感染に対する防御の進化戦略としてのうつ病

著者リンクはオーバーレイパネルを開きますシェリー ^・アンダース、田中 みどり ^b、デニス・K・ キニー ^c d

抽象的な

うつ病と炎症および免疫機能との関連に関する最近の発見は、重要な進化の謎を解くのに役立つかもしれない。うつ病が生存と生殖に著しい犠牲を払うなど、これほど多くの悪影響を伴うのであれば、なぜうつ病は一般的で遺伝性があるのだろうか？どのような対抗力または補償的利点によって、うつ病感受性遺伝子がこれほど高い割合で集団内に存続しているのだろうか？人類の歴史を通じて感染症が死亡の主な原因であったことを考えると、先験的に、感染症と闘う際の補償的利点は有望な候補である。神経系と免疫系の間に深く根付いた双方向のコミュニケーション経路に関する新たな証拠も、この考えをさらに裏付けている。ここでは、うつ病の「感染防御仮説」の最新レビューを紹介する。この仮説は、気分はさまざまな身体的および行動的反応を調整する能力があり、個人が既存の感染症と闘うのを助けるだけでなく、個人とその親族が新しい感染症を避けるのを助けることで、人類の歴史を通じて適応的な役割を果たしてきたと提唱している。この仮説から導き出されたいくつかの重要な予測を裏付ける新しい証拠について説明し、うつ病の他の主要な進化理論と比較する。具体的には、感染防御仮説が、うつ病の精神免疫学的特徴に関する新たなデータや、栄養不足、季節の変化、ホルモンの変動、慢性疾患など、これまでのうつ病の進化論では説明できなかったさまざまな症状や病気とうつ病の関連性を説明するのにどのように役立つかを論じます。最後に、この仮説がうつ病の治療と予防に及ぼす可能性のある影響について述べます。

ハイライト

► この記事では、うつ病を免疫戦略として捉える進化論的視点である、うつ病の感染防御仮説の最新情報とレビューを紹介します。

はじめに：うつ病の「感染防御」仮説の根拠

感染症は人類の歴史を通じて死亡の主な原因となってきた（ケアンズ、1997年、フィンチ、2010年）。産業革命以前の平均寿命は25歳と推定されており、成人前に家族内の兄弟の半数が死亡することも珍しくなかった（ケアンズ、1997年、カサノバとアベル、2005年）。特に毒性の強い病原体は、家族や村全体を全滅させることがあり、例えばイギリスの「発汗病」は、人口の半分から3分の2を死滅させたことで知られている。

うつ病：進化のパズル

うつ病は生涯を通じていつでも発症する可能性がありますが、最も頻繁に発症するのは仕事と生殖のピークの時期に起こります。その結果、うつ病患者とその家族は深刻な身体的、社会的、経済的負担を強いられることがよくあります (Broadhead ら、1990 年、Eaton ら、1997 年、Klerman、1989 年)。うつ病は生産性だけでなく、心理社会的機能にも悪影響を及ぼし、失業率や離婚率の上昇と関連しています (Weissman ら、1996 年)。

免疫の変化、気分、そしてうつ病のマクロファージとサイトカインの理論

近年、うつ病と免疫機能の関連が数多く観察されている。うつ病時の免疫変化を調査した初期の研究では、リンパ球増殖やナチュラルキラー（NK）細胞活性の低下など、細胞免疫の抑制のマーカーにほぼ重点が置かれていた（Reiche et al., 2004、Schleifer et al., 1989、Zorilla et al., 2001）。しかし、最近では、うつ病における炎症の役割を理解する方向にシフトしており、

うつ病の「感染防御仮説」

免疫機能、炎症、うつ病がどのように関連しているかについての理解が進むと、うつ病が生殖や生存に多大な犠牲を強いるにもかかわらず、うつ病に対する脆弱性を高める遺伝子が遺伝子プール内で比較的高いレベルで存続している理由についての手がかりが得られる可能性がある。うつ病の感染防御仮説（Kinney and Tanaka, 2009）は、うつ病が重要な補償的防御をもたらすという考えに基づいて、これらの発見を統合的に捉えている。

感染防御仮説の検証可能な予測

感染防御仮説からは、検証可能な予測が数多く得られます。これらの予測には、以下のものが含まれます。

• 1.うつ病の兆候や症状のほとんどは、以下の機能の 1 つ以上を実行することで、感染症と闘う免疫システムの能力を助けます。
  • (ア)感染症と戦う免疫システムが使用するための代謝資源を節約する。
  • （ロ）抗菌作用またはNK細胞活性の増加を刺激することによって免疫機能を直接強化する。
  • （ハ）さらなるリスクを軽減

予測の証拠その1：うつ病の兆候や症状のほとんどは、感染症と戦う免疫システムの能力を助けるように見える

感染防御仮説が予測するように、うつ病のほとんどの特徴は感染に対する防御に役立つという証拠があります。うつ病の兆候と症状は、次の 4 つの方法でこれを行います。(a) エネルギーを節約する、(b) 抗菌作用または NK 細胞活性の増加を刺激することによって免疫機能を直接強化する、(c) 免疫を低下させるさらなる感染のリスクを軽減する、および/または (d) 個人とその家族が新しい感染症にかかるのを防ぐこと (図 1 を参照)。

予測の証拠その2: 多くの種類の感染症がうつ病と関連している

うつ病症状の増加率は、急性または亜急性感染症を複数回患った後（Fazekas et al., 2006, Murray et al., 2007）、慢性感染症（Cohen et al., 2002, Lipkin and Hornig, 2004, O’Connor et al., 2009, Yates and Gleason, 1998）、生ウイルスワクチンによる予防接種後（Afsar et al., 2009, Glaser et al., 2003, Yirmiya et al., 2000）に観察されています。たとえば、

予測の証拠3: うつ病患者では感染率や免疫変化の上昇が見られる

発熱のある人では感染率の上昇が予想されるのと同様に、感染または免疫不全の状態における免疫防御としてうつ病が誘発されるという私たちの提案を考慮すると、うつ病患者では感染率および/または免疫変化の上昇が予想されます。

したがって、うつ病患者は免疫抑制と過剰な炎症の顕著な証拠を示し（Dowlati et al., 2010、Irwin and Miller, 2007、Zorilla et al., 2001）、さらに

予測の証拠その4: 免疫の脆弱性に関連する多くの症状はうつ病とも関連している

感染に対する脆弱性とうつ病リスクの上昇の両方と関連している病状のリストは長く多様で、季節要因、栄養不足、ホルモン変動、毒素への曝露、がん、心血管疾患、自己免疫疾患、慢性疼痛などが含まれます（レビューについては、Tanaka et al., 2012 を参照）。免疫脆弱性とうつ病の両方に関連する2つの広く研究されている要因は、ストレスと睡眠不足です。たとえば、ストレスは、

予測の証拠＃5：神経系と免疫系の間の双方向のつながりにより、気分と免疫の脆弱性が相互に影響を与える

免疫系の活性化がうつ病につながる経路は複数特定されており、炎症誘発性サイトカインによる HPA 軸の活性化 (Holsboer、2000、Pace ら、2007) や IDO の活性化によるトリプトファンの分解 (Capuron ら、2003、Dantzer ら、2008) などが挙げられます。現在では、免疫系と神経系の間で双方向のコミュニケーションも行われていることを示す確固たる証拠があります (Maier および Watkins、1998)。

予測の証拠＃6：気分は感染防御行動のタイミングと強度を調整する

気分は、生存と繁殖に最も適応的な暗黙の費用便益分析に基づいて、免疫関連行動のタイミングと強度を調節するメカニズムも提供しているという証拠があります。抑うつ行動は生物学的にコストがかかり、仕事や社会的な機能に支障をきたし、特に近代以前の時代では、食料、領土、配偶者を獲得し競争する努力を妨げる可能性が高いでしょう。したがって、利益がコストを上回るのは、

感染防御仮説と他のうつ病の進化理論との比較

うつ病と炎症および免疫機能との関連を示す最近の証拠の急増により、うつ病が感染症と戦う上で適応的な役割を果たしている可能性について推測する人もいますが、進化的感染防御の観点からうつ病を説明するのに役立つ体系的な試みは今のところほとんどありません。例外は、レイソンとミラー（2012）による最近の病原体宿主防御（PATHOS-D）仮説です。

感染防御仮説に対する潜在的な挑戦

うつ病が多くの病気の罹患率や死亡率と関連していることは、うつ病が進化上の利点をもたらすという考えと矛盾しているように思われる。しかし、感染防御の観点からは、うつ病は病気や疾患の文脈でより頻繁に誘発されると予想されるため、それに伴う罹患率や死亡率は極めて高くなるはずである。うつ病は、感染症に続くだけでなく、感染症の前兆でもあることを示唆する証拠がある。

うつ病の包括的な見方

うつ病を包括的に捉えるには、さまざまな臨床症状として現れる多面的な性質を考慮する必要があります。たとえば、上で述べたように、うつ病患者の中には、興奮や落ち着きのなさなどの過覚醒状態を経験する人もいれば、エネルギーの低下や精神運動の鈍化を経験する人もいます (アメリカ精神医学会、2000 年)。特定の時点で引き起こされるうつ病の特定の特徴は、遺伝的要因の相互作用によって決まる可能性が高いです

感染防御仮説の要約とさらなる臨床的意味

収束する証拠は、うつ病が感染、感染に対する脆弱性、および/または自然免疫系の慢性的な活性化に対する炎症性/免疫介在性反応であることが多いことを示唆しています。この炎症反応は、神経内分泌系と神経系の両方に広範囲にわたる影響を及ぼす炎症性サイトカインの産生増加によって刺激され、セロトニン伝達の阻害効果も含みます。