導入
大うつ病性障害（MDD）は、世界中で重大な障害と負担を引き起こす一般的な精神疾患です。この気分障害は世界中に広がっており、あらゆる年齢、人種、性別、経済階層の人々に影響を与えています（Malhi and Mann、2018、WHO、2020）。抑うつ気分、無快感症、ほぼ毎日の疲労感またはエネルギー喪失、無価値感、思考力や集中力の低下など、いくつかの臨床症状が現れる場合があります（米国精神医学会、2013）。
MDD の病態生理学に関する現在の理解は大きく進歩していますが、この壊滅的な障害のすべての側面を説明できる単一のメカニズムは存在しないようです。この障害の薬物療法は、よく知られているモノアミン作動性うつ病理論に基づいています。この理論では、MDD はシナプス間隙におけるセロトニン、ドーパミン、ノルアドレナリンの欠乏により発生すると仮定しています (Malhi および Mann、2018)。しかし、モノアミン作動性抗うつ薬を適切に試しても寛解に至った MDD 患者は、わずか 3 分の 1 程度に過ぎないようです (Rush ら、2006)。したがって、遺伝的要因やエピジェネティック要因、グルタミン酸レベルの上昇、脳由来神経栄養因子（BDNF）の減少とBDNFの過剰メチル化、視床下部-下垂体-副腎（HPA）系の調節不全、酸化ストレス、腸内細菌叢-腸内脳系の変化、神経炎症など、他の神経生物学的メカニズムがこの慢性で不均一な状態の根底にある可能性があることが示唆されます（Foster and McVey Neufeld, 2013、Malhi and Mann, 2018、Miller and Raison, 2016、Zhu et al., 2023）。腸内細菌叢の変化は腸のバリアに影響を及ぼし、末梢炎症を高め、脳のコミュニケーションに影響を与え、ストレスやMDDに関与する可能性のある炎症経路の変化につながる可能性があります（Carlessi et al., 2021）。治療抵抗性うつ病では、迷走神経が腸内細菌叢を介した神経炎症の主な伝達経路であると示唆されている（Hashimoto, 2023）。
これらの要因はメカニズム的に重複している可能性があるが、免疫系、特に炎症反応がMDDの病態生理に関与している可能性を示す証拠はますます増えている。ミラーとレイソン（2016）がレビューしたように、進化の観点から見ると、炎症反応は私たちの祖先に病原体や捕食者から身を守るという利点をもたらしました。しかし、現代では、炎症経路と脳の相互作用がMDDを含むいくつかの神経精神疾患の発症を促進しているようです（ミラーとレイソン、2016）。さらに、
Leboyer ら (2016) は、精神疾患の臨床診療では、調和のとれた身体と脳のインターフェースを統合し、新しい「免疫精神医学に基づく病理学」につながるべきだと示唆しています。実際、免疫と環境の変化は MDD の病因において重要な役割を果たしており、遺伝的、脳、免疫の変化を共有する隠れたサブグループを定義する有望な機会を提供しています (Leboyer ら、2016)。
この文脈において、我々は、MDD における炎症の役割と神経炎症が統合されるメカニズムを調査する最近の取り組みを批判的にレビューします。さらに、炎症を調節することで抗うつ効果を発揮する可能性のある、MDD の神経治療のターゲットについても強調します。
方法
このナラティブレビューを作成するために、PubMedデータベースを使用して2023年までに出版された関連記事を特定しました。(a)システマティックレビュー、メタアナリシス、ナラティブレビュー、(b)臨床研究、(c)前臨床研究に焦点を当てました。検索戦略は、以下の用語を単独または組み合わせて使用することで構成されました。「大うつ病性障害」または「うつ病」または「炎症」または「神経炎症」または「神経可塑性」または「ミクログリア」または「アストロサイト」または「微生物叢-腸-脳軸」または
うつ病と炎症
この分野では、MDDの病因における神経免疫系の役割に関する研究の関心が高まっています（Anders et al., 2013、Milaneschi et al., 2020、Raison et al., 2006）。また、MDD患者の免疫細胞に変化があることも注目に値します。メタ分析により、MDD患者の好中球対リンパ球比は健康な対照群と比較して高いことが明らかになりました（Mazza et al., 2018）。さらに、いくつかのメタ分析では、全身性炎症性疾患の増加が示されました。
末梢炎症の原因
脅威が存在する場合、正常な炎症反応は不可欠です。急性炎症反応は、通常、感染時に自然免疫細胞に発現するパターン認識受容体と病原体関連分子パターン（PAMP）または損傷関連分子パターン（DAMP）との相互作用を介して開始されます。対照的に、急性感染を伴わないDAMPは通常、慢性全身性炎症を引き起こし、低度で持続的です（Furman et al.、2019）。これが
神経炎症：末梢炎症が脳にまで及ぶ仕組み
末梢サイトカインは血液脳関門（BBB）を通過して中枢神経系（CNS）に到達しますが、このプロセスは飽和流入トランスポーターまたは逆行性軸索輸送システムに依存します。さらに、末梢サイトカインはBBB透過性を高めたり、脳室周囲器官（BBBの制限が少ない領域）を介して輸送されたりします。PAMPも脳室周囲器官レベルで脳に到達し、炎症誘発性タンパク質の産生と放出を誘発します。
神経炎症に関与するミクログリアおよびその他の細胞
過去に考えられていたこととは反対に、今日では、ミクログリアは神経外胚葉起源ではなく、免疫系に属することがわかっています。ミクログリアは卵黄嚢内の早期赤血球骨髄前駆細胞に由来し、胚発生の初期に脳に分布します（Ginhoux et al., 2010、Prinz et al., 2019）。これらの細胞はマクロファージですが、成体マウスの脳に見られるミクログリア細胞は、これらの元の早期赤血球骨髄前駆細胞由来の細胞の残骸です。
サイトカインの神経調節メカニズム
中枢神経系では、サイトカインシグナルがMDDの発症に関わるいくつかの経路に関与している（Raison et al., 2006）。炎症がMDDを誘発する可能性のあるメカニズムの1つは、キヌレニン経路に関連している（Dantzer et al., 2011）。通常、食事中のトリプトファンの90％以上は、肝臓内のトリプトファンジオキシゲナーゼ（TDO）または肝外のIDOによって触媒されるキヌレニン経路を介して酸化される（Dantzer et al., 2008）。IDOは炎症性サイトカインによって非常に誘導されやすい。
神経炎症の文脈におけるMDDの治療機会
上記のすべてに基づくと、炎症を軽減することが MDD の治療を支援する方法となる可能性があります。さらに、炎症を標的とすることは MDD を予防するための実用的なアプローチとなり得ます (Chu et al.、2021)。
この文脈では、いくつかの戦略が興味深いものになり得る。まず、臨床応用できるものをもたらすために、2つの要素に当てはまる治療機会について言及する。臨床研究のメタ分析でうつ病の症状を改善すること、臨床的および
結論
MDDは複雑な障害であり、この精神疾患の病態生理にはいくつかの要因が関与しています。中枢神経系自体がストレス状況によって乱れ、炎症の原因となり、グリア細胞に影響を及ぼし、気分調節に関わる神経回路に影響を及ぼす可能性があります。さらに、末梢免疫障害が中枢炎症の原因となり、酸化ストレスの増加や炎症性遺伝子発現に関わるシグナル伝達経路の活性化につながる可能性があります。
