4 ハンチントン病 スーザン・E・ブラウン
まとめ
ハンチントン病 (HD) は、常染色体優性遺伝する致死性の神経変性疾患であり、1872 年にこの疾患に関する最初の決定的な報告を執筆したジョージ・ハンチントンにちなんで命名されました。 ハンチントン病は、神経精神症状はあるものの、不随意の舞踏病様運動の進行性の発症を特徴としています。時には HD の最も初期の、そして多くの場合最も破壊的な機能です。これらには、有害な感情障害、行動や性格の変化、認知障害が含まれます。重大な病理学的変化は脳に限定されます。特定の大脳基底核ニューロンの変性は HD の特徴ですが、複数の中枢神経系経路の機能不全が運動表現型および精神神経表現型に寄与します。 HD は、ハンチンチン遺伝子のトリヌクレオチド反復の異常な拡大によって引き起こされます。これは比較的まれな病気で、ヨーロッパと米国では有病率が 10 万人あたり 5 ～ 10 人で最も高くなりますが、日本とアフリカでは発生率が非常に低いです。早期に死亡するまでの典型的な罹患期間は 15 ～ 20 年です。発症年齢はトリヌクレオチド拡張のサイズに関連しており、一般に成人期ですが、症例の約 10% は若年発症です。現在、この病気に対する効果的な治療法はありません。
キーワード: ハンチントン病;トリヌクレオチド;ポリグルタミン;神経変性;線条体。運動障害。
1. 影響を受ける脳経路
ハンチントン病では
ハンチントン病 (HD) における運動障害および行動障害は、特定の神経伝達物質系の変化と脳内の選択的な神経亜集団の変性によって引き起こされます。 HD の主な神経病理学的特徴は、新線条体 (尾状核および被殻男性) の尾側から吻側への進行性変性です。 (1)。死後等級付けシステムは、死亡時の神経病理学的重症度の程度に従って患者を分類し、重症度および線条体病変の範囲が増加するにつれて等級は 0 から 4 までの範囲になります。グレード 0 の脳では、尾状頭に 30 ～ 40% の神経細胞の喪失が見られ、目に見える神経膠症は見られません。グレード 4 の脳では、線条体が重度に萎縮しており、神経細胞の枯渇が 95% を超えており、神経膠症が発生しています。
広範囲にわたり、症例の 50% で側坐核の細胞喪失が見られます。 HD患者のほとんどは死亡時までにグレード3または4に達しており、淡蒼球（GP）や大脳皮質を含むいくつかの非線条体領域で神経変性が明らかであり、程度は低いが視床、視床下核、黒質でも認められる。 、白質、小脳。小脳萎縮は、若年性ナイル熱発症型 HD で特に蔓延しています。
線条体中棘突起ニューロンは、HD で最も変性を受けやすいです。陽電子放射断層撮影法 (PET) は、この病気の最初の臨床症状が線条体ドーパミン (DA) の 30 ～ 40% の喪失と相関していることを実証しました D1 そしてD2 中型有棘ニューロンに局在する受容体 (2)。これらは、すべての線条体ニューロンの 80% を構成し、線条体の主要な入出力ニューロンです。彼らは抑制性神経伝達物質を利用します g-アミノ酪酸 (GABA)、およびサブセットにはさらにエンケファリン (ENK)、サブスタンス P (SP)、ダイノルフィン、またはカルビンジンのいずれかが含まれます。ニコチンアミドアデニン ジヌクレオチドリン酸ジアホラーゼ (NADPH-d)、ニューロペプチド Y (NPY)、ソマトスタチン (SS)、および一酸化窒素合成酵素 (NOS) を含む無棘介在ニューロンは、HD では比較的感染を免れますが、最終的には疾患過程の影響を受けます。 SP または ENK を含む線条体有棘投射ニューロンはこの疾患で最も早く変性し、淡蒼球の外節 (GPe) に投射する ENK 陽性ニューロンは、内節 (GPi) に投射する SP 含有ニューロンよりも前に変性します。神経変性は、他の脳領域にも影響を及ぼし、大脳皮質および辺縁系皮質下回路内の機能不全が、多くのHD患者に蔓延する気分や性格の変化の根底にあると考えられています。 (3)。
1.1.運動機能障害の神経病理学的根拠
HD に典型的な制御不能で運動亢進的な舞踏運動は、動きを調節する大脳基底核 – 視床皮質経路の破壊から生じます。 (4)。運動の開始と実行を刺激する信号は、求心性感覚入力に応答して大脳皮質から発生します。皮質からの興奮性グルタミン酸作動性遠心管は新線条体を神経支配し、信号が処理される他の大脳基底核核に投射を送る。大脳基底核出力核 (GPi、GPe、網状黒質 [SNr]、および腹側淡蒼球) は、「分類された」インパルスを適切な視床核に伝達します。視床から、興奮性の投射が前頭皮質の地形的に組織化された運動出力領域に送り返され、適切な運動反応の実行が開始されます。したがって、開始される運動の種類は、活性化された新線条体ニューロン経路、視床への下流経路、およびその結果として生じる皮質活性化の組み合わせによって決まります (第 1 章で説明したとおり)。 2 つの調節大脳基底核経路 (GABA と SP によって媒介される「直接的」、GABA と ENK によって媒介される「間接的」) の相対的な寄与の不均衡は、HD の運動機能障害を引き起こし、その表現型を決定します。 HDでは、間接経路を構成するGABA/ENKニューロンが優先的に消失します。視床の脱抑制と皮質運動出力領域の興奮の増加の結果 (図 1)、HD 患者では次のような症状が現れます。
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図1 ハンチントン病（HD）における運動を制御する「間接的」大脳基底核経路の調節。間接大脳基底核出力経路に関与する主要な神経伝達物質システムを示す代表的な図。通常の状況（左）では、間接経路の活性化により視床核への抑制入力が増加し、その結果、皮質への興奮出力が減少します。 HDにおける舞踏病性運動は、線条体からGPeへ投射するGABA/Enkニューロンの喪失により間接経路の活性が低下し、視床皮質投射の強直性抑制が低下することに起因すると考えられている。 (4)。 HD、ハンチントン病。 CTX、大脳皮質。 GPe、淡蒼球、外節。 GPi、淡蒼球、内部セグメント。タル、視床。 SNR、黒質 網状毛様体; STN、視床下核。ストリ、線条体。 「X」は、シナプス前抑制入力によって、または HD における GABA/ENK Stri-GPe 投射の場合にはニューロン喪失によって阻害された経路を表します。
不随意で規制されていない舞踏運動の発達。一部の HD 患者における硬直と無動の遅発性は、線条体 GABA/SP ニューロンのさらなる喪失に伴う直接運動経路の破壊によるものと考えられています。若年性発症型 HD における運動緩慢の優勢は、SP ニューロンと ENK ニューロンの同時喪失に起因します。
1.2.精神症状の神経病理学的根拠
HD では多くの精神障害が蔓延しており、多くの場合、運動症状の前に発生します。特に HD に関して、これらの形質の根底にある神経病理学的経路は十分に文書化されていませんが、これらの症候群には一般に、HD の病理学によって破壊される解剖学的経路および神経伝達物質経路が関与しています。うつ病、無関心、躁状態などの一般的な精神症候群
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HD における認知の変化には、一般に大脳皮質と皮質下辺縁系の機能不全が関係します。
大脳皮質ニューロンの喪失は、HD 脳でよく記録されています。疾患の末期段階では、前頭葉皮質の第 VI 層の視床、前肢、その他の皮質領域に投射するニューロンの半分以上が失われ、第 V 層の皮質線条体投射ニューロンの 70% 以上が失われます。 (1)。発症前の患者およびリスクのある患者における脳のグルコース代謝に関するPET研究では、多くの患者で疾患発現前に皮質機能不全が示されている (3)。特に、症候性患者および発症前の患者、およびリスクのある個人の前頭前皮質における脳代謝の低下は、うつ病および自殺リスクの増加と相関しています。アパシーは前頭葉の機能不全にも関連しています。双極性障害および躁病は、大脳皮質および線条体におけるグルタミン酸作動性伝達、および皮質および海馬におけるGABA作動性伝達を含む、HD病態の影響を受ける神経伝達物質系の変化と関連している。したがって、大脳皮質および線条体のニューロンの機能不全と損傷、およびその後のこれらの領域から帯状皮質や海馬を含む辺縁構造へのシナプス投射内の機能不全が、HD で特定された感情障害のいくつかに寄与している可能性があります。
2. 遺伝的背景
2.1. HD 遺伝子の突然変異
HD は、「」と呼ばれる染色体 4p16.3 上の遺伝子の変異によって引き起こされます。ハンチンチン」 (HD;正式に IT15、「興味深い記録15」） (5)。この変異は、エクソン 1 の不安定な CAG リピート領域の拡大です。 HD それは拡張されたポリグルタミン (Q) として現れます。n) 348 kDa のタンパク質製品「ハンチンチン」 (Htt) で伸びます。 PolyQ ストレッチは、プロリン (P) に富んだドメインに関連付けられています。野生型 HD 罹患していない人には 11 ～ 34 個の CAG が含まれています。 1 つの対立遺伝子における CAG のリピート長が 35 ～ 39 の場合、浸透度はさまざまであり、晩年に HD を発症する可能性がありますが、トリプレットリピートが 39 を超えるとこの疾患は完全な浸透度を示します。
一般に一卵性の形質であるHDは、39を超えるCAGリピートを持つ保因者が通常の寿命の間にこの疾患を発症するため、完全な浸透度を備えた真の優性疾患と考えられています。 (6)。ホモ接合性は、発症年齢、期間、重症度のいずれも変化しません。もう 1 つの病気の特徴は予期性であり、これにより、個人の発症年齢が罹患した親の発症年齢よりも早くなります。 27 以上のトリヌクレオチド反復は多型性であり、減数分裂中に変化し、周期によって変動します。 –拡張に偏った送信ごとに 1 ～ 5 回繰り返します。精子形成の不安定性は通常、最大の拡大をもたらします。これは、父親からの遺伝の後に期待がより顕著になることを意味します。この特徴は、HD 患者の約 8% を構成すると推定される「散発性」HD 症例の出現に寄与しています。非浸透性だが不安定なリピート (27 ～ 35 CAG) は、伝達中に浸透性の長さに拡張するか、または新しい突然変異により拡張する可能性があります。明らかな散発的な発症に寄与するその他の要因としては、家族歴に関する知識の欠如が挙げられます。
HD の原因としては、養子縁組、親との接触がない、罹患した親の発症前死亡や誤診などが挙げられます。
HD 表現型のいくつかの特徴は、CAG リピート長の影響を受けます。発症年齢はCAGの拡大サイズと逆相関しており、特に長い反復（>55）は若年性の発症をもたらします。最も一般的なリピート長 42 ～ 50 は、一般に 40 歳代と 50 歳代の症状発症に対応しますが、発症年齢のばらつきが大きいため、この範囲のリピートサイズは症状の出現年齢を正確に予測できないことがよくあります。疾患の重症度、神経病理学的変性の程度、および DNA 損傷の程度はすべて、トリプレットリピートの長さと正の相関があります。対照的に、機能低下の割合は突然変異のサイズと相関しません。したがって、病気のプロセスの側面は、確率論的、環境的、または遺伝的修飾因子などの外的要因の影響を受ける可能性が高いと考えられます。 HD 家族のゲノム研究により、ユビキチン化酵素をコードする遺伝子 (例えば、 UCHL1、ユビキチンカルボキシル末端加水分解酵素 L1)、グルタミン酸 GluR6 カイニン酸受容体サブユニット、およびアポリポタンパク質 E をコードします。 (6,7)。
CAG リピート長を定量するためのポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) ベースのアッセイは、確認診断検査、リスクのある個人の予測検査、および既知の変異保有者の出生前検査 (レビュー用) に利用できるようになりました。 見る 参照。 8）。連鎖ベースの除外検査は、自分自身の遺伝子の状態を知らないことを選択したリスクのある妊婦に提供されます（中絶は、遺伝子連鎖分析により胎児が母親と同じ50％の遺伝的リスクを示していることが示唆された場合にのみ選択肢となります）。体外受精胚の着床前検査も可能です。遺伝子検査は感情的なテーマであり、検査手順は国際ガイドラインによって厳密に管理されています。遺伝カウンセリングは参加者の必須条件です。現在の検査アプローチは 100% 信頼できるものではありませんが、CAG リピート数を 1 つまたは 2 つのトリプレット以内で特定します。潜在的な問題には、変異可能な長さまたはリスクのある長さの CAG リピート長が検出された場合の疾患リスクの解釈が含まれます。これにより、疾患の発症確率や小児への感染リスクを正確に判断できなくなります。
2.2 Httタンパク質
ハンチンチン (htt) タンパク質は、1993 年に HD 遺伝子変異が同定されるまで知られておらず、野生型および変異ハンチンチンの内因性機能はまだ明確に解明されていない (6)。
2.2.1.野生型ハンチンチン (Htt)
発生におけるアポトーシスにおける役割は、(a) マウスのアポトーシスを完全に欠如しているという観察によって示唆されています。 HD 相同遺伝子 HD の 子宮内で、 しかし、ヘテロ接合ノックアウトマウスは病理をほとんどまたはまったく示さず、(b) 異常に低いハンチンチン発現レベルは発生異常と関連しています。ハンチンチンタンパク質は、体全体に遍在して発現されます。細胞内レベルでは、核周囲、軸索、樹状突起および一部の神経終末において主に細胞質に分布する複数の区画に存在します。このタンパク質には核輸出物が含まれています
このことは、ハンチンチンが核と細胞質の間を行き来していることを示唆しています。シナプス小胞および微小管との共局在に関する報告は、輸送、そしておそらく RNA 生合成またはシグナル伝達への関与を推測しています (見る セクション 3) (9,10)。
Htt は、細胞内で複数の立体構造をとる大きなタンパク質であり、タンパク質全体に複数の HEAT ドメイン (約 40 個のアミノ酸配列の繰り返し) が存在する結果であると考えられます。このモチーフは、以下で同定された最初の 4 つの疾患関連タンパク質にちなんで名付けられました。 htと、 彼継続因子 3、規制 あ プロテインホスファターゼ 2A のサブユニット、および にR1)。 HEATリピートが疎水性を形成 ある 細長いスーパーヘリックスを生成できるヘリックス。 Htt と他のタンパク質の結合は、HEAT スーパーヘリックス、htt アミノ末端、ポリグルタミン/プロリン トラクトなどのいくつかのタンパク質成分によって促進されます。
2.2.2.ミュータント・ハート
変異体 htt の毒性は、野生型ハンチンチンの機能が失われるのではなく、新たな機能が獲得された結果です。その理由は、(a) 変異遺伝子についてホモ接合性のマウスは依然として正常に発育し、(b) 変異ハンチンチンの単一対立遺伝子が発現するためです。救出するには十分だ HD-死んだマウスのヌルヌル化 子宮内 (6)。変異型 htt も全身に偏在的に発現しており、その分布は疾患プロセスの標的となる大脳領域に対して明らかな選択性を示さず、これらの領域内のニューロンの別の特性が htt 毒性に対する脆弱性を与えていることを示唆しています。
Htt には複数の切断部位が含まれており、htt のタンパク質分解処理は正常な生理学的現象であると考えられます。 (11,12)。研究では、polyQ 誘発毒性はタンパク質断片で悪化し、断片の長さと逆相関していることが示唆されています。したがって、変異型 htt が切断されて、拡張された PolyQ 領域を含む N 末端 htt フラグメントが生成されると、htt の毒性に寄与する可能性があります。 Htt フラグメントは皮質投射ニューロンに最も豊富に存在しており、変異型 htt フラグメントの蓄積が HD の発症における皮質線条体の機能不全に寄与していることが示唆されています。
変異型 htt の N 末端断片は、最終的に、神経核 (神経核内封入体 [NII]) およびジストロフィー性神経突起 (細胞質封入体) 内でユビキチン化ドデシル硫酸ナトリウム耐性タンパク質凝集体を形成します。凝集体は、HD 脳および変異型 htt を発現するトランスジェニック マウスの脳で確認されていますが、中枢神経系 (CNS) 細胞に限定されません。凝集体の沈着パターンは、CNS 細胞と体細胞の間で異なります。たとえば、骨格筋細胞では、凝集体は核内にのみ存在しますが、脳では凝集体の大部分が神経突起性です。封入体形成のメカニズムはまだわかっていませんが、CAG リピートの長さは凝集体の形成に重要であり、変異型ポリグルタミンのストレッチはそれ自身の形成に役立ちます。 b-アミド基間の水素結合によって結合されたプリーツシート。
3. 病気の細胞および分子標的
HD 遺伝子欠損がどのようにして進行性の選択的神経変性を引き起こすのかは、依然として興味深い疑問です。死後ヒト組織の in vivo イメージングと分析、in vitro 研究、および変異型 htt を発現する動物モデルにより、
野生型 htt 相互作用に関与する、または変異型 htt 媒介毒性の際に変化する細胞成分および経路の数については後述し、表 1 にまとめます。毒性を引き起こす htt 媒介事象は依然としてとらえどころのないままです。
3.1.異常なタンパク質間相互作用
HD における神経毒性の仮説の 1 つは、変異型 htt が、新規なタンパク質、または野生型 htt 結合の効果を改変するタンパク質との相互作用を介して細胞機能に影響を与えるというものです (参考文献 2 に概説されています)。 9）。 Htt には、タンパク質相互作用のためのいくつかの結合部位が含まれています。
1. ポリグルタミン/プロリン (Q/P) が豊富なドメイン Src ホモロジー領域 3 (SH3) またはトリプトファン (WW) 残基を持つタンパク質と結合します。これらには、エンドサイトーシスに関与するプロテインキナーゼ C およびカゼインキナーゼ基質 1 (PACSIN1) および SH3GL3/エンドフィリン 3、転写因子 p53、およびシナプス足場タンパク質 PSD-95 が含まれます。他の相互作用物質には、多機能酵素グリセルアルデヒド 3-リン酸デヒドロゲナーゼ (GAPDH)、カルシウムセンサータンパク質カルモジュリン、およびプロアポトーシス カスパーゼ 3 が含まれます。
2. HEATドメイン 転写因子NFkBを含むいくつかのタンパク質と結合し、神経内輸送およびエンドサイトーシスに関与するhtt関連タンパク質（HAP）1、およびhtt相互作用タンパク質（HIP）1および14（HYP-H）との結合に寄与します。
3. アミノ末端領域 (polyQ 領域を含む) は、エンドサイトーシスに関与する分子 (例: ある-アダプチン C/HYP-J)、および cAMP 応答エレメント結合タンパク質 (CREB) 結合タンパク質 (CBP)、特異性タンパク質 1 (Sp1)、TATA 結合タンパク質関連因子 (TAFII-130)、および Sin3a を含むいくつかの転写調節因子。他の相互作用物質には、Cdc42 相互作用タンパク質 4 (CIP4)、Akt/PKB、Ras GTPase 活性化タンパク質 (RasGAP) などのシグナル伝達経路の構成要素が含まれます。次に、これらの相互作用のいくつかの機能的結果について検討します。
HD 尾状核およびトランスジェニック マウス モデルにおけるトランスグルタミナーゼ (TGase) 活性の増加は、遺伝子変異が htt とタンパク質の相互作用の程度を増加させることを示唆しています。 TGase は、Q 残基と他のタンパク質のリジン (K) およびポリアミンとの共有結合を触媒します。グルタミル – リジン架橋の濃度は、HD 脳および脳脊髄液でも上昇しており、架橋は htt 陽性凝集体で見られます。 TGase-2遺伝子をノックアウトするとHDトランスジェニックマウスの神経損傷が遅延するため、TGaseを介したhtt-タンパク質相互作用がhttを介した毒性に寄与していると考えられる (13)。
3.2.エンドサイトーシス経路
エンドサイトーシスは、細胞膜が陥入して、細胞表面にあらかじめ結合されていた物質を含む膜結合小胞を形成するプロセスです。 htt と相互作用する多くのタンパク質はエンドサイトーシス プロセスの段階を調節するため、変異型 htt はこの経路に悪影響を与える可能性があります (参考文献 2 に概説されています)。 9）。小胞生成の初期段階では、クラスリンと膜リン脂質に結合するアダプタータンパク質 2 (AP2) との相互作用を介して、構造タンパク質クラスリンで裏打ちされた細胞膜の穴が形成されます。多くの htt 相互作用タンパク質は、クラスリンで覆われたピットと小胞の形成を修飾する可能性があります。 HIP1 はクラスリンと相互作用することができ、HIP1 と htt は両方とも AP2 と直接相互作用します。 ある-アダプチンサブユニット。
アクチン媒介輸送。 PACSIN1 はアクチン重合とホスホイノシチド代謝回転に役割を果たし、小胞の剥離に寄与すると考えられています。別の htt インタラクターである SH3GL3 (エンドフィリン 3) は、膜の曲率、陥入、小胞の切断に影響を与えるようです。 Htt は、酵母のエンドサイトーシスタンパク質である Ark1p と配列類似性を持つ HIP14 (HYP-H) にも結合します。 HIP14 は細胞株のゴルジ体および細胞質小胞に局在するため、核周囲のエンドサイトーシス調節因子として作用すると提案されています。したがって、野生型 htt はクラスリン媒介エンドサイトーシスにおいて調節的役割を果たしている可能性があり、htt の変異はクラスリンの膜への結合、小胞の出芽、およびアクチン媒介小胞輸送を有害に改変する可能性がある。
3.3.ニューロン内輸送
軸索輸送における変異型 htt 誘発欠損は、HD 患者および「ノックイン」マウスモデルにおいて、ニューロピル内の htt 凝集体の分布が核沈着よりも神経変性とより密接に相関しているように見えるという根拠に基づいて最初に提案された。さらに、htt は膜細胞画分に豊富に含まれており、細胞骨格および小胞成分に対して親和性を示します。人身売買における野生型 htt の役割についてのより説得力のある証拠は、人身売買における htt の発現が減少していることを実証する最近の研究によって提供されています。 ショウジョウバエ 軸索遮断と呼ばれる幼虫ニューロンの細胞小器官の異常な蓄積と、それに伴う軸索輸送の破壊を引き起こします。別の研究では、切断型httタンパク質およびアンドロゲン受容体（AR）タンパク質における変異型polyQの伸長が、イカ巨大軸索における間行性および逆行性の高速軸索輸送を損なうことを実証した。 PolyQ リピート長の増加により、この欠陥が悪化します (参考文献で概説されています)。 10）。
3.4.転写制御
ハンチンチンタンパク質は、いくつかの転写因子、共活性化因子、およびリプレッサーに結合し、その活性を機能的に変化させることができます。 (14)。
1. 転写因子: 変異型 htt エクソン 1 は、p53 および CBP の両方と相互作用し、p53 調節プロモーター p21 の転写を抑制します。WAF/CIP1 そしてMDR1。 CBPは、HDマウスモデル、細胞培養調製物、およびヒトHD死後脳組織においてhtt凝集体と共局在する。インビトロでの PolyQ 毒性は、CBP の過剰発現によってブロックできます。
2. 転写活性化因子: Htt は、転写因子 TAFIID を DNA にリクルートする転写活性化因子 Sp1 に結合します。また、コアクチベーター TAFII-130 にも結合します。 TAFII-130 は Sp1 と直接相互作用するため、htt が転写活性化を促進する支持体を形成する可能性があると提案されています。
3. 転写抑制: Htt はまた、一部のリガンド活性化核内受容体 (例、レチノイン酸受容体) によって誘導される転写を抑制する N-CoR と Sin3A を含む複合体を含むリプレッサー機構とも相互作用します。 N-CoR は、DNA 結合タンパク質をヒストン脱アセチル化酵素に結合し、TFIIB を介して転写因子と直接相互作用します。 NcoR-Sin3A 媒介転写によって調節されるいくつかの遺伝子が HD で変化する (9,14)。さらに、mSin3 はタンパク質凝集体中で htt および CBP と共局在します。
遺伝子転写に対する変異体 htt の影響の根底にあるメカニズムは、現時点では不明です。当初は、いくつかの因子の転写活性が低下していることが示唆されました。
