんに続発する精神病症状は、統合失調症に見られるものと同程度に線条体のドーパミン合成能力の増加と関連していることが示されました (Reith et al., 1994)。これは統合失調型パーソナリティ障害の個人にも当てはまることが示されていますが(Abi-Dargham et al., 2004)、これは持続的な無症候性幻聴を経験するが、統合失調症や機能障害を発症したことがない健康な人には見られず(Howes et al., 2013b)、シナプス前部ドーパミン機能障害は、精神病様経験自体のマーカーではなく、臨床障害に関連していることを示唆しています。
要約すると、多くの研究からの証拠は、シナプス前ドーパミン機能障害が少なくとも状態成分を有することを示しているが、それが形質マーカーであるという証拠はあまり明確ではない。健康な双子のペアを用いた研究では、環境要因が正常なシナプス前ドーパミン機能の変動のかなりの割合を説明するという証拠が見つかりました(Stokes et al., 2013)。これは、ストレスやその他の精神病の危険因子が脆弱なドーパミン系に影響を与え、ドーパミン系を調節不全にし、精神病につながるという最近のモデルと一致しています(Howes and Murray、2014)。
ドーパミンと症状や環境リスク要因の関連性
上記でレビューしたエビデンスは、統合失調症にシナプス前部高ドーパミン作動性異常があり、抗精神病薬は精神病症状を治療するためにD2受容体を遮断することによって作用することを示している。しかし、これらの発見自体は、生化学的異常が精神病的経験の現象学をどのように説明できるかを説明するものではない。異常な顕著性モデル(Kapur、2003;ハインツとシュラーゲンハウフ、2010;Winton-Brown et al., 2014)は、このリンクを提供しようとしています。
動物実験は、内的または外的刺激に動機付けの顕著性を割り当て、それによってどの刺激が注意を引き、行動を促進するかを決定する際のメディエーターとしてのドーパミンの役割を支持しています(Bromberg-Martin et al., 2010)。統合失調症では、シナプス前ドーパミンの上昇が適切な刺激がない場合にその放出につながることが提案されています(Winton-Brown et al., 2014)。放出調節不全は、刺激とドーパミン作動性シグナル伝達との時間的関連によって、無関係な刺激への顕著性の帰属につながると考えられています。この顕著性の異常な帰属は、参照のアイデアなどの精神病現象や、日常的な出来事が説明のつかない重要性の感覚を吹き込まれる精神病の前駆期に関する患者の説明を説明すると考えられています(Fusar-Poli et al., 2008)。統合失調症の未治療の薬物未治療の患者は、動機付けに顕著な刺激の処理に変化を示すという証拠が確かにあります(Juckel et al., 2006;Schlagenhauf等、2009年;Nielsen et al., 2012)。さらに、現在妄想している患者や精神病のリスクがある前駆症状のある人は、無関係な刺激に重要性をより多く割り当てるという証拠もあり、異常な顕著性仮説を支持しています(Roiser et al., 2009;Roiser et al., 2013)。この仮説は認知モデル(Garety et al., 2001)と統合され、社会的逆境が妄想的バイアスの発達につながり、顕著性の誤帰属に被害的な色を加えることを提案することで、多くの妄想体験の妄想的な風味を説明しています(Howes and Murray、2014)。この経験が妄想に結晶化することは、個人が自分の経験を説明し、個人的・文化的背景に影響された首尾一貫した物語を構築しようとする試みと見なすことができます。
この異常な顕著性モデルと上記のドーパミン作動性異常、および環境および神経発達の危険因子の影響に関する証拠の組み合わせにより、ドーパミン仮説が修正されました(Howes and Kapur、2009;ハウズとマレー、2014)。しかし、これは主に統合失調症の精神病のモデルです。
統合失調症の認知症状と陰性症状は、統合失調症に関連する障害の大部分を占めています (Ho et al., 1998;Rosenheck et al., 2006)。1990年代のドーパミン仮説の影響力のある再概念化は、皮質下高ドーパミン痛症、特に前頭葉領域において、皮質低ドーパミン痛に続発することが提案されました(Davis et al., 1991)。統合失調症に見られる前頭葉機能障害と認知障害との関連は十分に確立されています(Barch and Ceaser、2012)。さらに、慢性統合失調症患者を対象とした研究では、皮質機能障害が線条体ドーパミン機能障害の増加に関連していることが示されています(Bertolino et al., 2000;Meyer-Lindenberg et al., 2002)、この仮説に沿っている。しかし、これらの研究は慢性患者を対象としていたため、これが疾患の長期的な後遺症を反映しているのか、それとも疾患の発症と関連しているのかは明らかではなかった。統合失調症の前駆症状を示す個人を対象とした最近の研究では、線条体のドーパミン合成能力の増加は、認知課題のパフォーマンスの低下と関連しており(Howes et al., 2009b)、統合失調症の発症前の認知課題中の皮質機能の変化とも相関していることがわかっています(Fusar-poli et al., 2010;アレン等、2012a;Allen et al., 2012b)。これは、共通の要因が両方のプロセスの根底にある可能性があることを示していますが、どちらが主要な要因であるか、または共通要因が何であるかを示すものではありません。共通因子が皮質機能障害であることはもっともらしいが、線条体D2受容体を選択的に過剰発現するマウスを用いた動物モデルは、線条体におけるドーパミン作動性活性の増加が、インセンティブ動機付け(Ward et al., 2012)と認知機能(Simpson et al., 2010)の両方の欠損を説明できる可能性があることを示唆しており、線条体ドーパミン作動性機能障害が陰性症状と認知障害に寄与する可能性があることを示している。したがって、これらの知見は、皮質下ドーパミン機能障害が統合失調症や精神病の認知症状や陰性症状に寄与している可能性を示唆している。
統合失調症におけるドーパミンの証拠の限界
上記でレビューした知見は、統合失調症の根底にドーパミン作動性異常があり、それをシナプス前ドーパミン機能障害に局在させ、これを障害の症状に結び付けるという証拠を提供します。しかし、説明が不十分なままの調査結果が多数あります。これらについては、以下で説明します。
統合失調症の治療抵抗性と非ドーパミン作動性型—統合失調症患者の3分の1は、D2占有率が高いにもかかわらず、非クロザピン系抗精神病薬に反応しない(Mortimer et al., 2010)。さらに、シナプス前部ドーパミンを枯渇させる操作にも反応しません(Remington et al., 2012)。これは、かなりの数の患者にとって、症状の病態生理学的根拠がドーパミン作動性過剰以上のものを含むか、ドーパミン作動性機能障害とは無関係である可能性があるということです。Demjaha et al.は、ドーパミン合成能力が治療反応性疾患の患者では上昇しているが、治療抵抗性患者では上昇しないことを示した(Demjaha et al., 2012)。これは、シナプスドーパミンの増加が治療反応を予測することを発見した以前の発見と一致しています(Abi-dargham et al., 2000)。全体として、これは統合失調症の「非ドーパミン作動性」サブタイプが存在する可能性があることを示唆しています(Howes and Kapur、2014)。
陰性症状と認知症状 – ドーパミン作動性機能障害は陰性症状と認知症状に関連しており、これを説明するもっともらしいメカニズムがありますが (上記でレビューしたように)、因果関係の方向性はまだ確立されていません (Howes et al., 2012a)。さらに、チャレンジ研究は、ドーパミンの上昇が、超生理学的レベルであるにもかかわらず、陰性症状を軽減するという証拠を提供します(Laruelle et al., 1999)、これは、陰性症状の根底にあるシナプス前ドーパミン調節不全の単純なモデルと一致しません。これは、局所的に選択的な変化があり、皮質ドーパミンの低下が陰性症状と認知症状を説明するという仮説によって説明できます(Laruelle、2014)。しかし、この仮説は、現在では可能ですが、in vivoイメージング研究で検証する必要があります(Narendran et al., 2009;Narendran et al., 2014)。それにもかかわらず、臨床診療では、認知障害や陰性症状に対するドーパミン拮抗薬やパーシャルアゴニストの効果はせいぜい控えめであり(Murphy et al., 2006)、認知機能を悪化させる可能性さえあります(Kim et al., 2013b)。これは、現在使用されているドーパミン調節ツールが鈍器であるか、グルタミン酸を含む経路などの他の経路が認知機能障害に寄与していることを示唆しています。
二重診断—統合失調症の人には物質依存が一般的であり(Buckley et al., 2009)、多くの研究がこの集団を調べています。アンフェタミン誘発性ドーパミン放出の減少は、健康な対照と比較して、二重診断患者で実証されています(Thompson et al., 2013)。同様に、臨床的に高リスクの人では、大麻依存症の人はドーパミンの放出が減少しました(Mizrahi et al., 2013)。大麻を吸ったときに精神病症状を経験する人のドーパミン合成能力の画像化では、健康なボランティアと比較して線条体[18F]DOPAの取り込みが有意に減少していることが示されました(Bloomfield et al., 2014)。これらの所見は、薬物乱用と精神病との関連が、上記の線条体シナプス前ドーパミン機能障害とは異なる経路に関与している可能性があることを示している。
グルタミン酸
NMDA受容体機能低下仮説
脳内の興奮性神経伝達は主にグルタミン酸作動性であり、グルタミン酸作動性ニューロンは総脳代謝活動の60〜80%を利用しています(Rothmanら、2003)。グルタミン酸作動性神経伝達は、代謝型およびイオン型グルタミン酸受容体を介して発生し、これらはそれぞれ3つのグループに細分されます。グループIの代謝型グルタミン酸受容体(mGluR1およびmGluR5)は主にシナプス後部であるのに対し、グループII(mGluR2およびmGluR3)およびIIIグループ(mGluR4、mGluR6、mGluR7およびmGluR8)は主にシナプス前であり、神経伝達物質の放出を調節します(Kew and Kemp、2005)。イオノトロピックグルタミン酸受容体は、最初に選択的に活性化することが判明したアゴニストにちなんで名付けられました:a-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソアゾルプロピオン酸(AMPA)、カイネートおよびNメチル-D-アスパラギン酸(NMDA)(Dingledine等、1999;KewおよびKemp 2005年)。
統合失調症におけるグルタミン酸作動性メカニズムの関与は、長年にわたって仮説が立てられてきました。1949年には、統合失調症患者がグルタミン酸で治療されたという報告があります(Kintzinger and Arnold、1949)。生きている患者におけるグルタミン酸作動性異常の最も初期の報告の1つは、統合失調症患者におけるCSFグルタミン酸レベルの低下の発見でした(Kim et al., 1980)。初期の楽観論にも関わらず、他のグループはこの発見を再現することができなかった (Perry, 1982;Korpi et al., 1987)。しかし、それ以来、統合失調症におけるグルタミン酸作動性神経伝達の他の側面の変化の証拠が増えています。統合失調症のグルタミン酸仮説は、当初、この状態におけるグルタミン酸作動性神経伝達に単純な欠損があるという定式化を図った。この理論は長年にわたって修正され、開発され、多くのグルタミン酸受容体が関与しているが、一般的な仮説はNMDA受容体機能障害の主な関与である(Stone et al., 2007)。
グルタミン酸の関与を示す間接的な証拠
死後および遺伝学的研究—死後研究は、統合失調症におけるグルタミン酸作動性機能の変化の証拠を提供する。死後サンプルにおけるNMDA受容体発現の研究により、上前頭皮質(Sokolov、1998)および上側頭皮質(Humphries et al., 1996)におけるNMDAR1サブユニット密度の低下など、いくつかの肯定的な結果が得られました。しかし、NMDA受容体密度に関する全体的な知見は一貫していません(McCullumsmith et al., 2012)。統合失調症の異常は、全身性欠損とは対照的に、主に異常なグルタミン酸受容体の局在である可能性があるようです(Hammond et al., 2014)。この異常は、グルタミン酸受容体輸送分子の変化の結果として発生する可能性があります(Funk et al., 2009)。
さらに、グルタミン酸作動性シグナル伝達に大きな影響を与えるNMDA受容体の細胞内効果に影響を与えるさまざまな機能変化の証拠があります(Pitcher et al., 2011;Funk et al., 2012)。
統合失調症の病態生理学におけるグルタミン酸の潜在的な役割は、最近の遺伝学の発見によっても裏付けられています(Ripke et al., 2014)。NMDA受容体サブユニットをコードするGRIN2Aは、NMDA受容体の活性化につながる経路で重要な役割を果たすSRRと同様に、統合失調症と関連していることがわかった。
NMDA受容体拮抗薬—統合失調症のNMDA受容体機能不全仮説は、フェンシクリジン(PCP)、ジゾシルピン(MK-801)、ケタミンなどの非競合的NMDA受容体拮抗薬が、統合失調症で発生する症状によく似た即時の心理的効果をもたらすという観察から最初に生じました(Krystal et al., 1994;モーガンとカラン、2006年;Javitt、2007年)。精神病様の症状は、慢性的なケタミン使用者にも見られます(Morgan et al., 2009;Stone et al., 2014)。これらの発見は、統合失調症のモデルシステムとしてのNMDA受容体拮抗薬の使用につながりました。オルニーとファーバーは動物モデルでこのアプローチを追求し、統合失調症の最初のNMDA受容体機能不全仮説を提唱しました。彼らは、NMDA受容体拮抗薬を投与された動物が皮質脳領域に神経毒性の変化を発症したことを示し、これは統合失調症患者に見られる脳容積の減少に類似していることを示唆しました(Olney and Farber、1995)。彼らは、AMPA拮抗薬(他の化合物の中でも)が神経毒性に対するNMDA受容体拮抗作用の下流効果をブロックできることを発見し、グルタミン酸の放出が神経毒性効果の根底にある可能性があるという仮説を立てました。これはその後、微小透析研究(Moghaddam et al., 1997)で確認され、最近では動物への全身ケタミン投与後の陽子磁気共鳴分光法(1H-MRS)研究(Kim et al., 2011)で確認されました。
それ以上の研究は視床前部への注入が全身管理(等シャープ、2001年)と見られるのと同じ皮質の変更をもたらした一方、皮質領域へのNMDAの受容器の反対者MK-801の注入がneurodegenerative変化の証拠を直接もたらさなかったことを示し、視床がNMDAの受容器の反対者によって下流の効果の生成のNMDAの受容器の遮断のための重大な場所であるかもしれないことを提案する、 そして、ひいては、統合失調症におけるNMDA受容体機能不全の部位である可能性もあります(Olney and Farber, 1995;Stone et al., 2007)。
NMDA拮抗薬の投与方法は、統合失調症症候群のどの側面をモデル化しようとしているかに関連している可能性があります。NMDA拮抗薬の急性投与は、おそらく急性精神病のモデルと見なすことができます。対照的に、長期投与は慢性統合失調症のモデルとしての可能性を示しています。ラットへのPCPの亜慢性投与は、セットシフト能力の長期的な欠損(Egerton et al., 2008)と、慢性統合失調症で観察されるものと同様の機能的接続性の低下(Dawson et al., 2014)を引き起こすことが示されています。ラットへのケタミンの長期投与は、慢性統合失調症で観察されるものと同様の認知障害を引き起こしました(Featherstone et al., 2012)。さらに、NMDA拮抗薬を人生の早い段階で投与すると、長期的な行動的および神経解剖学的影響がもたらされ(Harris et al., 2003)、神経発達仮説を調べるための潜在的な方法が提供されます。
NMDA受容体拮抗薬がグルタミン酸の下流の増加と動物の神経毒性の変化につながる完全なメカニズムは完全には解明されていませんが、証拠はそれがGABA作動性介在ニューロンに関与していることを示しています。具体的には、NMDA受容体拮抗薬はGABA作動性介在ニューロン機能を低下させることが示されており(Homayoun and Moghaddam, 2007)、脱抑制による錐体細胞発火の増加につながると考えられています(Olney and Farber, 1995)。NMDAR拮抗作用がGABA作動性介在ニューロン活性の低下にどのようにつながるかはあまり明らかではありません。GABAニューロンに発現するNMDA受容体に優先的な効果がある可能性が示唆されています(Homayoun and Moghaddam, 2007)が、この仮説には異論があります(Rotaru et al., 2012)。代替仮説は、NMDA受容体拮抗薬によって誘発される活性酸素種レベルの変化が、スーパーオキシドレベルの低下がケタミン誘発性介在ニューロン活動の変化を防いだため、このメカニズムの中心的な構成要素である可能性があるというものです(Behrens et al., 2007)。さらに、活性酸素種の形成を阻害すると、動物におけるNMDA受容体拮抗薬の行動効果がブロックされます(Levkovitz et al., 2007;Zhang et al., 2007;Sorce et al., 2010;Monte et al., 2013)。
統合失調症のグルタミン酸作動薬治療—グルタミン酸作動薬の小規模な臨床試験の結果は、統合失調症のNMDA受容体機能低下仮説をさらに裏付けています(Stone、2011)。多くの研究は、グリシンB調節部位での直接アゴニズム(グリシンまたはD-セリンを使用)、またはグリシントランスポーター(例:サルコシン)の阻害によるシナプスグリシンレベルの増加のいずれかを介して、NMDA受容体の調節を調査しています。2009年に発表された研究のメタアナリシスでは、これらの薬が既存の抗精神病薬治療に加えて投与された場合、統合失調症患者の残存陽性および陰性症状の有意な改善につながったと報告されています(Tsai and Lin、2010)。しかし、その後のD-セリンの大規模な臨床試験では、何の効果も示せませんでした(Weiser et al., 2012)。
ロシュ社が開発したグリシントランスポーター阻害剤であるビトペルチンは、最初の試験で陰性症状に対して有望な有効性を示し(Umbricht et al., 2014)、プラセボと比較して4週間後の退院準備の点で、単剤療法として使用した場合のオランザピンと同様の有効性を示しました(Bugarski-Kirola et al., 2014)。しかし、最近の2つの第III相試験では、陰性症状に対するビトペルチンの有益性は示されませんでした(Goff、2014)。したがって、統合失調症患者の陽性症状を軽減するためのビトペルチンの進行中の研究の結果が待たれていますが、これまでの結果は、効果の大きさがせいぜい控えめであることを示唆しています。全体として、グリシンB部位の調節が統合失調症の治療である可能性があるといういくつかの証拠がありますが、これは完全には確立されていません。
テトラサイクリン系抗生物質であるミノサイクリンは、その神経保護特性に照らして、最近になって関心が高まっています。最初の非盲検試験(Miyaoka and Yasukawa, 2008)では、陽性症状、陰性症状ともに大きな改善が見られました。より厳密な対照研究(Levkovitz et al., 2010;Chaudhry et al., 2012;Liu et al., 2014)は、陰性症状に対するその効果を調べ、臨床的に有意な利益も示しています。ミノサイクリンには多くの潜在的な作用機序があり、そのうちのいくつかはグルタミン酸作動性系に関与しています。.動物モデルでは、ミノサイクリンは複数のNMDA拮抗薬の効果に対抗することが示されています(Levkovitz et al., 2007;Zhang et al., 2007;Fujita et al., 2008)。グルタミン酸作動性システムに対するこの効果は間接的である可能性があり、1つの可能性は、ミノサイクリンが活性酸素種の形成を阻害することによりNMDA受容体シグナル伝達を調節する可能性があることです(Monte et al., 2013)。
ニトロプルシドナトリウムの単回投与後に統合失調症の患者で最近観察された印象的な結果(Hallak et al.、2013)も、臨床反応の根底にあるグルタミン酸作動性メカニズムを持っている可能性があります。前臨床研究はナトリウムのニトロプルシドがphencyclidine(等Bobanovic、2000年)の行動効果を廃止できることを示しました。その臨床効果の原因となる正確なメカニズムは、NMDA受容体活性を調節する可能性があるという証拠があるが、まだ決定されていません(Manzoni et al., 1992)。
別のエビデンスは、ラモトリギン、LY2140023、トピリメートなどの下流のグルタミン酸放出を標的とする薬剤の研究から得られます。グルタミン酸の放出を抑制する薬であるラモトリギンは、健康なボランティアにおけるケタミン誘発性精神病様作用を阻害することが報告されており(Hosák and Libiger, 2002)、fMRIを用いて測定された脳機能の変化に関連する変化(Deakin et al., 2008)が報告されています。クロザピン治療に対する部分的反応者における利益を示唆する初期の臨床データ(Dursun et al., 1999)は、その後のメタアナリシスで支持されているが、効果は比較的控えめであった(Tiihonen et al., 2009)。
LY2140023は、シナプス前mGlu2/3受容体のグルタミン酸放出を抑制するアゴニストとしてイーライリリー社が開発した薬剤です。これは、慢性統合失調症患者の陽性および陰性症状の有意な改善につながることが最初の研究で発見されました(Patil et al., 2007)。しかし、その後の第II相試験では、おそらくプラセボ反応が特に高かったため、プラセボに対する有意な利益は示されませんでした(Kinon et al., 2010)。
最後に、トピラメートは、AMPA受容体拮抗作用を介して過剰なグルタミン酸の下流効果を変化させる可能性のある薬物です。治療抵抗性統合失調症の増強剤としてトピリメートを使用した最初の肯定的なオープン試験(Dursun and Deakin、2001)は、後にランダム化比較試験(Tiihonen et al., 2005)で再現されました。また、ラットにおけるMK-801の行動効果を低減することも示されています(Deutsch et al., 2002)。しかし、AMPA拮抗作用は高用量でのみ発生するため、これらの阻害効果はGABA伝達の増強によって発生する可能性があり(Gibbs et al., 2000)、薬物の直接的なグルタミン酸作動性メカニズムに疑問を投げかける可能性があります。
全体として、グルタミン酸作動薬が統合失調症の有効な治療法であるというエビデンスは明らかにいくつかあるが、所見はややまちまちであり、メタアナリシスによって裏付けられている場合、効果の大きさは控えめである。したがって、これらの研究は、統合失調症におけるグルタミン酸作動性機能障害の関与を支持するいくつかの証拠を提供するが、ドーパミン受容体遮断薬に対する治療効果の証拠の重みに勝るものはない。
グルタミン酸 – in vivoイメージング研究
精神病におけるグルタミン酸作動性機能の神経画像研究は、ドーパミン系に関する研究よりも遅れて開始された。それにもかかわらず、健康なボランティアの脳機能に対するケタミンの効果に関する研究、および前駆期および初回エピソード精神病、および統合失調症の患者における脳グルタミン酸レベルの研究から、かなりの証拠があります。.これらの研究は、治療効果による交絡のリスクを改善するため、初回エピソードと高リスクの研究に焦点を当てて以下に要約します(Poels et al., 2014)。
SPECT研究 – 統合失調症患者におけるNMDA受容体結合に関するSPECT研究は、これまでに1件しか発表されていません(Pilowsky et al., 2006)。これは、統合失調症の未投薬患者における左海馬におけるNMDA受容体活性の相対的な欠損の証拠を示しました(Pilowskyら、2006)。この研究は比較的小規模であり、他のグループは、おそらく、現在利用可能なすべてのNMDA受容体トレーサーに影響を与える問題である、使用されたトレーサー(N-(1-ナプチル)-N’-(3-[(123)I]-ヨードフェニル)N-メチルグアニジン(123I-CNS 1261))に関連する非特異的結合のレベルに関する懸念のために、調査結果を再現しようと試みていません(Knol et al., 2009)。それにもかかわらず、それはNMDA低機能仮説をin vivoで支持しますが、これは明らかにさらなる確認を必要とします。
陽子磁気共鳴分光法研究—陽子磁気共鳴分光法(1H-MRS)は、精神病のリスクが高い個人、および初回エピソード精神病および慢性統合失調症の患者のグルタミン酸およびグルタミンレベルを測定するために使用されています(Poels et al.、2014)。グルタミンは、シナプスグルタミン酸が星状細胞に取り込まれた後に生成されるため、グルタミン酸作動性神経伝達のマーカーであることが示唆されています(Bak et al., 2006)。統合失調症様精神病および統合失調症におけるこれまでの1H-MRS研究では、臨床的または家族性リスクのある個人、および初回エピソード精神病の患者は、前帯状皮質のグルタミンを増加させることが一般的に見出されています(Bartha et al., 1997;Théberge等、2002年;Tibbo等、2004年;Stone et al., 2009;Marsman et al., 2013;Tandon et al., 2013)。リスクのある集団または最初のエピソード集団の1H-MRS研究を表4および5に要約します。.対照的に、慢性統合失調症患者の研究では、一般的に皮質グルタミン酸およびグルタミンレベルが正常または低下していることがわかっています(Block et al., 2000;Kegeles et al., 2000b;Théberge等、2003年;Ohrmann等、2005年;Ongur等、2009年;Rowland等、2009年;Tayoshi et al., 2009;Lutkenhoff等、2010年;Natsubori et al., 2013)。しかし、最近の大規模で適切に設計された研究では、慢性統合失調症の患者は、前帯状皮質のグルタミン:グルタミン酸比(Gln / Glu)が上昇しており、前頭葉Gln / Gluと陽性の精神病症状との間に相関関係があることがわかりました(Bustillo et al.、2014)。さらに、最近発表されたメタアナリシス(Marsman et al., 2013)のデータとは対照的に、Gln/Gluは減少するのではなく、患者の年齢とともに増加しました(Bustillo et al., 2014)。この不一致の理由は明らかではありませんが、この研究では、1H-MRSの取得にわずかに長いエコー時間(40ms)を採用しているため、取得方法の違いによる可能性があります(Bustillo et al., 2014)。
統合失調症におけるグルタミン酸作動性異常の証拠が増えている別の脳領域は、尾状核です。グルタミン酸とグルタミンのレベルは、統合失調症の家族性リスクのある個人で増加すると報告されており(Tandon et al., 2013)、臨床リスクのある個人および初回エピソード精神病の薬を飲んでいない患者は、この脳領域でグルタミン酸が増加したと報告されています(de la Fuente-Sandoval et al., 2011)。 4週間の抗精神病薬投与により、尾状グルタミン酸レベルの正常化が実現しました(de la Fuente-Sandoval et al., 2013)。
統合失調症の治療反応を予測する上での1H-MRSの有用性の可能性にはかなりの関心が寄せられており、従来のドーパミン作動性抗精神病薬治療への反応が不十分な人は、病気にグルタミン酸作動性の根拠がある可能性があるという理論があります(Stone et al., 2010)。現在、この仮説を予備的に支持する多くの研究があります。最近、抗精神病薬への反応が不十分な初回エピソード精神病の患者は、反応した患者と比較して、前帯状皮質のクレアチン(Glu / Cr)にスケーリングされたグルタミン酸のレベルが上昇していることを発見しました(Egerton et al., 2012)。同様に、治療抵抗性統合失調症が確立された患者は、対照群や良好なレスポンダーと比較して、前帯状疱疹グルタミン酸レベルが上昇していることがわかりました(Demjaha et al., 2014)。
これらの研究の問題の1つは、データが横断的に取得されたため、前帯状疱疹におけるグルタミン酸の上昇測定値が治療抵抗性と関連していたのか、それとも単にスキャン時の精神病理学の増加の代理マーカーであったのかを判断することができないことである。例えば、コレシストキニンテトラペプチドによって誘発されるパニックは、前帯状疱疹中のグルタミン酸の急激な増加につながることが示されており(Zwanzger et al., 2013)、統合失調症の症状のある患者でも同様のメカニズムが起こる可能性があると考えられます。しかし、最近の縦断的研究では、非投薬患者の前帯状皮質におけるベースラインのGlx/Cr(GABA、グルタミン酸、グルタミンの組み合わせをクレアチンにスケーリングしたもの)レベルが、その後の抗精神病薬への反応を予測し、即時対応者のGlx/Crが低いことが示されました(Szulc et al., 2013)。したがって、精神状態は前帯状皮質のグルタミン酸レベルを調節する可能性がありますが、それでも、この測定値は抗精神病薬反応を予測する上で有用なマーカーである可能性があります。この点を明らかにするには、初回エピソード患者を対象とした縦断的研究が必要である。
統合失調症におけるグルタミン酸の証拠の限界
統合失調症にグルタミン酸作動性異常があることを示唆する証拠がいくつかあるが、この理論には多くの潜在的な限界がある。グルタミン酸作動性系のin vivoイメージングのための主要なツールとしての1H-MRSの使用には、いくつかの制限があります。特に、1H-MRSは細胞内区画と細胞外区画を区別できない可能性があるため、変化はどちらかの区画の変化を反映している可能性があります。NMDAおよびAMPA受容体イメージングのための特異的放射性トレーサーの開発(Miyake et al., 2011;Majo et al., 2013;McGinnity et al., 2014)は、グルタミン酸の細胞外放出の研究を可能にする可能性があります。13C MRSは、グルタミン酸作動性システムをより明確に理解するための別の潜在的に有用なツールです(Mason et al., 2007)。グルタミン酸仮説のさらなる限界は、NMDA機能低下が分子レベルで何を意味するのかが正確には明確ではないということです。これは、現時点で入手可能なエビデンスの限界を部分的に反映している。
現在のところ、統合失調症に対するグルタミン酸作動薬が市場に出回っておらず、グルタミン酸作動性治療の試験では、ほとんどの場合、決定的な効果や強い効果が示されていないことも大きな欠点です。第二に、グルタミン酸とドーパミンの密接な相互作用、およびケタミンがドーパミン放出に影響を与えることが報告されており、高親和性D2受容体と直接相互作用する可能性があるという事実が原因です(Kapur and Seeman、2002;Egerton et al., 2012)、ケタミン所見の一部を純粋にグルタミン酸作動性と解釈することは不可能かもしれない。第三に、統合失調症はすべてのケースで単一の原因から生じる可能性は低いことは明らかです(Horvath and Mirnics、2014;Howes and Kapur, 2014)、したがってグルタミン酸の異常は、この病気の患者のサブセットにのみ存在し、おそらくこれらの個人の病気の特定の段階でのみ存在する可能性があります(Marsman et al., 2013)。最後に、観察されたグルタミン酸異常が、患者に見られる精神病の現象学の根底にある可能性があることを説明する明確なモデルはまだありません。
ドーパミンとグルタミン酸のhypothesesの統合
統合失調症の大多数の症例におけるシナプス前ドーパミン機能障害の関与の証拠は説得力がありますが、ドーパミン機能障害は精神病症状と最も明確に関連しており、陰性症状や認知症状へのドーパミンの関与の証拠はそれほど明確ではありません (Javitt and Zukin, 1991;Tamminga et al., 1995)。この点で、NMDA受容体遮断を含むグルタミン酸モデルは、統合失調症のこれらの側面の範囲と性質をよりよく説明できるようです(Javitt、2010)。したがって、NMDA機能低下とシナプス前ドーパミン機能障害の両方の組み合わせは、統合失調症のすべての臨床的側面の最良の説明を提供する可能性があります。
中脳辺縁系ドーパミン作動性多動性が抑制性制御の低下に続発する可能性は、グルタミン酸作動性システムが候補として明示的に特定される前に示唆されていました (Weinberger、1987)。ドーパミンニューロンは、中脳ドーパミン核へのグルタミン酸作動性投射によって調節されており、グルタミン酸作動性機能の変化に敏感になる可能性があります (Miller and Abercrombie, 1996)。このことは、統合失調症に見られるドーパミン機能は、グルタミン酸作動性機能の変化に続発する可能性があることを示唆しています(McGuire et al., 2008)(図1)。これを裏付けるように、前臨床試験では、ケタミンやPCPなどのNMDA遮断薬がドーパミンニューロンの発火パターンを変化させ、アンフェタミンなどの課題に対するドーパミン放出を増加させることが示されています(Miller and Abercrombie, 1996;塚田, 2000;Balla等、2003年;Jackson et al., 2004)。また、D2/D3受容体PETトレーサー結合の変化によって指標化されるように、ケタミン投与がヒトのドーパミン放出の増加につながるというin vivoイメージングの証拠もあります(Breierら、1998;Smith et al., 1998;Vollenweider et al., 2000)。さらに、ベースラインのD2 / D3受容体の利用可能性は、ヒトにおけるケタミンの精神原性効果に対する感受性の増加と関連しており(Vernaleken et al., 2013)、これら2つのシステム間の密接な相互作用をさらに裏付けています。しかし、他のグループは、アンフェタミンで治療された個人でのみ、ケタミン後のドーパミン放出の上昇の証拠を発見しました(Kegeles et al., 2000a;等Aalto 2002年;Kegeles等、2002年;Aalto et al., 2005)は、ドーパミン系に障害が及ぶと、ケタミンの効果がより顕著になる可能性があることを示唆しています。したがって、統合失調症では、NMDAの機能低下により、ドーパミン系が心理的ストレスの影響に対してより敏感になる可能性があります。
上記の研究は、統合失調症におけるドーパミン調節不全がグルタミン酸作動性機能障害に続発する可能性があるという証拠を提供するが、関与する特定の脳回路や領域を特定していない。前頭前野と海馬は、どちらも中脳へのグルタミン酸作動性投射を介して中脳ドーパミンニューロンを調節するため、潜在的な部位として示唆されています(Christie et al., 1985;グレース、1991;SesackおよびPickel、1992年)
海馬 – 統合失調症のげっ歯類発生モデルを用いた研究では、海馬の活動の変化はドーパミンニューロン集団の活動の増加と関連しており、海馬を不活性化するとドーパミンの変化が逆転することが示されています(Lodge and Grace、2006)。海馬活動の変化は、統合失調症の患者にも見られます (Heckers et al., 1998;ハリソン、2004;Malaspina et al., 2004)および前駆体精神病、およびその後の統合失調症の発症に関連しています(Schobel et al., 2013)。さらに、精神病の前駆症状のある人では、海馬のグルタミン酸と線条体[18F]DOPAの取り込みの間に負の相関関係があり、これは統合失調症を発症した人で最も顕著であったことを最近報告しました(Stone et al., 2010)。
前頭前野 – 患者およびリスクのある被験者において、前頭機能の変化と線条体シナプス前ドーパミン機能障害を関連付けるデータがあります (Bertolino et al., 2000;Meyer-Lindenberg等、2002年;Fusar-Poli et al., 2011)、患者の前頭葉グルタミン酸と線条体ドーパミン機能障害との関係を調査した研究は知られていません。
したがって、グルタミン酸の機能障害が統合失調症とその前駆症状に見られるドーパミン機能障害の根底にある可能性があることを示唆するいくつかの収束するデータラインがあり、統合された仮説を支持しています。しかし、患者のデータはこれまでのものが限られているため(Stone et al., 2010)、さらなる検査が必要です。さらに、グルタミン酸系とドーパミン系は広範かつ相互的な相互作用を示すため、どちらが一次であるかを判断するのは難しい可能性があり、グルタミン酸とドーパミンの両方が他の系の異常を引き起こすことを示唆する主題に関するさまざまな当局に注意することが重要です(Olney and Farber、1995;HarrisonおよびWeinberger 2005年;コイル2006年;Stone et al., 2007)。最後に、統合された仮説は、グルタミン酸機能障害単独または他の経路が重要である可能性がある上記の治療抵抗性患者の所見を簡単に説明することはできません。
結論と今後の方向性
21世紀の最初の10年ほどは、統合失調症のドーパミン仮説を大幅に改良する証拠が蓄積されてきました。現在、主要なドーパミン作動性異常はシナプス前部であり、病気の発症時に存在し、精神病の発症に関連していると言えます。これらの知見は確固たるものと思われ、あらゆる方法や状況で見られ、その一貫性を考えると、疑念を抱かせるには、新しい矛盾する証拠が大量に必要である。さらに、シナプス前ドーパミン機能障害が臨床で見られる症状にどのようにつながるかについての妥当なモデルがあり、神経生物学的レベルと臨床レベルの両方で説明を提供しています。それにもかかわらず、現在の理解、特にドーパミンの変化が陰性症状や認知症状をどのように説明するかについては、重要な限界があります。21世紀には、グルタミン酸仮説が引き続き実証的に支持されており、グルタミン酸作動性異常が統合失調症の根底にある可能性があることを示すいくつかの収束した証拠があります。しかし、統合失調症におけるグルタミン酸機能障害の性質の理解は間違いなく進歩していますが、現状ではいくつかの矛盾があり、これは治療の大きな進歩につながっていません。これは、統合失調症におけるドーパミン系の画像研究からの教訓、特に時間(ドーパミンの場合は20年以上)が必要であること、およびシステムに影響を与える機能障害の性質を明確に理解するためにさまざまな画像技術を適用することを考えると、驚くべきことではありません。MRSを用いたグルタミン酸イメージングの現在のアプローチの限界を考えると、グルタミン酸系をイメージングする新しい方法の開発が進む必要があります。これらの注意点にもかかわらず、統合失調症におけるドーパミンとグルタミン酸の両方の関与については、2つの可能な説明があります。1つは、治療抵抗性に関する最近の発見に沿って、障害のさまざまなサブタイプの根底にあることです。もう一つは、シナプス前ドーパミンの陽性症状とグルタミン酸の陰性症状と認知症状を説明できる統合仮説です。もちろん、これらは相互に排他的ではありません。どちらの可能性も、患者研究でさらなる検証が必要であり、これは新しい治療アプローチの開発に情報を提供するために必要である可能性があります。
