うつ病の発症における免疫系の調節異常の役割は十分に確立されており、新たな研究では根本的な遺伝的脆弱性の役割が示唆されています。このレビューの目的は、免疫活性化とうつ病の両方に関連する神経生物学的経路に関与する遺伝子変異に関する既存の文献を要約することです。
PubMed、Scopus、Cochrane Library、Embase、Ovid of Medline、PsycINFO、ISI web of Knowledge を使用して、この文献レビューに関連する 52 件の論文を選択しました。
文献全体の知見から、インターロイキン-1ベータ（IL）-1β、腫瘍壊死因子アルファ（TNF-α）、C反応性タンパク質（CRP）の遺伝子の機能的対立遺伝子変異、およびT細胞機能に影響を及ぼす遺伝的変異が、うつ病のリスクを高める可能性があることが示唆されている。さらに、IL-1β、IL-6、IL-11遺伝子、およびT細胞機能を制御する遺伝子の一塩基多型（SNP）は、抗うつ薬療法に対する反応性の低下と関連している可能性がある。うつ病の病因において、酵素シクロオキシゲナーゼ2（COX-2）およびホスホリパーゼ2（PLA2）の遺伝子変異の役割を示唆する証拠もある。最後に、セロトニン経路に関連する遺伝子のSNPは、免疫活性化とうつ病症状の両方に対する共通の遺伝的傾向において基本的な役割を果たしている可能性がある。
私たちのレビューでは、遺伝子変異が、自然免疫系がうつ病の発症に寄与する生物学的メカニズムに影響を与えることが確認されました。ただし、これらの関連性の根底にある分子メカニズムを特定するには、今後の研究が必要です。
ハイライト
► サイトカイン、酵素、セロトニン経路に関連する遺伝子変異は、うつ病のリスクを高める可能性があります。 ►サイトカイン遺伝子およびT細胞機能を制御する遺伝子のSNPは、抗うつ薬に対する反応性の低下と関連している可能性があります。 ►遺伝子変異は、自然免疫系がうつ病の発症に寄与する生物学的メカニズムに影響を与えます。
導入
うつ病は多因子性の複雑な疾患であり、その病因は十分に解明されていません。しかし、免疫系の調節異常が疾患の発症に果たす役割は十分に確立されています (Miller ら、2009 年、Pollak と Yirmiya、2002 年、Zunszain ら、2011a)。新たな研究では、免疫活性化とうつ病の関係に関与する生物学的メカニズムは、根底にある遺伝的脆弱性によって影響を受ける可能性があることが示唆されています。
さまざまな研究で、大うつ病患者の末梢血および脳脊髄液 (CFS) 中の炎症性サイトカインとその可溶性受容体の濃度が上昇していることが報告されています。さらに、大うつ病患者では、急性期タンパク質、ケモカイン、接着分子、プロスタグランジンなどの炎症性メディエーターの末梢血濃度が上昇していることがわかっています (Raison ら、2006 年)。さらに、最近では、サイトカインの上昇が実際に脳自体に反映されていることが示唆されています。うつ病患者の前頭皮質にあるブロードマン領域 10 (BA-10) の死後脳組織サンプルで実施されたマイクロアレイ mRNA 発現解析では、インターロイキン (IL)-1α、IL-2、IL-3、IL-5、IL-8、IL-9、IL-10、IL-12A、IL-13、IL-15、IL-18、インターフェロン ガンマ (IFN-γ)、リンホトキシン アルファなど、さまざまな炎症誘発性および抗炎症性サイトカインの上方制御が示されました (Shelton ら、2011 年)。同様に、10 代の自殺者を対象とした研究では、自殺者の BA-10 における IL-1β、IL-6、腫瘍壊死因子アルファ (TNF-α) の mRNA およびタンパク質発現レベルが、正常対照者と比較して有意に増加していることが示されました (Pandey ら、2011 年)。
双子研究では、両方の表現型（うつ病と免疫活性化の増加）が遺伝性であり、免疫活性化とうつ病の関連は、少なくとも部分的には、免疫機能と炎症反応を制御する共通の遺伝子によるものであることが示されています。たとえば、主に健康な双子のサンプルで、Su et al., (2009a) は、うつ病の症状の重症度と IL-6 および C 反応性タンパク質 (CRP) の血漿レベルの増加との間に強力な相関関係があることを発見しました。さらに、遺伝子モデリングにより、IL-6 とうつ病の症状の間に有意な遺伝的相関関係が確立され、共分散の約 66% が共通の遺伝的要因によって説明できることが示されました (Su et al., 2009a)。 Vaccarino 氏とその同僚 (2008) は、大うつ病性障害 (MDD) の病歴を持つ双子のサンプルで、自然免疫反応 (Nauseef、2001) 中に活性化白血球によって生成される酵素であるミエロペルオキシダーゼ (MPO) (Vaccarino ら、2008) のレベルが高いことを発見しました。また、MDD 不一致の二卵性双生児ペアでは、MDD のある双生児の MPO が MDD のない兄弟よりも 77% 高かったことも発見しました。
過去 10 年間で、調節遺伝子のプロモーター領域の機能的多型が、素因となる行動因子または生物学的因子との相互作用における興味深い表現型を予測することが観察されています (Caspi ら、2003 年、Manuck ら、2004 年)。炎症関連遺伝子の多型が炎症性バイオマーカーの分泌または発現の増加と関連していることが確立されて以来、サイトカイン遺伝子の一塩基多型 (SNP) とうつ病のリスクとの関係を調査する証拠が増えています。現在、うつ病に関連する候補遺伝子または SNP に関する最も有望な知見は、GWAS から得られています。TNF-α の候補遺伝子 1 つと、樹状細胞核タンパク質 1 (DCNP-1) および神経ペプチド Y (NPY) の候補遺伝子 2 つが確認されています (Bosker ら、2011 年)。これらの遺伝子は重要な免疫学的機能を持っており、最近では、うつ病のリスク対立遺伝子は、多くの免疫学的および行動的反応もコード化しているため、実際には適応目的を果たしている可能性があることが示唆されています (Raison and Miller、2012)。
このレビューでは、免疫活性化とうつ病の両方に関連する神経生物学的経路に関与する遺伝子変異に関する最新の文献をまとめています。私たちは、免疫活性化関連遺伝子の遺伝子多型と、大うつ病性障害 (MDD)、再発性大うつ病、気分変調症、小児期発症大うつ病、老年性うつ病などの最も一般的なうつ病性障害のリスクとの関係に焦点を当てています。さらに、心臓病、癌などの医学的疾患を持つ被験者、およびインターフェロンアルファ (IFN-α) などのサイトカイン療法を受けている被験者におけるうつ病の有病率を調査する研究も含めました。うつ病と免疫活性化の共通の遺伝的基質を示すことは、自然免疫系がうつ病の発症に寄与するメカニズムを明らかにするのに役立つ可能性があるため、科学的および臨床的に大きな関心事となるでしょう。これは、私たちの知る限り、免疫活性化とうつ病の関係の重要な要素内の遺伝子変異に関する既存の文献を要約する最初の試みです。
