8 遺伝学、エピジェネティクス、可塑性
内因性接続ネットワーク (ICN) の機能不全を理解することは、精神医学的な症状や障害を脳生理学に関連付けるための合理的な基礎を提供します。ネットワークレベルの知識は、症状や障害がどのように発症するかを判断し、患者の機能的転帰を改善するための治療法を考案するために重要です。これは、私たちが「リハビリテーション」戦略と呼ぶ、機能回復を目的とした治療努力に特に当てはまります。ただし、ネットワークレベルの分析では、機能不全につながる分子、細胞、およびシナプスのメカニズムには対処できません。そのレベルの理解には、シナプスの活動と、シナプス生理学および病態生理学における特定の分子の役割を調べる研究が必要となる。これらの分子的およびシナプス的アプローチは、薬剤開発や神経刺激などの他の治療法の潜在的な標的を特定するという希望をもたらします。分子の変化がどのように神経接続と高次のネットワーク組織を破壊するかを理解することで、感情、認知、動機の処理、そして最終的には精神疾患で何が問題となるのかについてのより深い理解が得られるでしょう。この章では、精神疾患について考えることに密接に関係する遺伝学と分子神経科学のいくつかの側面について説明します。私たちの目標は、遺伝学とエピジェネティクスにおける現在の知識の包括的なレビューを提供することではなく、むしろ分子神経科学とシステム神経科学が連携して精神医学の診断と治療を改善する方法を考えるための枠組みを提供することです。
遺伝学と精神医学
人間の行動や精神疾患のほとんどではないにしても、その多くは遺伝性です。つまり、それらは家族内で受け継がれ、少なくとも何らかの遺伝的根拠があることを意味します。ただし、これらの行動や障害は複雑に遺伝します。それらは単一の遺伝子の産物ではなく、多くの遺伝子の寄与が関与している可能性があります。遺伝子発現は、遺伝学者が「環境」と呼ぶライフイベントによって変化する可能性があります。精神科の症状や障害の遺伝率の推定は、一卵性（一卵性）双生児がすべての遺伝子を共有する（同一の核DNAを有する）のに対し、二卵性（二卵性）双生児は分離DNAの半分を共有するという事実を利用して、双子の研究に基づいて行われることが多い。配列の変異（ただし、遺伝子の半分が必ずしもそうではありません）。双子はまた、すべてではありませんが、環境経験の一部を共有します。双子の研究は、遺伝学およびさまざまなカテゴリーの環境要因によって説明できる形質または障害の発現における変動量を評価するために使用されます。
遺伝疫学者は、双子に共通する環境曝露を各双子に固有の環境曝露から分離しようと試みています。さまざまな暴露のタイミングや程度など、環境内の重要な要素の測定には困難が伴うため、共有環境と固有環境の推定にはかなりのばらつきが生じる可能性があります。行動特性は、遺伝的要因と環境的要因によって決定される程度が大きく異なりますが、多くの特徴は、約半分が遺伝的要因によって決定され、約半分が環境の影響によって決定されるようです。共有された環境の影響は、個々の双子が独自に経験する環境の影響よりも重要な役割を果たしていないことがよくあります。言い換えれば、家族生活の共有は、遺伝子や、個人の友人グループの影響などの特有の環境への曝露よりも、行動特性の発達に与える影響が小さいようです。興味深いことに、仲間のグループは、人生の早い段階、つまり幼少期や青年期に、より強い影響力を持つようであり、個人が成熟するにつれて、進行中の発達において遺伝学がより大きな役割を果たします。したがって、遺伝子と環境の両方が重要であるだけでなく、個人がさまざまな環境の影響にさらされる年齢も、その後の発達の決定に大きな違いをもたらす可能性があります。
精神疾患に寄与する遺伝子の数は不明ですが、おそらくおそらく、いくつかの疾患には数十、おそらくは数百、あるいはそれ以上の遺伝子が関与している可能性があります。このシナリオでは、各遺伝子のリスクへの寄与は比較的小さく、これまでに同定されている遺伝子によって説明される精神疾患の発現の差異は数パーセント未満です。精神障害に関連する遺伝的変異の多くは一塩基多型 (SNP) です。 SNP は、DNA の単一塩基が変更された (「突然変異」) ヒトゲノム内の場所を表します。これらの変化は通常、遺伝子の機能や発現にわずかな影響を与えます。ほとんどは遺伝子の非コード領域にあるため、コードされたタンパク質の構造には影響を与えません。 SNP はゲノム全体に存在します。一部の SNP は遺伝子の調節領域 (プロモーターなど) に位置しており、遺伝子の発現の程度に影響を与える可能性があります。他の SNP は、タンパク質をコードする遺伝子の領域で発生し、場合によっては、発現されたタンパク質のアミノ酸組成や機能を変化させる可能性があります。精神疾患に関連する SNP の大部分は遺伝子の非コード領域で見られますが、これらの SNP が実際に遺伝子発現や細胞機能にどのように影響するかについてはほとんど知られていません。 SNP は定義上、比較的一般的であり、人口の少なくとも 1% に発生します。
特定の SNP と精神障害との関連は、遺伝子の共通の変異が一般的に発生する病気の病因に寄与している可能性があるという遺伝遺伝の「共通の疾患-共通の変異」仮説に該当します。この場合、「一般的」とは通常、人口の約 1% 以上で発生する事柄を指します。まれに、遺伝子発現や結果として生じるタンパク質産物の機能にも影響を与える遺伝子の構造変化があります。これらの変化の一部は「コピー数変異」(CNV) と呼ばれ、DNA の微小欠失または微小重複によって生じます。精神疾患に関連する CNV の例は、第 7 章でマウス モデル研究について説明したときに言及した、認知障害および統合失調症 (静脈心臓顔面神経症候群/ディジョージ症候群) に関連する染色体 22q11.2 微小欠失です。CNV の発生頻度はより低いですが、 SNP は、精神疾患に寄与するタンパク質やシグナル伝達分子を特定するのに非常に役立ちます。 CNV は進化の観点から見ると比較的最近の突然変異であることが多く、特定の CNV が個人で発生することはまれですが、人類全体ではかなり一般的です。いくつかの推定では、ほぼすべてのヒトがゲノム内に約 100 キロベース (kb) の CNV を少なくとも 1 つ持ち、人口の約 5% ～ 8% が 500 kb 以上の比較的大きな CNV を持っていることが示唆されています。 CNV が一般的な病気にどのように寄与しているかを調査する研究はまだ初期段階にありますが、このアプローチから精神疾患の分子生物学に対する重要な洞察が得られる可能性があります。重要なのは、これらの稀な遺伝的変化は、統合失調症や自閉症などの特定の重篤な疾患が持続し、これらの疾患を持つ人々の子孫が比較的少ないという事実にもかかわらず、これらの疾患が存続し、おそらく人口が増加する理由を説明するのに役立つ可能性があるということである。また、よりまれな遺伝的変異は、特定のタンパク質ネットワークとシグナル伝達経路がどのように病因に寄与するかを説明する上で重要であることが判明する可能性があります。これらの稀な変異は、なぜ同じ変異が異なる個人で異なる表現型を引き起こすのか、またなぜ同じ化学経路内の異なる遺伝子が同様の病気の症状を引き起こすのかを理解するのに役立つ可能性があります。
SNP、CNV、および精神医学の遺伝学を大局的に捉えるには、ヒトゲノムの研究から何が分かっているかについてある程度の理解を得ることが重要です。ヒトゲノムには約 33 億塩基対が含まれていると推定されています。私たちの多くにとって、ヒトゲノム計画からの驚きの一つは、人間が実際に持っている遺伝子がいかに少ないかということでした。人間には約 100,000 個の遺伝子 (遺伝子とはタンパク質をコードするゲノム領域) があると考えられていました。ヒトゲノム計画が進むにつれ、ヒトの遺伝子は約 25,000 個しかないことが明らかになりました。これは一部の植物ほど多くはなく、特定のハエや虫ほど多くはありません。しかし、この数字は、選択的スプライシング (遺伝子の一部を切り取って貼り付ける方法) や、セグメントの重複や突然変異などの他の多くのメカニズムによって達成される複雑さを反映していないため、見かけ上低い値です。すべてのヒトは非常に類似したゲノムを持っており、ヒトの遺伝的多様性を説明する差異はわずか約 0.1% です。これは小さな割合ですが、30 億塩基対を超えるゲノム内では、ヒト間でヌクレオチドに約 300 万個の違いが生じます。私たちに最も近い動物であるチンパンジーは、ゲノムの約 2% が人間とは異なります。ヒトに特有であると考えられている遺伝子は 200 未満であり、それらの潜在的な重要性にもかかわらず、その機能についてはほとんど理解されていません。
ヒトゲノム全体にわたる SNP の分布と、遺伝子配列決定技術の大きな進歩により、個人のゲノム全体をスキャンして遺伝的関連を決定できるようになりました。これらのゲノムワイド関連研究 (GWAS) は、一般的なヒトの病気を研究するための標準となっており、精神疾患に関与するいくつかの共通遺伝子座の特定に役立っています。重要なのは、ヒトゲノムの大部分は遺伝子をコードしていないため（タンパク質をコードしているものは 5% 未満であると考えられている）、遺伝子座によって必ずしも特定の遺伝子が特定されるわけではないということです。それにもかかわらず、これらの遺伝子座は、遺伝子発現への影響を通じて重要である可能性があります。一般的な遺伝的変異の役割を研究する場合、意味のある関連性を検出するために十分な統計的検出力を提供するには、非常に大規模なサンプル (例: 5,000 から 30,000 を超える症例と対照) が必要になる場合があります。この大きなサンプルサイズの要件は、集団内に遺伝的変異が広範囲に分布していること、および一般的な病気では、個々の遺伝子座が全体のリスクにほとんど寄与していないという事実を反映しています。技術の進歩とコストの削減により、現在、GWAS が個々の全ゲノム配列決定に置き換えられる時代に入りつつあります。これが精神医学の遺伝学にどのような影響を与えるかはまだ分からないが、GWAS からの主要な発見の不足は、謙虚ではないにしても、身の引き締まる思いである。
精神障害の遺伝学について私たちは何を学んでいるのでしょうか?まず、精神疾患が複雑に遺伝することは明らかです。したがって、特定の遺伝子を持っていると、特定の障害を発症する可能性が高まり、関連する遺伝子がより多く受け継がれるほど、そのリスクは高くなります。ただし、リスクが 100% になることはありません。たとえば、統合失調症は人口の約 1% に発生しており、一般的な疾患です。統合失調症の親や兄弟がいると、その人のリスクは約 15% に増加します。両親が統合失調症である場合、リスクは約 50% に増加します。同様に、統合失調症の二卵性（二卵性）双生児のリスクは約 15% ですが、一卵性（一卵性）双生児の場合はリスクが約 50% に増加します。このように、遺伝はこの病気において重要な役割を果たしていますが、リスクのすべてを説明できるわけではありません。別の統計を使用すると、統合失調症患者の親族の 10% 未満が統合失調症患者でもあり、統合失調症患者の約 3 分の 2 には統合失調症患者の親族がいません。第二に、現在の精神医学的診断が遺伝学的に研究するのに適切な表現型であるかどうかは、現時点では明らかではありません。かつては別個の診断対象であると考えられていた統合失調症や双極性障害などの精神病性障害が、遺伝的リスクを共有していることを示す研究が増えている。この観察は、より定量的（つまり、より測定可能で集団内に正規分布する）であり、遺伝学や神経生物学とより緊密に連携する、基礎となる形質である「エンドフェノタイプ」の探索を促しました。これらのエンドフェノタイプには、罹患していない家族に共通する形質が含まれ、機能画像や脳波研究で観察される神経活動のパターン、さらには診断カテゴリーを超えた病気の症状（例：作業記憶や注意力の欠陥などの認知欠陥のパターン）が含まれる場合があります。 ）。エンド表現型のアプローチは、ICN をより深く理解することで恩恵を受ける分野である可能性がありますが、疾患により修飾された ICN をより深く理解することで意味のあるエンド表現型が生成されるかどうかはまだ不明です。第三に、精神医学の遺伝学は、研究結果をある研究から次の研究に再現することが難しいという問題に悩まされてきました。これはこの分野で何十年も続いている問題であり、依然として深刻な懸念です。最近の例としては、特定の形態のセロトニントランスポーター遺伝子が生活上のストレス因子との関連で大うつ病に関連しているという大々的に宣伝された発見を裏付ける大規模なメタ分析が失敗したことが挙げられる。複製に関するこの問題は、GWAS アプローチに関連してすでに述べた問題、つまり統計的検出力と表現型の不確実性の限界を克服するために、複製サンプルを含む非常に大きなサンプルサイズが必要であることを反映しています。最近の研究では、精神疾患を理解する上で、環境に対する遺伝的感受性を考慮することの重要性も強調されています。
精神障害の原因となる遺伝子を明らかにすることがこれほど困難なのはなぜでしょうか。また、候補遺伝子が同定されても、その発見が再現に耐えられないのはなぜでしょうか。 Kathleen Merikangas 氏、Neil Risch 氏らは、これらの問題に寄与するいくつかの要因について説明しています。 1 つ目は、すでに議論した表現型の問題と、現在の多くの診断カテゴリーの不均一性と全体的な妥当性の低さに関係します。精神疾患の根底にある生物学的メカニズムは明確に特定されていないため、精神疾患は約 40 年前にイーライ・ロビンスとサミュエル・グゼによって最初に提案された臨床基準を使用して検証されています。これらの基準には、明確な臨床的記述、他の疾患との境界、特徴的な自然史（病気は慢性または一時的な経過をたどるか）、および家族歴（同じ家族内で同じ病気が発生する傾向があるか）が含まれます。実験室研究（バイオマーカー）に基づく基礎的な病態生理学的メカニズムは、妥当性を確立するためのとらえどころのない「ゴールドスタンダード」です。
遺伝子研究の信頼性が低い他の要因には、一部の遺伝子の浸透率 (発現のばらつき) のばらつきも含まれます。さらに複雑なのは、環境変数が遺伝子と相互作用して遺伝子発現を変化させることです。これについては、後ほどエピジェネティックな要因について説明するときに詳しく扱います。遺伝的異質性と遺伝的多面発現性、つまり 1 つの遺伝子が複数の表現型を発現する能力が、問題をさらに悪化させます。精神医学の遺伝学における遺伝的多面発現性の重要性は、全般性てんかんのリスク決定における 15 番染色体の微小欠失 (CNV) の役割を調査した最近の研究で図的に強調されています。てんかんに関連する同じ微小欠失は、発作のリスクを予測するだけでなく、同じ家系において、統合失調症、自閉症、精神遅滞、さらにはパニック障害を含む複数の精神医学的表現型とも関連しています。このタイプの表現型の不均一性は、精神医学の遺伝学に重要な意味を持ち、現在の診断カテゴリーの分析を大きく混乱させます。重要なのは、これらの研究は、多面発現症が精神医学の単なる悩みではなく、確実に一般的な神経疾患に影響を与えることを示していることです。このため、一般的な病気における重要な遺伝経路を同定する取り組みでは、現在の診断カテゴリーではなく、またはそれに加えて、症状群とエンドフェノタイプの文脈で遺伝的所見を調べる方がよいのではないかと疑問に思う人もいる。
大きな問題はあるものの進歩は進んでおり、遺伝学的アプローチは、細胞メカニズムと治療薬開発の意味のある標的を特定する上で最も期待できるものの1つを提供します。たとえば、統合失調症に関する最近の研究では、分析力を高めるために複数の大規模研究からのサンプルを組み合わせて使用し、その結果、8,000 人の罹患者と 19,000 人の対照者に関する GWAS データが得られました。この分析の結果から、6 番染色体上の主要組織適合性遺伝子座の重要性が明らかになり、感染症や免疫反応が病気のリスクに寄与している可能性が示唆されました。この発見は、同じ主要組織適合性遺伝子座の役割を示す他の 2 つの大規模な研究と一致しています。興味深いことに、これらの発見は、統合失調症の病因における周産期感染または免疫応答の役割を示唆する古い研究をある程度裏付けるものとなっています。最近の研究では、双極性障害との共通リスクを考慮した多遺伝子（複数遺伝子）分析アプローチが使用されました。
この研究では、数千の小さな効果の対立遺伝子を含む一般的な遺伝的変異が、統合失調症の分散の最大 3 分の 1 を説明する可能性があることを発見しました。最後に、主要な神経シグナル伝達経路に影響を及ぼし、精神病性疾患の発症における神経発達の役割を示唆する、よりまれな構造的変異（CNV）が関与している可能性があるという証拠があります。これらの観察は、遺伝的発見を神経シグナル伝達に関与する特定の生化学的経路と結びつけ、統合失調症におけるグルタミン酸神経伝達物質系の機能を調節する遺伝子の役割を特定する初期の研究を裏付けるものとなる。候補遺伝子には、シナプスの組織化に関与するタンパク質であるニューレグリン-1が含まれます。 G72、NMDA クラスのグルタミン酸受容体を活性化する補因子の制御を助けるタンパク質。カルシニューリンは、特定のグルタミン酸媒介シナプス可塑性において重要な役割を果たすプロテインホスファターゼです。 DISC-1 (統合失調症遺伝子の破壊) やニューグラニンなど、精神病性疾患に関連する他の遺伝子も、シナプス機能と神経発達に影響を与えるようです。現時点では、40 を超える遺伝子が統合失調症に関連していると考えられていますが、いずれも効果量は小さいです。
精神医学の遺伝学で遭遇する困難を他の一般的な病気と照らし合わせて考えることが重要です。たとえば、アルツハイマー病に寄与する分子機構やネットワーク機構の研究では大きな進歩が見られました。 β-アミロイド、プレセニリン-1、プレセニリン-2 の遺伝子の変異など、この疾患に明らかに関与しているいくつかの主要な遺伝子が特定されています。しかし、これら 3 つの遺伝子の変異は、アルツハイマー病の症例のほんのわずかな割合しか占めておらず、最も密接なものからまれで、発症年齢が若く、非常に家族性の高い形態の疾患です。染色体 19 に位置するアポリポタンパク質 E (ApoE) 遺伝子の特定の対立遺伝子は、遅発性アルツハイマー病の危険因子ですが、ここでも説明されている症例の割合は比較的小さいです。これに加えて、アルツハイマー病の最も一般的な形態である散発性遅発型アルツハイマー病に関連する重要な遺伝子の特定における進歩は、精神医学の進歩と同様に遅々として進んでいません。
エピジェネティクス、環境、精神医学
臨床遺伝学は通常、病気のリスクに対する特定の遺伝子の寄与に焦点を当てますが、遺伝子の役割は病気を生み出すことではないことに留意することが重要です。むしろ、それらは生物の可塑性、回復力、適応性の基礎となるツールです。遺伝子のおかげで、人間は環境の中で生存し、繁栄することができました。環境は、どの遺伝子が発現するか、また脳や体のどこで発現するかを決定する上で大きな役割を果たしています。したがって、遺伝子と環境の相互作用は病気において重要です。実際、遺伝子と環境の相互作用は、複雑な生物の生命のほとんどの側面にとって重要です。
遺伝子と環境はさまざまな形で相互作用します。これは、人間の成長の長期にわたる期間を乗り切るための大きな柔軟性を提供し、学習と記憶の能力にも貢献します。遺伝子と環境の相互作用が発現する主な方法の 1 つは、エピジェネティックなプロセスに関係していると考えられます。エピジェネティックな変化は永続的であり、場合によっては DNA 配列の変化なしに起こる遺伝子発現の遺伝的な変化です。したがって、エピジェネティックな変化は古典的な意味での突然変異ではありません。これらの変化には通常、緊密にパッケージ化された DNA とヒストンタンパク質からなる化学複合体であるクロマチンの構造が関係しています。ヒストンは、DNA と相互作用する塩基性 (荷電) タンパク質で、DNA の巨大な分子を圧縮して、体の各細胞 (すべて 33 億塩基対) の核に保管できるようにします。クロマチンの主要な単位はヌクレオソームで、8 つのタンパク質サブユニットからなるコア ヒストン複合体の周囲に巻き付けられた 147 塩基対の DNA の複合体です。重要なのは、DNA が密な (「閉じた」) 配置で詰め込まれている場合、遺伝子発現は不活性であるということです。複合体が特定の化学修飾を受けると、構造的に開き、遺伝子発現が進行できるようになります。これらの化学修飾には、通常 DNA またはヒストンのいずれかに付けられるさまざまな化学「タグ」が含まれます。これらのタグは、DNA の特定のセクションをターゲットにして読み取ります。タグには、アセチル基、メチル基、ユビキチン、リン酸基などが含まれます。ヒストン変化の場合、これらの修飾は「クロマチンリモデリング」と呼ばれます。エピジェネティックな変化はヒストン (または DNA) が合成された後に発生するため、「翻訳後」修飾と呼ばれます。
現在の遺伝子研究の主な目標は、ヒトゲノムにおけるエピジェネティックな修飾を特定し、これらの修飾が遺伝子発現にどのような影響を与えるかを解明することです。この研究により、ヒトの「エピゲノム」と呼ばれるものの配列が決定されました。エピゲノム研究の重要性を大局的に考えるには、核 DNA をすべて共有する一卵性双生児で何が起こるかを考えることが有益です。いくつかの証拠は、一卵性双生児の約 3 分の 1 は、DNA メチル化とヒストン アセチル化のパターンが大きく異なることを示しています。こうした違いは、加齢とともに、また異なる環境で暮らしてきた双子ではさらに大きくなります。したがって、エピジェネティックな修飾を考慮すると、一卵性双生児は著しく異なる可能性があります。これらの違いには複数のプロセスが寄与している可能性がありますが、DNA などのエピジェネティックな変化は時間の経過とともに変異する可能性があり、単純なランダムな化学的不安定性により、一卵性双生児であってもエピゲノムに大きな違いが生じる可能性があることに注意することが重要です。表 8-1 は、遺伝的およびエピジェネティックな変化が精神障害にどのように寄与すると考えられるかの概要を示しています。
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表 8-1 遺伝学、エピジェネティクス、および一般的な病気
遺伝学→突然変異→表現型の遺伝
SNP (一般的な病気、一般的な変異)
• 複数の遺伝子、それぞれの効果は小さい
CNV (よりまれな構造変異体)
•機能への影響が大きいバリエーションが少ない
エピジェネティクス→遺伝子発現の環境変化→表現型の変動
ヒストンおよび DNA の翻訳後修飾 (アセチル化、メチル化、リン酸化など)
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動物モデルでの発見に基づいて、ヒストンのアセチル化は、神経精神疾患における遺伝子発現を制御する可能性のあるメカニズムとしてますます認識されています。アセチル化中、アセチル補酵素 A (アセチル CoA) のアセチル基がヒストンタンパク質のアミノ (N) 末端に転移され、その電荷が中和されます。この転移はヒストン アセチルトランスフェラーゼ (HAT) と呼ばれる酵素によって行われ、通常は遺伝子発現の増加をもたらします。アセチル化は動的プロセスであり、ヒストン脱アセチル化酵素 (HDAC) と呼ばれる他の酵素がヒストンからアセチル基を除去します。脱アセチル化は通常、遺伝子発現の低下と関連しています。これらの作用は、クロマチン構造と遺伝子発現を調節するための一種の陰陽システムを作り出します。少なくとも 12 の異なる HDAC が特定されています。それらは 2 つの主要なファミリーと 3 つのクラスの酵素に分類されます。重要なのは、HDAC は、げっ歯類の行動ストレスの影響を逆転させる能力に基づいて、向精神作用を持つ可能性のある特定の薬物の標的であることです。これらの研究のいくつかについては後で説明します。エピジェネティックなメカニズムがいくつかのヒトの神経認知障害に寄与している可能性を示唆する証拠もあります。ルーベンシュタイン・タイビ症候群は、特徴的な身体的および行動的特徴を伴う稀な疾患であり、サイクリック AMP 応答エレメント結合 (CREB) タンパク質 (CBP) の機能の変化に起因するヒストン アセチル化の増加と関連しています。 CBP には HAT 活性があり、アデニル酸シクラーゼ – CREB メッセンジャー システムによって制御されています。レット症候群は、精神遅滞と自閉症の特徴を含む複雑な障害であり、ヒストンのアセチル化の減少と関連しています。この症候群には、MECP2 遺伝子の変異が関与しており、その産物が DNA 内の CpG (「シトシン – リン酸 – グアニン」) アイランドに結合し、HDAC をその遺伝子位置に補充します。 CpG アイランドは、化学修飾による遺伝子発現の主要な調節因子です。脆弱 X 症候群は、認知障害を伴うもう 1 つの発達症候群です。これは、DNA メチル化とヒストン アセチル化の増加に関連しています。アルツハイマー病や統合失調症などの成人発症の障害にはエピジェネティックな変化が関与しているという証拠もいくつかあります。これまでの研究では、統合失調症に関連する変化として、シナプスの形成と発達に関与する細胞外マトリックスタンパク質「リーリン」をコードする遺伝子付近のDNAメチル化の増加が含まれているとしている。また、抗けいれん性気分安定剤であるバルプロ酸は、クラス I および II (グループ 1) HDAC の阻害剤ですが、この活性が抗てんかんおよび気分安定特性に寄与しているかどうかは不明です。クラス III HDAC はサーチュインと呼ばれます (酵母タンパク質 SIR2 [サイレント情報レギュレーター-2] にちなんで命名されました)。このサーチュインは、補基質としてニコチンアミドアデニン ジヌクレオチド (NAD) を必要とし、老化防止および抗神経変性治療の可能性があると宣伝されている赤ワインに含まれるポリフェノールであるレスベラトロールによって活性化されるという点で独特です。サーチュインはまた、おそらくエネルギー代謝に関与する遺伝子の発現に対する影響を介して、さまざまな種の平均余命を延ばすカロリー制限 (食事) の能力の重要なメディエーターであると考えられています。
とりわけ、食事、運動、酸化ストレス、老化などの多くの環境要因が、エピジェネティックなメカニズムを介して影響を引き起こす可能性があります。エピジェネティックなメカニズムは学習とシナプス可塑性にも関与しています。たとえば、David Sweattらは、げっ歯類の文脈的恐怖条件付け中に、海馬のCA1領域にある特定のヒストンがアセチル化されることを示した。興味深いことに、文脈上の恐怖条件付けに関連するヒストンのアセチル化の変化は、恐怖の潜在的な抑制をもたらす別の行動パラダイムによってブロックされます。これは、さまざまな行動経験がヒストンのアセチル化にプラスとマイナスの影響を与える可能性があり、化学的事象を決定する際には状況が重要であることを示唆しています。さらに、Sweattらのグループは、海馬スライスのCA1領域において、クラスIおよびIIのHDAC阻害剤が長期増強（LTP）を増強し、文脈上の恐怖条件付けに対する効果とシナプスの潜在的な相関関係を提供することを発見した。 LTP に対する HDAC 阻害の効果には遺伝子転写が必要であり、これによりヒストンのアセチル化、シナプス可塑性、および遺伝子発現の間に関係が生じます。これらの効果の基礎として提案されたモデルでは、HAT、CBP が重要な役割を果たすと考えられています。
他の研究では、行動ストレスとエピジェネティックな変化が関連付けられており、これらの観察は精神障害の生物学を理解するのに潜在的な関連性を持っています。例えば、エリック・ネスラーのグループは、慢性的な社会的敗北のモデル、ストレスとうつ病の動物モデルの可能性において、げっ歯類では脳由来神経栄養因子（BDNF）遺伝子の特定の転写産物の発現が持続的に減少していることを示した。海馬。 BDNF は、シナプスの発達とシナプス可塑性を調節する重要な成長因子です。 BDNF 転写物の発現の変化には、ヒストンのメチル化の増加が関与していました。興味深いことに、遺伝子発現の変化と社会的敗北ストレスによる行動への影響の両方が、抗うつ薬イミプラミンによって逆転されました。イミプラミン処理はまた、BDNF 遺伝子の特定のプロモーター領域でのアセチル化の増加をもたらし、HDACS の活性を低下させ、アセチル化の促進の潜在的なメカニズムを提供しました。この研究は、ヒストンのメチル化とアセチル化を変化させる薬剤が抗うつ作用を有する可能性を提起しており、ネスラーのグループによる最近の研究では、げっ歯類モデルにおいて特定のHDAC阻害剤が抗うつ作用を有することが判明した。興味深いことに、HDAC 機能への影響は脳内の領域ごとに異なる可能性があります。たとえば、ネスラーのグループは、慢性的な社会的敗北により側坐核の HDACS 機能が低下することを発見しました。これは、ストレス因子に対する行動反応の強化と関連していました。同様の変化が慢性コカイン曝露でも観察され、クロマチン構造の変化が中毒性障害を含むさまざまな精神医学的問題の永続的な性質に寄与している可能性があることを示唆している。これらの研究はまた、主要なICNの働きが環境条件やストレス要因によって変化するメカニズムを示唆しており、依存性薬物が長期的な気分変化を引き起こす可能性がある方法を提案している(第2章を参照)。同様の行動ストレスがどのように異なるエピジェネティック効果を引き起こし、潜在的に異なる精神医学的状態を引き起こすかを整理することは、活発な研究の関心領域です。
神経発達のプロセスにはエピジェネティックな変化も含まれており、早期の虐待やネグレクトがその後の人生で多くの精神疾患にかかりやすいことを示唆するデータを考慮すると、これは精神医学にとって大きな意味を持つ可能性がある。 Michael Meaneyらは、ラットの子が母親から受ける養育の種類がストレス反応に長期的な影響を与えることを発見した。これらの効果はエピジェネティックな変化によって媒介されます。これらの影響は成人期まで持続するだけでなく、第 2 世代および第 3 世代の齧歯動物においてもストレスに対する行動反応を変化させるようであり、世代間の伝播を示唆しています。母親からより多くの養育（たくさん舐めたり、毛づくろいしたり、背中を反らせて授乳したりすること）を受けた子犬は、成体になってからのストレス反応が低く、その子のストレス反応は、あまり養育を受けなかった動物に比べて低い。高度に育成した母親から生まれた子が、低育成の母親によって育てられると、この差は逆転した。高度に養育した母親によって育てられた子犬は、海馬のグルココルチコイド受容体遺伝子の調節領域におけるDNAメチル化の変化とヒストンのアセチル化の変化を示した。これらの変化は、行動上のストレス反応とストレスに対する視床下部-下垂体-副腎(HPA)軸のホルモン反応の両方の違いに関連していました。興味深いことに、低育成にさらされた齧歯動物におけるストレス反応の亢進は、HDAC 阻害剤によって逆転されました。これらの発見は、発達の初期が精神障害のリスクを決定する役割を果たしている可能性があるだけでなく、行動や遺伝子発現の長年にわたる変化がエピジェネティックな変化の操作によって可逆的である可能性があるため、重要な意味を持っています。
最近の研究は、ラットでのこれらの発見が人間に関係するという考えに暫定的な裏付けを提供しました。この死後研究では、幼少期虐待歴のある自殺犠牲者は、幼少期虐待のない自殺者や対照被験者と比較した場合、エピジェネティックな変化があることが判明した。この変化には、糖質コルチコイド受容体のニューロン特異的海馬プロモーターにおけるメチル化の増加が含まれていました。これらの研究を総合すると、出生後の発達における親子、特に母子の相互作用の影響を理解する上で意義があります。幼い子供を持つ女性はうつ病のリスクが高く、うつ病の母親を持つ子供は人生の早い段階で精神疾患のリスクが高いという証拠があります。子どものリスクの一部は、精神疾患の遺伝的リスク（母親がうつ病であるなど）を反映していると考えられますが、うつ病の親が子どもの世話をする際に遭遇する環境上の困難も寄与している可能性があります。重要なことに、これらのリスクは、母親のうつ病を効果的に治療し、高リスクの思春期の子孫を対象に認知行動介入を行うことで軽減できる可能性がある。
ストレス、アロスタシス、精神医学
社会的敗北と幼少期の養育に関連するエピジェネティックな変化は、精神障害におけるストレスの役割の根底にあるメカニズムについて重要な疑問を引き起こします。一方で、ストレスが精神疾患に関与しているという考えは自明の理であり、特定の障害は、人生における有害な出来事に基づいて診断されます（心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、適応障害など）。それにもかかわらず、ストレスが精神障害を「引き起こす」という記述は複雑で誤解をはらんでいます。ストレスの原因となる役割を考えるときに遭遇する大きな問題の 1 つは、その用語の定義です。一般に、「ストレス」とは、生活環境に対する行動的および生理学的反応の非常に曖昧なグループを指します。 Jeansok Kim と David Diamond が論じているように、ストレスは環境内のパラメーターによって定義されるのではなく、むしろ生物が環境を認識し反応する方法によって定義されます。また、脳は行動上のストレス反応を仲介する主要な器官ですが、ストレスによって身体的および神経化学的な変化が数多く発生します。ただし、これらの反応は心理社会的ストレスに特有のものではありません。たとえば、糖質コルチコイド ホルモン (コルチゾール) はストレスの多い状況では上昇します。これは、「ストレス」反応を識別するために使用されるマーカーの 1 つです。しかし、これらのホルモンは、運動、食事、セックスなどの行動によっても増加するため、有害なライフイベントのマーカーというよりは、一般的な適応システムの一部である可能性が高くなります。
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表 8-2 ストレスと精神
覚醒（モチベーションの要素）
脳幹、中脳、視床下部
嫌悪感（感情的な要素）
扁桃体の拡張
制御不能性（認知要素）
前頭前野
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キム氏とダイアモンド氏は、ストレスには 3 つの主要な要素があることを強調しています。まず、ストレスの多い出来事は覚醒を引き起こし、知覚に反応して覚醒レベルが高まります。このプロセスには、カテコールアミン (ノルエピネフリン、ドーパミン、エピネフリン)、セロトニン、内因性アヘン剤 (エンケファリン)、糖質コルチコイドなど、いくつかの神経伝達物質系が関与していると考えられます。繰り返しますが、覚醒はストレスに特有のものではありません。これは特定のストレス反応というよりも、一般的な警告システムです。第二に、ストレスは嫌悪感、避けるべきものとして認識されます。この点において、ストレス反応は、恐怖、悲しみ、怒りなどの否定的な一次感情と重なっています。最後に、ストレスには、状況がどの程度制御可能であるかの推定も含まれます。ストレスは管理が難しい、または不可能であると認識されます。したがって、ストレスには、他の精神医学的現象と同様、動機 (覚醒)、感情 (嫌悪)、認知 (知覚制御) など、心のあらゆる側面に影響を与える要素があります (表 8-2)。
心の 3 つの側面すべてが関与していることは、「ストレス」を経験したときの個人の脳ネットワークの状態が、その人が特定の状況にどのように反応するかに大きく関係していることを示唆しています。たとえば、他の感情と同様に、ストレスに耐える能力は、自律神経機能や神経内分泌機能をトップダウンで制御することで大きな恩恵を受けます。これは、ストレスを精神疾患の「原因」として定義する際の大きな問題を浮き彫りにしています。つまり、精神疾患を抱えていること自体がストレスであり、現在および将来のストレス要因に対して個人をより脆弱にするということです。このことは、オクラホマシティやニューヨークでのテロ攻撃など、大規模な災害にさらされた個人の精神医学的転帰を研究したキャロル・ノースらによって実証されている。これらの攻撃の後、精神医学的問題のリスクが最も高い個人は、外傷的な出来事が起こる前に、より多くの精神医学的問題を抱えていました。また、大規模災害の研究では、通常、精神的問題は外傷的出来事の直後に発生し、ほとんどすべてが最初の 1 か月以内に発生します。孤立した出来事から6か月以上たって初めて症状が現れる遅発性ストレス障害は観察されず、ストレスの多い経験は人を長期間脆弱にし、将来いつでも影響を与える可能性があるという一般的な通説をほぼ払拭しました。 。 9 月 11 日の攻撃後に救助隊員が経験したような、より持続的かつ反復的な外傷性曝露は、おそらく線量効果と時間効果の関係を反映して、一部の人に精神的健康上の影響を及ぼし、その後発症する可能性がありますが、やはり、既存の精神医学的問題、気分、性格、薬物乱用の問題など、さまざまな問題が大きく寄与します。精神疾患を患っていると、将来有害事象を経験する可能性が高まることを示す研究もある点に留意することも重要です。たとえば、薬物乱用障害や精神障害があると、事故や暴力のリスクが高まります。精神病の場合、影響を受けた人は暴力の加害者よりも被害者になる可能性が高くなります。
この議論は、大きなトラウマや慢性的なストレス要因が体や脳に大きなダメージを与えないことを示すことを意図したものではありません。むしろ、ストレスは複雑かつ多面的な現象であり、ストレス脆弱性には長期的な側面があります。ブルース・マキューエン氏は、彼が「アロスタシス」と呼ぶものの文脈でこのことを説得力を持って議論しています。広義の定義では、アロスタシスは、温度、酸素供給、電解質、酸塩基制御などの基本的な生理学的システムのバランス (ホメオスタシス) を維持するために、設定値を調整する体の能力を指します。アロスタシスは、出来事に対する記憶の生成、免疫機能の変化、エネルギー貯蔵量の変化、効率的な心血管機能の維持などの要求に体が適切に適応できるようにする広範な生理学的対処法です。ストレスとアロスタシスの関係を説明する例として、定期的な運動を使用できます。運動は、心拍数、呼吸、体温、グルココルチコイド放出の変化を伴うとともに、筋肉や関節に負担をかけるなど、急激に体にストレスを与えます。これらの変化は短期的には必ずしも良いものではなく、運動中に怪我や心臓発作が発生する可能性があります。しかし、時間が経つにつれて、定期的な運動は、脳を含む多くの身体システムに大きな健康上の利点をもたらします。この状況は運動に特有のものではありません。実際、ストレス要因のない生活はおそらく健康的ではありません。より穏やかで制御可能なストレスに繰り返しさらされると、回復力の状態（「ホルミシス」と呼ばれることもあります）がもたらされ、小さな課題に繰り返し対処することで得られる恩恵により、体と脳が大きなストレス要因に対してより適切かつ効果的に反応できるようになります。
身体はストレスに頻繁にさらされること、特に不随意で制御不能であると認識されるストレスにさらされることによって代償を払っています。マキューエン氏はこれを「アロスタティック負荷」と呼んでおり、この用語は、嫌悪感のある身体的および/または心理社会的状況に繰り返し適応することを強いられることによって生じる消耗を強調しています。ある時点で、生物は「アロスタティック過負荷」に達し、ストレスに反応して脳と体のシステムが崩壊し、病気の兆候を示し始めます。アロスタティック過負荷の兆候には、記憶障害、過度の不安と気分の落ち込み、免疫機能の変化（慢性炎症や関節炎を含む）、肥満、筋肉の消耗、アテローム性動脈硬化症の変化などが含まれます。アロスタティック過負荷の累積的な性質は、発達初期における制御不能なストレス要因の潜在的な重要性を強調しています。たとえば、不利な社会経済的条件下で育った子供たちは、年齢を重ねるにつれていくつかの慢性疾患のリスクが増加するという証拠があります。最近の研究では、そのような環境で育った個体は、グルココルチコイドおよび炎症促進性シグナル伝達反応の変化を発現し、それが生涯持続し、アロスタティック機構を介して慢性的な医学的および精神疾患にかかりやすくなる可能性があることが示唆されている。同様に、最近の研究では、心的外傷後ストレス障害を持つ個人の免疫機能を調節する遺伝子に重大なエピジェネティックな変化（メチル化の減少）が見出されました。これらのエピジェネティックな変化は、サイトメガロウイルスの感染に対する感受性に影響を与えると考えられます。図 8-1 は、病気を引き起こす可能性のあるアロスタティック変化の概要を示しています。
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ストレス
アロスタシス（恒常性の維持）
ストレス
性別
アロスタティック負荷 (磨耗)
ストレス
アロスタティック過負荷 (システムの故障)
症状/病気
不安/気分の落ち込み、記憶力の変化、免疫機能の変化精神障害、肥満、糖尿病、アテローム性動脈硬化症
図 8-1 ストレスとアロスタシス。この図は、ストレス、アロスタティック負荷、精神症状や病気の発症との関係を示しています。 (Bruce McEwen の著作をもとに改作。)
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脳のメカニズムはアロスタシスにどのように寄与するのでしょうか?心理社会的ストレス因子が繰り返されると、扁桃体とその標的にアロスタティックな過負荷が生じ、その結果、感情的過敏性が生じる可能性があると考えられています。これにより、HPA ストレス システムの機能不全が生じ、病気の症状が引き起こされます。モノアミン伝達物質や糖質コルチコイドの変化など、このアロスタティックシーケンスに関連する神経化学的変化の一部は、脳の他の物理的および機能的変化とともに、細胞損傷や神経樹状突起の萎縮を引き起こす可能性があります。海馬は特に影響を受け、サイズの縮小、樹状突起の変化、シナプス可塑性の低下、歯状回における神経新生の減少を示します。第 7 章では、げっ歯類における慢性的な軽度のストレス後の海馬機能の変化について説明しました。これらのさまざまな海馬の変化は、部分的には、ストレス関連の神経調節物質の影響やストレス関連の伝達物質グルタミン酸の放出とともに扁桃体の異常な活動に起因する可能性があります。同様の構造と機能の変化が、行動の柔軟性に必要な前頭線条体回路でも起こると考えられています。慢性ストレスの動物モデルでは、げっ歯類は、たとえその行動が不適応的であっても、より習慣に依存し、常同的な行動をとるようになります。実際、ストレスからアロスタティック過負荷に至る一連の過程は、学習/可塑性の欠陥のある形態とみなすことができます。脳は負荷に対する不適切な反応を学習し、適応的であるかどうかは別として、以前にプログラムされた習慣を順守します。このプロセスにおける重要な変化には、前述したエピジェネティックなメカニズムが含まれます。これらの変化により、不適応は長期にわたって子孫にまで及ぶことが確実になります。
ストレス反応における扁桃体、海馬、前頭前野（PFC）間の相互作用は、Roee Admonらによる最近のヒト画像研究で図的に強調されている。これらの研究者らは、ストレスに長くさらされた新兵は、ストレス物質に対する扁桃体と海馬の反応がより優れていることを発見した。ただし、2 つの構造は時間的な関与において異なります。ストレスにさらされる前の扁桃体の反応性の程度は、ストレスの多い出来事後の行動症状の発症を予測するのに対し、経時的な海馬活性化の変化は症状の強度の増加と相関していました。また、海馬はストレスの結果として腹内側 PFC (vmPFC) への機能的結合の強化を示しましたが、この変化はストレス前の扁桃体反応性の程度によっても予測されました。興味深いことに、ストレス後に海馬と vmPFC の機能的接続が高まると、ストレス関連の症状が減少すると予測され、これはおそらく認知制御の向上と恐怖に基づく学習の消滅を反映していると考えられます。この研究は、扁桃体がストレス反応の初期かつ自動的な処理装置として、海馬がストレス反応と症状の長期にわたる調節因子として重要な役割を果たしていることに焦点を当てています。海馬の関与は、ストレス行動における神経回路の拡張の関与にも寄与している可能性が高く、このテーマは複数の精神疾患で再発すると思われます。
分子、ネットワーク、および治療法
この章で説明する遺伝的、エピジェネティック、およびアロスタティックな効果の根底にある生化学的メカニズムは複雑であり、これらのメカニズムや精神疾患で特定された特定の関連所見について説明することは、本書の範囲を超えています。代わりに、これらのメカニズムの重要性と、それらが精神障害の根底にある脳ネットワークの機能と連動し、おそらく影響を与える方法に焦点を当てます。遺伝的およびエピジェネティックな研究の結果は、精神神経疾患に対する新しい、より具体的に標的を絞った薬理学的治療法を特定するという希望をもたらします。例えば、シナプス機能に関与する分子の複雑なネットワークを標的とする薬剤は、特に疾患に関与する特定の脳領域およびネットワークに薬剤を向けることができれば、特定の疾患の治療に有用である可能性があると期待するのは合理的である。このようなターゲティングは、遺伝子発現やナノテクノロジー戦略における地域特異性を介して達成される可能性がある。脳腫瘍を患うラットにおける磁気共鳴モニタリングと組み合わせて、化学療法用ナノ粒子の集束超音波および磁気ターゲティングを使用した最近の研究は、このアプローチの初期の概念実証を提供する。同様に、動物ストレスモデルにおける HDAC 阻害剤の研究は、特定の脳の関心領域を効果的に標的にすることができれば、エピジェネティックな変化を操作でき、医薬品開発の標的となる可能性があることを示唆しています。
注意点として、多くの一般的な精神神経疾患に対して高度に特異的な治療法がどれほど効果的であるかは現時点では不明です。たとえば、ブライアン・ロスらは、新しい抗うつ薬の開発における目標は、特異性の高い「魔法の弾丸」を作成することなのか、それとも多くのシステムを標的とする「魔法のショットガン」を作成することなのかを検討した。彼らは、後者の方がより適切な概念的戦略である可能性があることを示唆しています。部分複雑てんかんの治療は有用な例です。ここでは、神経興奮性の根底にある多数の機構を標的とする薬剤が、この障害の治療に利用可能である。例えば、GABA作動性阻害を特異的に強化する抗けいれん薬（バルビツレート系およびベンゾジアゼピン系）、ナトリウムチャネルを阻害する（フェニトイン、ラモトリジン）、および特定のグルタミン酸活性化チャネル（フェルバメート）を阻害する抗けいれん薬があります。ナトリウムチャネル阻害剤はまた、グルタミン酸の放出を優先的に減少させ、興奮性を低下させる別の方法を提供します。これらの薬剤はすべて、本来の目的を達成するのに効果的ですが、部分複雑発作に対する単独療法としてはそれほど効果的ではありません。最も効果的な治療戦略は、異なるメカニズムを持つ複数の薬剤を組み合わせたものですが、結果は依然として最適とは言えません。実際、多剤併用療法の転帰は非常に悪いため、部分複雑発作を伴う多数の難治性患者の治療では、発作焦点の神経外科的切除が標準となっています。
状況は精神疾患でもある程度似ており、現在の治療法はかなりの少数の人には効果がありません。また、入手可能な精神科薬のほとんどは同じまたは重複する伝達系を標的としており、治療の選択肢が限られています。たとえ個別の治療法が単剤療法として適切ではないとしても、遺伝的およびエピジェネティックな研究の結果に基づいてより幅広い標的を得ることができれば、大きな進歩となる可能性があります。これは、現在の一部の「非合理的な」ポリファーマシーアプローチ（例えば、同じクラスの薬物または非常によく似た薬物の組み合わせ）に伴う可能性のある副作用や合併症を最小限に抑えながら、難治性の精神障害を治療するための一種の「合理的なポリファーマシー」を生み出す可能性があります。作用機序）。しかし、最終的には、治療アプローチが ICN の機能にどのような影響を与えるかを理解することが重要になります。治療アプローチの合理的な組み合わせという点では、よく選択された薬理学的または神経刺激方法と精神療法およびリハビリテーション戦略を賢明に併用することが最も適切な戦略である可能性があります。
遺伝的およびエピジェネティックなアプローチに基づいて精神疾患を治療するための新しい治療手段を開発する可能性は、思っているほど突飛なものではないかもしれません。以前に、いくつかのヒトの神経認知発達障害におけるエピジェネティックな変化の潜在的な役割について説明しました。これらの疾患の多くに関与する遺伝子は、より詳細に特徴づけられるようになり、遺伝子欠損やエピジェネティックな変化がシナプスやネットワークの機能に及ぼす影響を研究するために使用されるトランスジェニック動物モデルの生成につながっています。たとえば、ダウン症候群とレット症候群に関連する精神遅滞症候群は、異なる遺伝的メカニズムに起因します。しかし、これら両方の障害の動物モデルでは、グルタミン酸作動性興奮に対する GABA 作動性抑制の比の不均衡を示唆する証拠がいくつかあります。ダウン症候群モデルでは、GABA-A 受容体を阻害する薬剤による過剰な阻害を軽減することで、学習障害やシナプス可塑性欠陥を予防したり、回復させることさえできます。同様に、脆弱な X 動物モデルでは、海馬のシナプス可塑性に関与する特定の種類の代謝型グルタミン酸受容体の過剰な活性化が見られます。これらのマウスを過剰活性グルタミン酸受容体の阻害剤（「mGluRS」と呼ばれる）で治療すると、可塑性の変化と学習欠陥が逆転する。この発見は、すでにこの障害を持つヒトを対象とした臨床試験につながっています。結核性硬化症では、「哺乳類ラパマイシン標的」（mTOR）と呼ばれる、ミトコンドリアとシナプスの機能を調節するプロテインキナーゼの変化が、発作や認知障害の一因となります。この疾患の動物モデルでは、mTOR の阻害剤であるラパマイシンが欠陥を改善します。この議論のポイントは、これらの精神遅滞症候群は、かつては治療の観点からは絶望的であると考えられていたが、現在では革新的かつこれまで予期していなかった治療の対象となっているということである。これらの治療法がどのように進化し続けるのか、また認知リハビリテーションの取り組みとどのように連携するのかは、精神医学にとって非常に有益である可能性があります。この観点から、神経発達障害および神経変性障害の多くの動物モデルでの研究は、高齢の動物であっても、環境の充実（つまり、より複雑で困難だがストレスのない生活および学習環境）の恩恵を受けることを示している。
アロスタシスの研究はまた、精神障害を治療するための潜在的なアプローチを強調し、治療およびリハビリテーションのプロセスにおける心理療法（建設的学習）とライフスタイルの変数の役割を強調しています。おそらくさらに重要なのは、これらの研究が特定の精神障害を予防できる方法を示していることです。うつ病の母親の子孫を対象とした研究は、これの最も鮮明な例かもしれません。研究では、気分、不安、薬物乱用、精神病性障害の発生における神経発達の役割にますます注目が集まっており、その中にはハイリスクで障害の症状のある子供を早期に特定することが含まれている。幼少期の虐待やネグレクトにさらされると、心臓病、特定のがん、呼吸器疾患、肥満、複数の精神疾患など、さまざまな病気のリスクが高まります。重要なのは、小児期のストレスに関連するリスクは、特定の単一の疾患に特有のものではなく、むしろ多くの一般的な疾患のリスクを増加させるようであることです。これらの障害の病因は複雑で、遺伝的負荷が含まれていますが、虐待的な環境が大きな原因となっています。したがって、親子相互作用の改善に向けた取り組みを含む、環境強化戦略を通じて予防の機会が存在します。さらに、より健康的なライフスタイルと虐待からの保護は、食事の改善、体重管理、ストレス軽減、リラクゼーション方法、運動、建設的な学習の機会を通じてアロスタティック負荷を軽減するのに役立ちます。
興味深いことに、概説された戦略の多くは歯状回における神経新生を増加させ、おそらく海馬のシナプス機能と可塑性を強化します。人間の生活における前向きな対人交流と社会的サポートの価値により、アロスタティック負荷を軽減する方法としてソーシャルネットワークを改善する方法を見つけることも重要になります。この点において、人が自分の生活状況をコントロールする能力は重要な概念です。げっ歯類を対象とした研究では、「自発的」運動と「強制的」運動（トレッドミル走行）が行動と脳機能に異なる影響を与える可能性があることが示唆されている。人間のライフスタイル戦略は個々の患者の能力に合わせて調整されるべきであり、このアプローチはすべての効果的なリハビリテーションおよび精神療法戦略の中心にあります。これらの戦略は早期に実装するほど良いでしょう。健康上の問題が顕在化する前の、発達初期の介入が理想的です。しかし、成人期またはその後の人生で始めた場合でも、ライフスタイルや豊かさへの介入が役立つ場合があり、脳の持続的な可塑性が強調されます。
留意事項
遺伝的およびエピジェネティックなメカニズムは、脳内のネットワーク機能を変化させ、精神疾患を治療するための新しい分子標的を開発するための基礎を提供します。
遺伝的な観点から見ると、精神疾患は複雑であり、複数の遺伝子の関与と遺伝子発現に対する環境変数の影響を反映しています。個々の遺伝子は精神障害を発症する全体的なリスクにわずかしか寄与しないため、環境の影響は病気が発症するかどうかを決定する最も重要な（そして潜在的には制御可能な）要因となることがよくあります。
精神医学的症候群に関連する稀な遺伝的変異（重複や欠失など）を同定することは、これらの疾患の遺伝学を解明し、治療目的の標的となり得る分子ネットワークを指し示す可能性を秘めています。
エピジェネティック研究は、環境への曝露がどのように症状や障害に現れるかを理解する方法を提供します。エピジェネティックな変化はアロスタティック機構と連携し、環境のストレスの多い側面が人間に及ぼす影響に少なくとも部分的に寄与します。遺伝的負荷、エピジェネティック負荷、およびアロスタティック負荷間の複雑な相互作用を考慮すると、ストレスが精神障害を引き起こすと言うのはあまりにも単純すぎ、時には素朴です。
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