この資料は、精神疾患に対する遺伝子とエピジェネティクスの役割について詳しく解説したものです。遺伝子と環境の相互作用、特にエピジェネティックな変化が、精神疾患の発症と進展にどのように影響するかを説明しています。また、アロスタシスという概念を紹介し、ストレスがどのように身体的・精神的な健康に影響を与えるかを説明しています。さらに、これらの理解に基づいた新しい治療法開発の可能性や、予防医学の重要性を強調しています。
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「遺伝子、エピジェネティクス、アロスタシスと精神疾患」
主なテーマ
この資料では、精神疾患に対する遺伝子、エピジェネティクス、アロスタシスの影響について包括的に考察しています。精神疾患は、単一の遺伝子ではなく、多くの遺伝子の相互作用と環境要因の影響を受ける複雑な疾患であることが強調されています。
重要なアイデアと事実
- 遺伝子と精神医学:
多くの精神疾患は遺伝性があり、家族内で受け継がれます。
精神疾患には多数の遺伝子が関与しており、それぞれのリスクへの寄与は比較的小さいです。
一塩基多型（SNP）やコピー数多型（CNV）などの遺伝子変異が、精神疾患のリスクに影響を与えます。
精神疾患の遺伝学研究は、表現型の異質性や研究結果の再現性の低さなど、多くの課題に直面しています。
“精神障害は複雑に遺伝されており、単一の遺伝子の産物ではなく、多くの遺伝子の関与が考えられます。遺伝子の発現は、遺伝学者が「環境」と呼ぶ生活経験によって変化することがあります。”
- エピジェネティクス、環境、精神医学:
エピジェネティクスは、DNA配列の変化を伴わずに遺伝子の発現を変化させる仕組みです。
DNAメチル化やヒストン修飾などのエピジェネティクスな変化は、環境要因によって影響を受ける可能性があります。
エピジェネティクスな変化は、ストレス、食事、運動、トラウマなどの環境要因が精神疾患のリスクに影響を与えるメカニズムを説明するのに役立ちます。
“エピジェネティックな変化は、DNA配列の変化なしに発生する、遺伝子の発現における持続的で、時には遺伝可能な変化です。したがって、エピジェネティックな変化は、古典的な意味での突然変異ではありません。”
- ストレス、アロスタシス、精神医学:
ストレスは、覚醒、嫌悪感、コントロールの喪失という3つの主要な要素から構成されます。
アロスタシスとは、身体がストレスなどの変化に適応してバランスを維持する能力のことです。
慢性的なストレスは、「アロスタシス負荷」を高め、身体や脳に悪影響を及ぼし、精神疾患のリスクを高めます。
“ストレスは環境のパラメータではなく、生物体が環境をどのように知覚し、反応するかによって定義されます。”
- 分子、ネットワーク、治療:
遺伝子、エピジェネティクス、アロスタシスの研究は、精神疾患の治療のための新しい標的となりうる分子や経路を特定するのに役立ちます。
シナプス機能、エピジェネティックな変化、ストレス反応を標的とする薬剤は、精神疾患の治療に有効である可能性があります。
ライフスタイルの変更、心理療法、社会的支援は、ストレスを軽減し、アロスタシス負荷を軽減することで、精神疾患の予防と治療に貢献できます。
“遺伝学的およびエピジェネティックなアプローチに基づいて精神障害を治療するための新しい治療経路を開発する可能性は、聞こえるほど遠いものではないかもしれません。”
結論
精神疾患は、遺伝的要因、エピジェネティクスな変化、環境要因の複雑な相互作用によって生じます。これらのメカニズムを理解することは、精神疾患の予防、診断、治療のための新しい戦略を開発するために不可欠です。
付加説明事項
提供された資料には、遺伝子とエピジェネティクスの相互作用に関する詳細な説明が含まれています。要約すると、遺伝子は個人の青写真であり、エピジェネティクスは環境要因に応じて遺伝子のオン/オフを切り替えるスイッチのような役割を果たします。
この資料は、精神疾患の複雑さを理解し、効果的な治療法や予防法を開発するための将来の研究の方向性を示唆する上で重要な情報を提供しています。
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精神疾患における遺伝子とエピジェネティクスの影響
エピジェネティックス.pdf 抜粋
I. 遺伝子、エピジェネティクス、および可塑性
このセクションでは、精神障害の理解における遺伝子、エピジェネティクス、神経可塑性の重要性を概説し、分子レベルでの神経ネットワーク機能不全に焦点を当てています。 薬物開発や神経刺激などの治療的介入のための潜在的な標的を特定する上で、シナプス活動と特定の分子の役割を調査することの重要性を強調しています。
II. 遺伝子と精神医学
このセクションでは、人間の行動や精神障害における遺伝子の役割、特に複雑な遺伝と環境要因の影響を探ります。 双子研究を用いて、遺伝と環境が形質や障害の発現にどのように寄与するかを調べ、共有環境と独自の環境の影響について考察しています。 精神障害に関連する遺伝子の数は依然として不明ですが、各遺伝子は全体的なリスクにわずかにしか寄与していない可能性があり、遺伝子と環境の相互作用の複雑さを示唆しています。
III. SNP、CNV、およびヒトゲノム
このセクションでは、一塩基多型（SNP）、コピー数変異（CNV）など、精神障害に関連する具体的な遺伝子変異について掘り下げています。 SNPは、遺伝子の機能に小さな影響を与える可能性のあるDNAの単一塩基の変化であり、CNVはDNAの微小欠失または重複を伴います。 精神障害におけるこれらの遺伝子変異の意義を探り、全ゲノム関連解析（GWAS）や全ゲノムシーケンスなどの遺伝子研究におけるそれらの役割について議論しています。 精神障害の遺伝的基盤の複雑さを浮き彫りにし、研究から研究への知見の複製に関する課題を強調しています。
IV. 精神医学的遺伝学：課題と複雑さ
このセクションでは、精神医学的遺伝学研究に伴う課題、特に表現型の異質性、遺伝子の浸透率のばらつき、遺伝的多面性などについて説明しています。 現在の精神医学的診断が遺伝子研究に適した表現型であるかどうかという疑問を提起し、より定量的で生物学的に関連する可能性のあるエンドフェノタイプの探求を強調しています。 精神医学的遺伝学における知見の複製可能性に関する問題と、これらの課題に対処するための潜在的な戦略について議論しています。
V. エピジェネティクス、環境、および精神医学
このセクションでは、エピジェネティクスの概念、すなわちDNA配列の変化を伴わない遺伝子発現における持続的な変化を探求しています。 エピジェネティックな変化が環境要因と遺伝子の相互作用において果たす役割と、精神障害におけるそれらの意味について議論しています。 クロマチン構造、ヒストン修飾、DNAメチル化などのエピジェネティックなメカニズムを説明し、遺伝子発現の調節におけるそれらの役割について説明しています。
VI. エピジェネティクス：メカニズムと精神障害への影響
このセクションでは、精神障害の文脈における具体的なエピジェネティックなメカニズム、特にヒストンアセチル化とDNAメチル化について詳しく説明しています。 ヒストンアセチル基転移酵素（HAT）とヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）の役割と、クロマチン構造と遺伝子発現の調節におけるそれらの相互作用について考察しています。 ルビンシュタイン・タイビ症候群、レット症候群、脆弱X症候群など、エピジェネティックな変化が関与しているヒトの神経認知障害の例を提供しています。
VII. 環境要因とエピジェネティックな変化
このセクションでは、食事、運動、酸化ストレス、老化など、エピジェネティックな変化に影響を与える可能性のあるさまざまな環境要因を探っています。 学習とシナプス可塑性におけるエピジェネティクスの役割と、これらのプロセスにおけるヒストンアセチル化の重要性について議論しています。 げっ歯類における慢性的な社会的敗北や早期の養育などのストレスモデルを用いて、エピジェネティックな変化が行動に及ぼす影響を調査し、これらの変化が抗うつ剤によって逆転する可能性があることを示唆しています。
VIII. ストレス、アロスタシス、および精神医学
このセクションでは、精神障害におけるストレスの役割と、アロスタシスの概念、すなわち環境の要求に対応して身体が生理学的システムを調節する能力について説明しています。 ストレスの構成要素、すなわち覚醒、嫌悪感、知覚されたコントロールについて議論し、それらが気分、感情、認知にどのように影響するかを探っています。 Bruce McEwenのアロスタシス負荷の概念を紹介し、ストレスに繰り返しさらされることによって生じる身体と脳への累積的な負担を強調しています。
IX. アロスタシス：メカニズムと精神障害への影響
このセクションでは、アロスタシス過負荷のメカニズムと、扁桃体、海馬、前頭前皮質（PFC）などの脳領域におけるその影響について詳しく説明しています。 反復的な心理社会的ストレッサーが感情的な過反応、HPAストレスシステムの機能不全、脳の構造的および機能的変化につながる可能性があることを説明しています。 ストレス反応におけるエピジェネティックなメカニズムの役割と、悪適応の永続化への寄与について議論しています。
X. 分子、ネットワーク、および治療
このセクションでは、精神障害の治療における遺伝的、エピジェネティック、アロスタシスの知見の意味を探っています。 シナプス機能に関わる分子を標的とした、より特異的で標的化された薬理学的治療の可能性について議論しています。 精神障害における治療効果を高めるための遺伝子発現、ナノテクノロジー、HDAC阻害剤を標的とする戦略の可能性について考察しています。
XI. 治療への影響：標的化されたアプローチとライフスタイルの変更
このセクションでは、精神障害に対するより効果的な治療法の開発における標的化されたアプローチの必要性について説明しています。 部分的複雑てんかんの治療を例に挙げ、複数のメカニズムを標的とする複数の薬剤を組み合わせることの重要性を強調しています。 遺伝学的およびエピジェネティックな研究が、副作用を最小限に抑えながら難治性精神障害を治療するための「合理的なポリファーマシー」につながる可能性があることを示唆しています。
XII. 精神障害の治療における将来の方向性
このセクションでは、精神障害の治療における将来の方向性、特に神経発達障害におけるエピジェネティックな変化の役割について議論しています。 ダウン症候群やレット症候群の動物モデルにおける研究を強調し、GABA作動性抑制とグルタミン酸作動性興奮の不均衡を標的とする治療的介入の可能性を強調しています。 環境エンリッチメント、ライフスタイルの変更、アロスタシス負荷の軽減による予防および介入戦略の重要性を強調し、早期介入と脳の可塑性の重要性を強調しています.
XIII. 第8章の要点
このセクションでは、第8章の重要なポイントを要約し、遺伝的およびエピジェネティックなメカニズムが脳のネットワーク機能と精神障害の理解にどのように影響するかを強調しています。 精神障害の複雑な遺伝的性質、環境要因の影響、エピジェネティクスの役割、ストレスとアロスタシスの意味、標的化された治療法の開発の可能性について要約しています。 精神障害における遺伝子とエピジェネティクスの複雑な相互作用を解明することが、より効果的な治療戦略と予防的介入につながる可能性があることを示唆しています。
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エピジェネティックな変化と精神疾患：具体的な影響とメカニズム
エピジェネティックな変化は、DNA配列の変化を伴わずに遺伝子の発現を変化させる現象であり、環境要因と遺伝子の相互作用において重要な役割を果たします。精神疾患においても、このエピジェネティックな変化が、発症リスクや症状の重症度に影響を与えることが示唆されています。
具体的な影響例：
- うつ病: ストレスなどの環境要因が、脳内の特定の遺伝子のメチル化パターンを変化させ、セロトニンなどの神経伝達物質のバランスを崩し、うつ病の発症に関与することが示唆されています。
- PTSD: トラウマ体験が、海馬などの脳領域のエピジェネティックな変化を引き起こし、恐怖記憶の固定化や感情調節の困難につながることが報告されています。
- 統合失調症: 複数の遺伝子が統合失調症の発症に関わっていますが、エピジェネティックな変化がこれらの遺伝子の発現を調節し、病態形成に寄与していると考えられています。
- 社会的敗北ストレスモデル: げっ歯類において、慢性的な社会的敗北ストレスにさらされると、海馬において脳由来神経栄養因子（BDNF）遺伝子の発現が低下することが観察されています。BDNFは、神経細胞の生存や成長、シナプス可塑性に重要な役割を果たすタンパク質であり、その発現低下は、うつ病などの精神疾患にも関連付けられています。このBDNF遺伝子の発現低下は、ヒストンメチル化の増加によるエピジェネティックな変化と関連しており、抗うつ剤であるイミプラミンによって、この変化と行動への影響が逆転することが示されています。
メカニズム：
- ヒストン修飾: ヒストンは、DNAが巻き付くタンパク質であり、そのアセチル化やメチル化などの化学修飾が、DNAの構造を変化させ遺伝子の発現を調節します。例えば、ヒストンのアセチル化は、DNAの構造を緩め、遺伝子の発現を促進する傾向があります。
- DNAメチル化: DNAの特定の塩基にメチル基が付加されることで、遺伝子の発現が抑制されることがあります。
精神疾患におけるエピジェネティックな変化の重要性：
- 環境要因の影響: エピジェネティックな変化は、遺伝子の発現に対する環境要因の影響を媒介する重要なメカニズムです。例えば、幼少期の虐待やネグレクトなどの経験が、ストレス反応に関わる遺伝子のエピジェネティックな変化を引き起こし、成人後の精神疾患リスクを高めることが示唆されています。
- 治療標的としての可能性: エピジェネティックな変化は、薬剤や行動療法によってある程度可逆的である可能性があります。例えば、HDAC阻害剤は、ヒストンのアセチル化を促進することで、動物モデルにおいて抗うつ効果を示すことが報告されています。
今後の展望:
精神疾患におけるエピジェネティックな変化の研究は、近年急速に進展していますが、まだ多くの未解明な部分が残されています。
- どの遺伝子のエピジェネティックな変化が、どのようなメカニズムで、特定の精神疾患の発症や症状にどのように関わっているのか、詳細な解明が必要です。
- エピジェネティックな変化を標的とした、より効果的で安全な治療法の開発が期待されます。
これらの研究が進むことで、精神疾患の病態解明、新たな治療法の開発、そして個別化医療や予防医学への応用が期待されています。
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ヒストンアセチル化と精神疾患：影響と研究例
ヒストンアセチル化は、遺伝子の発現を調節する重要なエピジェネティックなメカニズムの一つであり、精神疾患への影響が注目されています。
ヒストンアセチル化とは
DNAは、ヒストンと呼ばれるタンパク質に巻き付いてクロマチン構造を形成しています。ヒストンアセチル化は、このヒストンにアセチル基が付加されることで、クロマチン構造を緩め、遺伝子の発現を促進します。
逆に、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）によってアセチル基が除去されると、クロマチン構造が凝縮し、遺伝子の発現が抑制されます。
精神疾患への影響
ヒストンアセチル化の異常は、神経系の発達や機能に影響を与え、様々な精神疾患のリスクを高めると考えられています。
具体的な研究例
●社会的敗北ストレスモデル: げっ歯類において、慢性的な社会的敗北ストレスにさらされると、海馬において脳由来神経栄養因子（BDNF）遺伝子の発現が低下することが観察されています。BDNFは、神経細胞の生存や成長、シナプス可塑性に重要な役割を果たすタンパク質であり、その発現低下は、うつ病などの精神疾患に関連付けられています。このBDNF遺伝子の発現低下は、ヒストンメチル化の増加によるエピジェネティックな変化と関連しており、抗うつ剤であるイミプラミンによって、この変化と行動への影響が逆転することが示されています。さらに、イミプラミン治療は、BDNF遺伝子の特定のプロモーター領域でのアセチル化の増加とHDACの活性の低下をもたらしました。
●HDAC阻害剤の抗うつ効果: 動物実験レベルでは、HDAC阻害剤が、うつ病モデルのげっ歯類に対して抗うつ効果を示すことが報告されています。これは、HDAC阻害剤がヒストンのアセチル化を促進することで、うつ病に関連する遺伝子の発現を調整し、症状を改善する可能性を示唆しています。
●早期の虐待やネグレクト: ラットを用いた研究では、母親から十分なケアを受けずに育ったラットは、ストレス反応に関わる遺伝子のヒストンアセチル化に変化が生じ、成人後もストレスに脆弱になることが示されています。また、このようなラットにHDAC阻害剤を投与すると、ストレス反応が改善されることも報告されています。
●ヒトにおける自殺犠牲者の研究: 幼少期に虐待を受けた経験のある自殺犠牲者の脳では、グルココルチコイド受容体の遺伝子において、メチル化の増加を含むエピジェネティックな変化が認められるという報告があります。グルココルチコイド受容体は、ストレス反応に重要な役割を果たすホルモンであるグルココルチコイドと結合する受容体です。
これらの研究は、ヒストンアセチル化が、ストレス反応、神経可塑性、神経発達などに影響を与えることで、うつ病、PTSDなどの精神疾患の発症リスクや症状に影響を与える可能性を示唆しています。
今後の展望
ヒストンアセチル化を標的とした薬剤開発は、精神疾患の新たな治療法として期待されています。しかし、ヒストンアセチル化は様々な遺伝子の発現に関与しており、その影響は多岐にわたる可能性があります.。そのため、副作用や安全性に関する詳細な研究が必要とされています。
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精神疾患における遺伝子、エピジェネティクス、アロスタシスの役割
用語集
用語定義固有結合ネットワーク (ICN)特定の認知機能や行動に関わる、機能的に結合した脳領域のネットワーク。シナプスニューロン間で情報伝達を行う接合部。シナプス可塑性経験や学習によってシナプスの結合強度が変化する性質。エピジェネティクスDNAの塩基配列の変化を伴わずに遺伝子の発現が変化する現象。DNAメチル化やヒストン修飾などが含まれる。一塩基多型 (SNP)DNAの特定の位置で、ある塩基が別の塩基に置き換わっている変異。コピー数多型 (CNV)DNAのある領域のコピー数が個人間で異なる変異。欠失や重複などがある。全ゲノム関連解析 (GWAS)ゲノム全体を網羅的に解析し、疾患などの表現型との関連を探す方法。エンドフェノタイプ遺伝的要因と環境要因の相互作用によって生じる、行動や生物学的な特徴。浸透率ある遺伝子を持っている人が、実際にその遺伝子の影響を受ける割合。多面発現性1つの遺伝子が複数の表現型に影響を与える現象。クロマチンDNAとタンパク質の複合体。遺伝子の発現を制御する構造。ヒストンDNAに結合し、クロマチン構造を形成するタンパク質。ヒストンアセチル化ヒストンにアセチル基が付加されること。遺伝子の発現を活性化する。ヒストン脱アセチル化酵素 (HDAC)ヒストンからアセチル基を除去する酵素。遺伝子の発現を抑制する。DNAメチル化DNAの塩基であるシトシンにメチル基が付加されること。遺伝子の発現を抑制する。アロスタシス体が環境の変化に対応して、内部環境を一定に保とうとする仕組み。アロスタシス負荷慢性的なストレスなどによって、アロスタシスが過剰に働いた状態。アロスタシス過負荷アロスタシス負荷が長期にわたって続いた結果、心身に悪影響が生じた状態。ホルメシスある物質が、低用量では生体に良い影響を与え、高用量では悪い影響を与える現象。
小テスト
各設問に2～3文で解答してください。
1.精神疾患の遺伝的リスクを評価するために、なぜ双子研究が用いられることが多いのか説明しなさい。
2.精神疾患の遺伝学研究において、SNPとCNVの違いを説明しなさい。
3.精神疾患の遺伝学研究における主な課題を3つ挙げなさい。
4.エピジェネティクスとは何か、またそれが精神疾患とどのように関連しているのか説明しなさい。
5.ヒストンアセチル化とDNAメチル化は、遺伝子発現にどのような影響を与えるのか説明しなさい。
6.ラットを用いた養育行動に関する研究から、エピジェネティクスとストレス反応の関係について何が明らかになったのか説明しなさい。
7.アロスタシスとは何か、またそれが精神障害とどのように関連しているのか説明しなさい。
8.アロスタシス過負荷の兆候を4つ挙げなさい。
9.慢性的なストレスが海馬に与える影響を2つ挙げなさい。
10.精神障害の治療において、遺伝学的およびエピジェネティックな知見をどのように活用できるか説明しなさい。
小テスト解答
1.一卵性双生児は遺伝子が全く同じである一方、二卵性双生児は約半分の遺伝子を共有しています。双子研究では、この違いを利用して、遺伝的要因と環境要因の影響を分離することができます。例えば、ある精神疾患の一卵性双生児における発症率が二卵性双生児よりも有意に高い場合、その疾患には遺伝的要因が強く影響していると考えられます。
2.SNPは、DNAの特定の位置で1つの塩基が別の塩基に置き換わっている変異です。一方、CNVは、DNAのある領域のコピー数が個人間で異なる変異で、欠失や重複などがあります。一般的に、SNPはCNVよりも頻度が高く、個々の影響は小さいですが、CNVはよりまれにしか起こらず、より大きな影響を及ぼす可能性があります。
3.精神疾患の遺伝学研究における主な課題は、(1) 精神疾患の定義や診断が曖昧で、異質性が高いこと、(2) 精神疾患に関わる遺伝子の数が多く、個々の遺伝子の影響が小さいこと、(3) 遺伝的要因と環境要因の相互作用が複雑で、分離が難しいことです。
4.エピジェネティクスとは、DNAの塩基配列の変化を伴わずに遺伝子の発現が変化する現象です。環境要因や経験によってエピジェネティックな変化が起こり、遺伝子の発現が変化することで、精神疾患の発症リスクや症状に影響を与える可能性があります。
5.ヒストンアセチル化は、遺伝子の発現を活性化する方向に作用します。一方、DNAメチル化は、遺伝子の発現を抑制する方向に作用します。これらのエピジェネティックな修飾は、環境要因や経験によって変化し、遺伝子発現を調節することで、細胞の機能に影響を与えます。
6.ラットを用いた養育行動に関する研究では、母親から十分な世話を受けたラットは、ストレス反応を制御する遺伝子の発現が高く、ストレスホルモンの分泌量が少なくなることが明らかになりました。一方、十分な世話を受けなかったラットでは、ストレス反応を制御する遺伝子の発現が低く、ストレスホルモンの分泌量が多くなることがわかりました。このことから、幼少期の養育環境が、エピジェネティックな変化を通じて、ストレス反応に長期的な影響を与えることが示唆されました。
7.アロスタシスとは、体が環境の変化に対応して、内部環境を一定に保とうとする仕組みです。ストレスなどの外部からの刺激に対して、心拍数や血圧、ホルモン分泌などを変化させることで、体内環境のバランスを保っています。しかし、慢性的なストレスにさらされ続けると、アロスタシスが過剰に働き、心身に悪影響が生じます。これがアロスタシス負荷やアロスタシス過負荷と呼ばれる状態で、精神疾患の発症リスクを高めると考えられています。
8.アロスタシス過負荷の兆候としては、(1) 疲労感、(2) 睡眠障害、(3) 集中力の低下、(4) 免疫力の低下、(5) 消化器系の問題、(6) 頭痛、(7) めまい、(8) 動悸などが挙げられます。
9.慢性的なストレスは、海馬において、(1) 神経細胞の新生を抑制し、(2) 神経細胞の樹状突起を萎縮させることで、海馬の体積を減少させることが知られています。これらの変化は、学習や記憶、感情制御などの機能に悪影響を及ぼす可能性があります。
10.遺伝学的およびエピジェネティックな知見は、精神障害の新たな治療法の開発や、より効果的な予防法の確立に役立つ可能性があります。例えば、特定の遺伝子やエピジェネティックな変化を標的とした薬剤の開発や、遺伝的リスクが高い人に対する早期介入、生活習慣改善指導などが考えられます。
エッセイ問題例
以下の問題に対して、論文形式で解答を記述してください。
精神疾患の遺伝学研究における双子研究とエンドフェノタイプアプローチの利点と限界について論じなさい。
エピジェネティックなメカニズムが、環境要因と精神疾患の発症を結びつける役割について説明しなさい。具体的な例を挙げながら論じなさい。
アロスタシス過負荷の概念を用いて、慢性的なストレスが精神疾患の発症にどのように影響するか説明しなさい。ストレスに対処するためのアロスタシス反応と、アロスタシス過負荷につながる要因について論じなさい。
精神疾患の治療における、薬物療法、心理療法、そして生活習慣改善の役割について、遺伝学的およびエピジェネティックな観点から論じなさい。
精神疾患の予防における、遺伝学的およびエピジェネティックな知見の活用について論じなさい。遺伝的リスクの高い個人や、環境的リスク要因にさらされている個人に対する、効果的な予防戦略について具体的な例を挙げながら説明しなさい。
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（以下、翻訳本文）
遺伝子、エピジェネティック、および可塑性
固有結合ネットワーク（ICN）の機能障害を理解することは、精神症状と障害を脳生理学に関連づける合理的な根拠を提供します。ネットワークレベルでの知識は、症状や障害がどのように発達するかを決定し、患者の機能的転帰を改善するための治療法を考案するために不可欠です。これは、機能の回復を目的とした「リハビリテーション」戦略と呼ばれる治療努力において特に当てはまります。しかし、ネットワークレベルの分析では、機能障害につながる分子、細胞、シナプスのメカニズムには触れません。そのレベルの理解には、シナプス活動と、シナプス生理学および病態生理における特定の分子の役割を調べる研究が必要となります。これらの分子およびシナプスのアプローチは、薬物開発や神経刺激などの他の治療法の潜在的な標的を特定する希望を提供します。分子変化が神経結合と高次のネットワーク組織をどのように破壊するかを理解することは、感情、認知、動機付けのプロセス、そして最終的には精神障害で何がうまくいかないのかをより深く理解することにつながります。本章では、精神疾患を考える上で関連性の高い、遺伝学と分子神経科学の選択された側面について議論します。私たちの目標は、遺伝学とエピジェネティクスの現在の知識に関する包括的なレビューを提供することではなく、分子神経科学とシステム神経科学が協力して精神疾患の診断と治療を改善する方法を考えるための枠組みを提供することです。
（用語）
固有結合ネットワーク（ICN：Intrinsic Connectivity Networks）：脳の特定の領域が機能的に結合し、特定の認知機能や行動に関わるネットワークのこと。
シナプス：ニューロン間の情報伝達を行う接合部。
シナプス可塑性：シナプスの結合が経験や学習によって変化する性質。
エピジェネティクス：DNAの塩基配列の変化を伴わず、遺伝子の発現が変化する現象。
遺伝子と精神医学
ヒトの多くの、あるいはほとんどすべての行動と精神障害は遺伝性があります。つまり、家族内で伝わり、少なくとも遺伝的な基礎を持っているということです。しかし、これらの行動や障害は複雑に遺伝されており、単一の遺伝子の産物ではなく、多くの遺伝子の関与が考えられます。遺伝子の発現は、遺伝学者が「環境」と呼ぶ生活経験によって変化することがあります。精神医学的症状や障害の遺伝率の見積もりは、しばしば双子研究に基づいており、一卵性双子はすべての遺伝子を共有している（同一の核DNAを持っている）のに対し、二卵性双子は分離しているDNA配列変異の半分（必ずしも遺伝子の半分ではない）を共有しているという事実を利用しています。双子はある程度の環境経験を共有していますが、すべてではありません。双子研究は、遺伝的要因と異なるカテゴリーの環境要因によって説明できる、ある形質や障害の発現の変異の量を評価するために使用されます。
遺伝疫学者は、双子が共有する環境暴露と、各双子に固有な環境暴露とを分離しようとします。共有環境と固有環境の推定は、環境の重要な要素、例えば、さまざまな暴露のタイミングや程度を測定することの難しさのために、かなりの変動がある可能性があります。行動特性は、遺伝的要因と環境的要因によって決定される程度において大きく異なる可能性がありますが、多くの特性は、遺伝的要因によって約半分、環境的影響によって約半分決定されているようです。共有された環境の影響は、個々の双子が独自に経験する環境の影響よりも、しばしば役割が小さいようです。言い換えれば、共有された家族生活は、遺伝子や個人の友人グループの影響などの独自の環境暴露よりも、行動特性の発展に与える影響が小さいようです。興味深いことに、ピアグループは、幼少期や思春期などの早い時期に強い影響を与え、個人が成熟するにつれて、遺伝子は継続的な発達においてより大きな役割を果たします。したがって、遺伝子と環境はどちらも重要であるだけでなく、個人がさまざまな環境の影響を受ける年齢も、後の発達を決定する上で大きな違いを生み出す可能性があります。
精神障害に寄与する遺伝子の数は不明ですが、一部の障害では数十、おそらく数百以上が関与している可能性があり、おそらくそうである可能性があります。このシナリオでは、各遺伝子は比較的リスクにわずかな貢献をし、特定された遺伝子のうち、精神障害の発現の変異のわずか数パーセント以下が説明されます。精神障害と関連する遺伝子変異の多くは、一塩基多型（SNP）です。SNPは、DNAの単一の塩基が変化（「変異」）したヒトゲノム内の場所を表します。これらの変化は通常、遺伝子の機能または発現に小さな影響を与えます。ほとんどは遺伝子の非コード領域にあるため、コードされたタンパク質の構造には影響を与えません。SNPはゲノム全体に分布しています。一部のSNPは遺伝子の調節領域（例えば、プロモーター）に位置し、遺伝子の発現の程度に影響を与える可能性があります。他のSNPはタンパク質をコードする遺伝子の領域に発生し、場合によっては、発現されたタンパク質のアミノ酸組成と機能を変更することができます。精神障害と関連するSNPの大多数は、遺伝子の非コード領域に見られ、これらのSNPが実際に遺伝子の発現や細胞機能にどのように影響を与えるかはほとんどわかっていません。SNPは定義上比較的一般的であり、人口の少なくとも1%で発生します。
特定のSNPと精神障害の関連性は、遺伝的継承の「共通疾患-共通変異」仮説の範疇に含まれます。これは、遺伝子の一般的な変異が、一般的に発生する疾患の病因に貢献する可能性があることを述べています。この場合、「共通」は通常、人口の約1%以上で発生するものを指します。遺伝子の発現または結果として生じるタンパク質産物の機能にも影響を与える、よりまれな構造的な遺伝子変化もあります。これらの変化の中には、「コピー数変異」（CNV）と呼ばれるものがあり、DNAの微小欠失または微小重複から生じます。精神障害と関連するCNVの例は、認知障害と統合失調症（velo-cardio-facial/DiGeorge症候群）に関連する染色体22q11.2微小欠失であり、第7章でマウスモデル研究を議論した際に言及しました。CNVはSNPよりも頻度は低いが、精神障害に寄与するタンパク質やシグナリング分子を特定する上で非常に役立つ可能性があります。CNVは進化の観点から比較的最近の突然変異であり、特定のCNVは個体ではまれですが、全人類集団ではかなり一般的です。いくつかの推定によると、ほとんどすべてのヒトは、ゲノム内に約100キロベース（kb）のCNVを少なくとも1つ持っており、人口の約5%から8%は、500 kb以上の比較的大きなCNVを持っているとされています。CNVが一般的な疾患にどのように貢献するかを調査する研究は、初期段階にあるが、精神障害の分子生物学への重要な洞察は、このアプローチから得られる可能性があります。重要なことに、これらのよりまれな遺伝子変化は、統合失調症や自閉症などの特定の重篤な疾患が、これらの障害を持つ人々が比較的少ない子孫を持つにもかかわらず、人口の中で持続し、おそらく増加する理由を説明するのに役立つ可能性があります。また、よりまれな遺伝子変異は、特定のタンパク質ネットワークとシグナリング経路が病原性にどのように貢献するかを理解するのに役立つ可能性があります。これらのよりまれな突然変異は、同じ突然変異が異なる個体で異なる表現型を引き起こす理由や、同じ化学経路内の異なる遺伝子が同様の疾患の徴候を引き起こす理由を理解するのに役立つ可能性もあります。
SNP、CNV、および精神医学的遺伝子を展望に入れるためには、ヒトゲノムの研究から何が学ばれているかについて、ある程度のアイデアを持つことが重要です。ヒトゲノムは約33億塩基対を含むと推定されています。私たち多くのにとって、ヒトゲノムプロジェクトからの驚きの一つは、ヒトが実際に持っている遺伝子の少なさでした。ヒトは約10万個の遺伝子（遺伝子はタンパク質をコードするゲノムの領域）を持つと考えられていました。ヒトゲノムプロジェクトが進むにつれて、ヒトはわずか約25,000個の遺伝子しか持っていないことが明らかになりました。これは、いくつかの植物ほど多くはなく、特定のハエやワームよりも多くはありません。しかし、この数は、代替スプライシング（遺伝子の部分が切り貼りされる方法）やセグメント重複や突然変異を含む他の多くのメカニズムによって達成できる複雑さを反映していないため、欺瞞的に低いです。すべての人間は非常に類似したゲノムを持ち、わずか約0.1%の違いが人間の遺伝的多様性を説明しています。これは小さな割合ですが、30億塩基対を超えるゲノムの中では、ヒト間のヌクレオチドの約300万の違いをもたらします。チンパンジーは、私たちに最も近い動物の親戚であり、ゲノムの約2%が人間と異なります。200個未満の遺伝子が人間に固有であると考えられており、それらの潜在的な重要性にもかかわらず、それらの機能についてはほとんど理解していません。
ヒトゲノム全体にわたるSNPの分布と、遺伝子シーケンス技術の大きな進歩により、個人のゲノム全体をスキャンし、遺伝子関連性を決定することが可能になりました。これらの全ゲノム関連性研究（GWAS）は、一般的なヒト疾患を研究するための標準となり、精神障害に関連するいくつかの一般的な遺伝子座を特定するのに役立っています。重要なことに、遺伝子座は必ずしも特定の遺伝子を特定するものではなく、ヒトゲノムの大部分は遺伝子をコードしていないからです（5%未満がタンパク質をコードすると考えられています）。それにもかかわらず、これらの遺伝子座は、遺伝子の発現に対する影響を介して重要である可能性があります。一般的な遺伝子変異の役割を研究する際には、非常に大きなサンプル（例えば、5,000人から30,000人以上の症例と対照）が必要となる場合があり、意味のある関連性を検出するための十分な統計的パワーを提供します。大きなサンプルサイズの必要性は、遺伝子変異の広範な分布と、一般的な疾患では、各個々の遺伝子座が全体的なリスクに非常にわずかな貢献をするという事実を反映しています。技術の進歩とコストの低下に伴い、現在、GWASに取って代わる個人の全ゲノムシーケンスの時代に入っています。これが精神医学的遺伝学にどのような影響を与えるかはまだわかりませんが、GWASからの主要な発見の乏しさは、控えめではありませんでした。
精神障害の遺伝学について、私たちは何を学んでいるのでしょうか？まず、精神障害は複雑に遺伝されていることは明らかです。したがって、特定の遺伝子を持つことは、特定の障害を発症する可能性を高め、個人が継承する関連遺伝子が多いほど、その可能性は高くなります。しかし、リスクは決して100%ではありません。例えば、統合失調症は人口の約1%で発生し、一般的な障害です。親や兄弟姉妹に統合失調症があると、その人のリスクは約15%に上昇します。統合失調症の両親が2人いると、リスクは約50%に上昇します。同様に、二卵性双子が統合失調症である場合、リスクは約15%となり、一卵性双子が統合失調症である場合は、リスクは約50%に上昇します。したがって、遺伝子は病気において重要な役割を果たしますが、すべてのリスクを説明することはできません。統計を使い分けると、統合失調症患者の親族の10%未満が統合失調症であり、統合失調症患者の約3分の2が統合失調症の親族を持たないことがわかります。第二に、現在の精神医学的診断が遺伝的に研究するための適切な表現型であるかどうかは、現時点では不明です。統合失調症や双極性障害など、かつては別個の診断実体と考えられていた精神病性障害が、遺伝的リスクを共有していることが、多くの研究で示されています。この観察は、より定量的（つまり、より測定可能で、人口の中で正規分布している）で、遺伝学と神経生物学とより密接に結びついた、潜在的な形質である「エンドフェノタイプ」の探索を促しました。これらのエンドフェノタイプには、影響を受けていない家族内で伝わる形質が含まれ、機能的画像や脳波研究で観察される神経活動のパターン、さらには診断カテゴリーを超越する病態の表現（例えば、ワーキングメモリや注意力の欠陥などの認知欠陥のパターン）が含まれることもあります。エンドフェノタイプアプローチは、ICNの理解が進むことで恩恵を受ける可能性のある分野ですが、病気によって修正されたICNの理解が意味のあるエンドフェノタイプを生み出すかどうかはまだ不明です。第三に、精神医学的遺伝学は、研究から研究への知見の複製が困難なことに悩まされています。これは、この分野における長年の問題であり、依然として深刻な懸念事項です。最近の例としては、大規模なメタ分析が、セロトニン輸送体遺伝子の特定の形態が、生活ストレスの文脈で重度のうつ病と関連しているという広く知られている知見を支持できなかったことが挙げられます。この複製に関する問題は、すでにGWASアプローチに関して言及した問題を反映しています。統計的パワーと表現型の不確実性の限界を克服するために、複製サンプルを含む非常に大きなサンプルサイズが必要となります。最近の研究では、精神障害を理解するために、環境に対する遺伝的感受性を考慮することの重要性も強調されています。
精神障害の原因となる遺伝子を解明するのはなぜそれほど難しいのでしょうか？また、候補遺伝子が特定された場合、なぜその知見は複製に耐えられないのでしょうか？Kathleen Merikangas、Neil Risch、および同僚は、これらの問題に貢献するいくつかの要因を説明しています。第1に、すでに議論されている表現型の問題と、多くの現在の診断カテゴリーの異質性と全体的な妥当性の低さが挙げられます。精神障害の生物学的メカニズムが明確に特定されていないため、精神障害は、Eli RobinsとSamuel Guzeによって約40年前に最初に提案された臨床基準を使用して検証されています。これらの基準には、明確な臨床的説明、他の障害からの区別、特徴的な自然歴（病気が慢性的な経過か、エピソード的な経過に従うか）、および家族歴（同じ病気が同じ家族内で発生する傾向があるか）が含まれます。実験室研究（バイオマーカー）に基づく潜在的な病態生理学的メカニズムは、妥当性を確立するための捉えどころのない「ゴールドスタンダード」です。
遺伝学研究の信頼性の低さに貢献する他の要因には、一部の遺伝子の可変的な浸透率（可変的な発現）が含まれます。さらなる複雑化として、環境変数が遺伝子と相互作用して遺伝子の発現を変化させます。エピジェネティックな要因について議論する際に、この点についてより詳細に扱うことになります。遺伝的異質性と遺伝的多面性は、1つの遺伝子が複数の表現型を発現する能力であり、問題をさらに悪化させます。精神医学的遺伝学における遺伝的多面性の重要性は、最近、染色体15の微小欠失（CNV）が、てんかんの危険性を決定する役割を調べる研究で視覚的に強調されています。てんかんと関連する同じ微小欠失は、てんかんのリスクを予測するだけでなく、同じ家族内で、統合失調症、自閉症、知的障害、さらにはパニック障害など、複数の精神医学的表現型と関連しています。このタイプの表現型の異質性は、精神医学的遺伝学にとって重要な意味を持ち、現在の診断カテゴリーの分析を大きく混乱させます。重要なことに、これらの研究は、多面性が精神医学の悩みの種であるだけでなく、一般的な神経障害にも確実に浸透していることを示しています。これにより、一部の人々は、一般的な疾患における重要な遺伝経路を特定するための努力は、現在の診断カテゴリーではなく、またはそれに加えて、症状グループとエンドフェノタイプの文脈で遺伝学的知見を調べることで、より良い結果が得られるのではないかと考えるようになりました。
大きな問題にもかかわらず、進歩は進んでおり、遺伝学的アプローチは、細胞メカニズムと治療薬開発のための意味のある標的を特定するための最良の希望の一つを提供しています。例えば、統合失調症の最近の研究では、複数の大きな研究からのサンプルを組み合わせて解析力を高め、8,000人の影響を受けた個人と19,000人の対照に関するGWASデータをもたらしました。この分析の結果、染色体6上の主要な組織適合性遺伝子座の重要性が明らかになり、感染症や免疫反応が病気のリスクに貢献する可能性があることを示唆しています。この知見は、同じ主要な組織適合性遺伝子座の役割を示す他の2つの大きな研究と一致しています。興味深いことに、これらの知見は、統合失調症の病因に周産期感染または免疫反応が役割を果たすことを示唆する以前の研究をある程度支持しています。最近の研究では、双極性障害と共有されるリスクを考慮した多遺伝子（マルチ遺伝子）解析アプローチを使用しました。
この研究では、小さな効果の対立遺伝子数千個を含む一般的な遺伝子変異が、統合失調症の変異の最大3分の1を説明する可能性があることがわかりました。最後に、神経信号伝達経路に影響を与え、精神病性疾患の病因における神経発達の役割を暗示する、よりまれな構造変異（CNV）の関与の可能性を示す証拠があります。これらの観察は、遺伝学的知見をニューロンシグナリングに関わる特定の生化学経路に結び付け、統合失調症におけるグルタミン酸神経伝達物質システムの機能を調節する遺伝子の役割を特定した以前の研究を支持しています。候補遺伝子には、シナプスの組織化に関わるタンパク質であるニューレグリン-1、NMDAクラスのグルタミン酸受容体を活性化するコファクターを調節するタンパク質であるG72、およびグルタミン酸媒介シナプス可塑性の特定の形態において重要な役割を果たすタンパク質ホスファターゼであるカルシニューリンが含まれます。統合失調症遺伝子（DISC-1）やニューログラニンなどの精神病性疾患に関連する他の遺伝子も、シナプスの機能と神経発達に影響を与えるようです。現在、40以上の遺伝子が統合失調症と関連付けられており、すべてが小さな効果サイズです。
精神医学的遺伝学で遭遇する困難を、他の一般的な疾患の文脈で理解することが重要です。例えば、アルツハイマー病に貢献する分子およびネットワークメカニズムの研究では、大きな進歩が見られています。この障害に明確に関わるいくつかの主要な遺伝子が特定されており、これにはβ-アミロイド、プレセニリン-1、プレセニリン-2の遺伝子の突然変異が含まれます。しかし、これらの3つの遺伝子の突然変異は、アルツハイマー病症例のわずかしか説明せず、最も関連があるのは、希少で早期発症し、高度に家族性の疾患形式です。染色体19に位置するアポリポ蛋白質E（ApoE）遺伝子の特定の対立遺伝子は、晩発性アルツハイマー病のリスク因子ですが、ここでも説明される症例の割合は比較的少ないです。これ以外にも、アルツハイマー病の散発性晩発型、つまり最も一般的な疾患形式と関連する重要な遺伝子を特定する進歩は、精神医学の進歩と同様に遅れています。
エピジェネティクス、環境、および精神医学
臨床遺伝学は通常、特定の遺伝子が病気のリスクに与える貢献に焦点を当てていますが、遺伝子の役割は病気を生成することではないことを念頭に置いておくことが重要です。むしろ、遺伝子は、生物体の可塑性、回復力、適応性を支えるツールです。遺伝子は、人間が環境の中で生き残り繁栄することを可能にし、環境は、どの遺伝子が発現され、脳と体でどこで発現されるかを決定する上で大きな役割を果たします。したがって、遺伝子-環境相互作用は、病気において重要です。実際、遺伝子-環境相互作用は、複雑な生物の生活のほとんどすべての側面にとって重要です。
遺伝子と環境は複数の方法で相互作用します。これは、人間の長期的な発達をナビゲートするための柔軟性を提供し、学習と記憶の能力にも貢献します。遺伝子-環境相互作用が表現される主要な方法の一つは、エピジェネティックなプロセスに関わっているようです。エピジェネティックな変化は、DNA配列の変化なしに発生する、遺伝子の発現における持続的で、時には遺伝可能な変化です。したがって、エピジェネティックな変化は、古典的な意味での突然変異ではありません。これらの変化は通常、クロマチンと呼ばれる、密に詰め込まれたDNAとヒストンタンパク質からなる化学複合体の構造に関わっています。ヒストンは、DNAと相互作用し、巨大なDNA分子を圧縮して、体のすべての細胞の核（33億塩基対すべて）に格納できるようにする塩基性（荷電された）タンパク質です。クロマチンの一次単位はヌクレオソームであり、8つのタンパク質サブユニットからなるコアヒストン複合体の周りに巻き込まれた147塩基対のDNAの複合体です。重要なことに、DNAが密な（「閉じた」）構造で詰め込まれている場合、遺伝子の発現は不活性です。複合体が特定の化学修飾を受けると、構造的に開き、遺伝子の発現が進むようになります。これらの化学修飾には、通常DNAまたはヒストンのいずれかに配置されるさまざまな化学的「タグ」が含まれ、これらのタグはDNAの特定のセクションを識別します。タグには、アセチル基、メチル基、ユビキチン、リン酸基などが含まれます。ヒストン変化の場合、これらの修飾は「クロマチンリモデリング」と呼ばれます。エピジェネティックな変化は、ヒストン（またはDNA）が合成された後に発生し、したがって「翻訳後」修飾と呼ばれます。
現在の遺伝学研究の主要な目標は、ヒトゲノムのエピジェネティックな修飾を特定し、これらの修飾が遺伝子の発現にどのように影響するかを決定することです。この研究は、ヒトの「エピゲノム」と呼ばれるもののシーケンスをもたらしました。エピゲノム研究の重要性を展望に入れるために、一卵性双子がすべての核DNAを共有しているときに何が起こるかを考えることは有益です。いくつかの証拠は、一卵性双子の約3分の1が、DNAメチル化とヒストンアセチル化のパターンにおいて著しく異なることを示しています。これらの違いは、老化と、異なる環境で生活している双子で大きくなります。したがって、一卵性双子は、エピジェネティックな修飾を考慮すると、著しく異なる可能性があります。これらの違いに複数のプロセスが貢献している可能性がありますが、エピジェネティックな変化は、DNAと同様に、時間の経過とともに突然変異を受けやすく、単純なランダムな化学的不安定性は、一卵性双子のエピゲノムにも著しい違いをもたらす可能性があることに留意することが重要です。表8-1は、遺伝学的およびエピジェネティックな変化が精神障害に貢献すると考えられている方法の概要を示しています。
表8-1 遺伝子、エピジェネティクス、および一般的な疾患
遺伝子→突然変異→表現型継承
SNP（一般的な疾患、一般的な変異）
• 複数の遺伝子、それぞれ小さな効果
CNV（まれな構造変異）
• より大きな機能効果を持つ変異が少ない
エピジェネティクス→遺伝子発現の環境による修飾→表現型の変動
ヒストンおよびDNAの翻訳後修飾（例えば、アセチル化、メチル化、リン酸化）
動物モデルの知見に基づくと、ヒストンアセチル化は、神経精神障害における遺伝子発現を制御する可能性のあるメカニズムとしてますます認識されています。アセチル化の間、アセチル-コエンザイムA（アセチル-CoA）からのアセチル基は、ヒストンタンパク質のN末端に転移され、その電荷を中和します。この転移は、ヒストンアセチル基転移酵素（HAT）と呼ばれる酵素によって行われ、通常は遺伝子の発現の増加をもたらします。アセチル化は動的なプロセスであり、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）と呼ばれる他の酵素が、ヒストンからアセチル基を除去します。脱アセチル化は通常、遺伝子の発現の低下と関連しています。これらの作用は、クロマチン構造と遺伝子発現を調節するための陰陽システムの一種を作り出します。少なくとも12種類の異なるHDACが同定されており、これらは2つの主要なファミリーと3つのクラスの酵素に分類されます。重要なことに、HDACは、げっ歯類の行動ストレスの影響を逆転させる能力に基づいて、精神薬理学的作用を持つ可能性のある特定の薬剤の標的です。これらの研究の一部については、後で議論します。エピジェネティックなメカニズムが、いくつかのヒト神経認知障害に貢献する可能性があることを示唆する証拠もあります。ルビンステイン-タイビ症候群は、特徴的な身体的および行動的特徴と関連するまれな障害であり、cAMP応答要素結合（CREB）タンパク質（CBP）の機能の変化に起因するヒストンアセチル化の増加と関連しています。CBPはHAT活性を持ち、アデニリルシクラーゼ-CREBメッセンジャーシステムによって調節されます。レット症候群は、知的障害や自閉症の特徴を含む複雑な障害であり、ヒストンアセチル化の低下と関連しています。この症候群は、MECP2遺伝子の突然変異に関わり、その産物はDNAのCpG（シトシン-リン酸-グアニン）島に結合し、HDACをその遺伝子座に動員します。CpG島は、化学修飾を介した遺伝子発現の主要な調節因子です。脆弱X症候群は、認知障害を含む別の発達症候群です。これは、DNAメチル化とヒストンアセチル化の増加と関連しています。アルツハイマー病や統合失調症などの成人発症障害にも、エピジェネティックな変化が関与している可能性があるという証拠もあります。これまでの研究では、統合失調症と関連する変化として、シナプスの形成と発達に関わる細胞外マトリックスタンパク質である「レリン」をコードする遺伝子の近傍でのDNAメチル化の増加が挙げられています。また、抗てんかん性気分安定剤であるバルプロ酸は、クラスIおよびII（グループ1）HDACの阻害剤ですが、この活性が抗てんかん作用や気分安定作用に寄与しているかどうかは不明です。クラスIII HDACは、SIR2（サイレント情報調節因子-2）酵母タンパク質にちなんで名付けられたサーチュインと呼ばれています。サーチュインは、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD）をコ基質として必要とし、レスベラトロール（赤ワインに含まれるポリフェノール）によって活性化されるという点でユニークです。サーチュインはまた、カロリー制限（食事）がさまざまな種で寿命を延ばす能力の重要な仲介者であると考えられており、おそらくエネルギー代謝に関わる遺伝子の発現に対する効果を介しています。
食事、運動、酸化ストレス、老化など、多くの環境要因は、エピジェネティックなメカニズムを介して影響を与える可能性があります。エピジェネティックなメカニズムは、学習やシナプス可塑性にも関与しています。例えば、David Sweattとその同僚は、海馬のCA1領域の特定のヒストンが、げっ歯類の文脈恐怖条件付け中にアセチル化されることを示しました。興味深いことに、文脈恐怖条件付けと関連するヒストンアセチル化の変化は、恐怖の潜在的抑制をもたらす別の行動パラダイムによってブロックされます。これは、異なる行動経験がヒストンアセチル化に正と負の影響を与える可能性があり、文脈が化学イベントを決定する上で重要であることを示唆しています。さらに、Sweattのグループは、海馬スライスのCA1領域において、クラスIおよびII HDAC阻害剤が長期増強（LTP）を強化することを発見し、文脈恐怖条件付けに対する効果の潜在的なシナプス相関を提供しました。LTPに対するHDAC阻害の効果は、遺伝子転写を必要とし、ヒストンアセチル化、シナプス可塑性、および遺伝子発現の間のつながりを提供しました。これらの効果の基礎となるモデルでは、HAT、CBPが重要な役割を果たすと考えられています。
他の研究では、行動ストレスをエピジェネティックな変化と結びつけており、これらの観察は、精神障害の生物学を理解するための潜在的な関連性を持っています。例えば、慢性的な社会的敗北のモデル、ストレスと抑うつのための可能な動物モデルにおいて、Eric Nestlerのグループは、げっ歯類が海馬の脳由来神経栄養因子（BDNF）遺伝子の特定の転写物の発現の持続的な低下を示すことを示しました。BDNFは、シナプスの発達とシナプス可塑性を調節する重要な成長因子です。BDNF転写物の発現の変化は、ヒストンメチル化の増加に関わっていました。興味深いことに、遺伝子発現の変化と社会的敗北ストレスの行動効果の両方が、抗うつ剤であるイミプラミンによって逆転されました。イミプラミン治療はまた、BDNF遺伝子の特定のプロモーター領域でのアセチル化の増加とHDACの活性の低下をもたらし、増強されたアセチル化のための潜在的なメカニズムを提供しました。この研究は、ヒストンメチル化とアセチル化を変化させる薬剤が抗うつ作用を持つ可能性があることを示唆しており、Nestlerのグループによるより最近の研究では、特定のHDAC阻害剤がげっ歯類モデルで抗うつ効果を持つことがわかりました。興味深いことに、HDAC機能に対する効果は、脳の領域ごとに異なる可能性があります。例えば、Nestlerのグループは、慢性的な社会的敗北が、核側坐核のHDAC機能を低下させることを発見しました。これは、ストレスに対する行動反応の強化と関連していました。同様の変化は、慢性的なコカイン暴露でも観察され、クロマチン構造の変化が、依存症を含むさまざまな精神医学的問題の持続的な性質に貢献する可能性があることを示唆しています。これらの研究はまた、キーICNの操作が環境条件とストレスによってどのように変化する可能性があるか、そして依存性薬物がどのように長期的な気分変化をもたらすことができるかのメカニズムを提案しています（第2章を参照）。同様の行動ストレスがどのように異なるエピジェネティック効果をもたらし、潜在的に異なる精神医学的状態をもたらすかを解明することは、活発な研究関心のある分野です。
神経発達の過程もエピジェネティックな変化に関わっており、これは精神医学にとって大きな意義を持つ可能性があります。早期の虐待やネグレクトが、個人が後で人生で精神障害のホストに罹患するよう predisposeすることを示唆するデータが与えられています。Michael Meaneyとその同僚は、ラットの子が母親から受ける育児のタイプが、ストレス反応に長期的な影響を与えることを発見しました。これらの効果は、成人期まで続くだけでなく、第2世代および第3世代のげっ歯類でもストレスに対する行動反応を変化させるように見えます。母親からより多くの育児（多くの舐め、グルーミング、そしてアーチ状の背中の授乳）を受けた子犬は、成人期においてストレス反応が低く、子孫もストレス反応が低くなります。高度に養育された母親からの子犬が、低養育された母親によって育てられた場合、この違いは逆転しました。高度に養育された母親によって育てられた子犬は、海馬のグルココルチコイド受容体遺伝子の調節領域で、DNAメチル化とヒストンアセチル化が変化していることが示されました。これらの変化は、行動ストレス反応と、ストレスに対する視床下垂体-副腎（HPA）軸ホルモン反応の両方の違いと関連していました。興味深いことに、低養育にさらされたげっ歯類における強化されたストレス反応は、HDAC阻害剤によって逆転しました。これらの知見は、早期の発達が精神障害のリスクを決定する上で役割を果たす可能性があるだけでなく、行動と遺伝子の発現の長期的な変化がエピジェネティックな変化の操作を介して潜在的に可逆的であるため、重要な意味を持っています。
最近の研究は、これらの知見が、精神障害のリスクを決定する上で役割を果たす可能性があるだけでなく、行動と遺伝子の発現の長期的な変化がエピジェネティックな変化の操作を介して潜在的に可逆的であるため、重要な意味を持っています。
最近の研究は、これらの知見が、精神障害のリスクを決定する上で役割を果たす可能性があるだけでなく、行動と遺伝子の発現の長期的な変化がエピジェネティックな変化の操作を介して潜在的に可逆的であるため、重要な意味を持っています。
最近の研究は、これらのラットの知見が人間にも当てはまるという考え方を暫定的に支持しています。この死後研究では、小児虐待の経験がある自殺犠牲者が、小児虐待のない自殺犠牲者や対照群と比較した場合、エピジェネティックな変化を示したことがわかりました。変化には、グルココルチコイド受容体のニューロン特異的な海馬プロモーターのメチル化の増加が含まれます。これらの研究を総合すると、出生後の発達における親-子、特に母-子の相互作用の影響を理解するための示唆が得られます。幼い子供を持つ女性は、うつ病のリスクが高く、うつ病の母親の子供は、早期に精神医学的問題のリスクが高くなることがわかっています。子供のうちのリスクの一部は、精神障害の遺伝的リスク（うつ病の母親を持つこと）を反映している可能性がありますが、うつ病の親が子供を育てる際に遭遇する環境的な困難も貢献する可能性があります。重要なことに、これらのリスクは、母親のうつ病の有効な治療と、認知行動介入による高リスクの思春期の子孫への介入によって軽減される可能性があります。
ストレス、アロスタシス、および精神医学
社会的敗北と早期の養育に関連するエピジェネティックな変化は、精神障害におけるストレスの役割のメカニズムに関する重要な疑問を提起します。一方、ストレスが精神疾患に関与しているという考えは、自明の理です。特定の障害は、不利な生活イベント（例えば、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、適応障害）に基づいて診断されます。それにもかかわらず、「ストレスが精神障害を引き起こす」という声明は複雑であり、誤解を招く可能性があります。ストレスの原因としての役割を考慮する際に遭遇する主要な問題の一つは、その用語を定義することです。一般的に、「ストレス」は、生活状況に対する行動的および生理学的反応のかなり曖昧なグループを指します。Jeansok KimとDavid Diamondが議論しているように、ストレスは環境のパラメータではなく、生物体が環境をどのように知覚し、反応するかによって定義されます。また、脳は行動ストレス反応を仲介する主要な器官ですが、ストレスに伴って発生する多くの身体的および神経化学的な変化があります。しかし、これらの反応は、心理社会的ストレスに固有ではありません。例えば、コルチゾールなどのグルココルチコイドホルモンは、ストレス条件下で上昇し、これは「ストレス」反応を特定するために使用されるマーカーの一つです。しかし、これらのホルモンは、運動、食事、性行為などの他の行動によっても増加し、したがって、逆境の生活イベントのマーカーよりも、一般的な適応システムの一部である可能性が高くなります。
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表8-2 ストレスと心
・覚醒（動機づけの構成要素） 脳幹、中脳、視床下部
・嫌悪（感情的構成要素） 拡張扁桃体
・制御不能（認知的構成要素） 前頭前皮質
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KimとDiamondは、ストレスには3つの主要な構成要素があると強調しています。まず、ストレスの多いイベントは、覚醒を引き起こします。これは、知覚に対する警戒心の向上です。このプロセスは、カテコラミン（ノルエピネフリン、ドーパミン、エピネフリン）、セロトニン、内因性オピオイド（エンケファリン）、グルココルチコイドなどを含むいくつかの神経伝達物質システムに関与している可能性があります。繰り返しますが、覚醒はストレスに固有ではなく、特定のストレス反応よりも一般的な警報システムです。第二に、ストレスは嫌悪感として知覚され、回避されるべきものです。この点で、ストレス反応は、恐怖、悲しみ、怒りなどの否定的な一次感情と重なります。最後に、ストレスは、状況がどれだけ制御可能かを推定することも含みます。ストレスは、管理が困難または不可能であると知覚されます。したがって、ストレスは、他の精神医学的現象と同様に、心のすべての側面に影響を与える構成要素を持っています：動機づけ（覚醒）、感情（嫌悪感）、認知（知覚された制御）（表8-2）。
心のすべての側面の関与は、個人の脳ネットワークの状態が、人が特定の状況にどのように反応するかを大きく左右することを示唆しています。例えば、他の感情と同様に、ストレスに耐える能力は、自律神経系と神経内分泌機能に対するトップダウン制御から大きな恩恵を受けます。これは、ストレスを精神障害の「原因」として定義することの主要な問題を強調しています。既存の精神障害を持つことはそれ自体ストレスであり、個人が進行中のストレスや将来のストレスに対してより脆弱になるようにします。これは、Carol Northと彼女の同僚が、オクラホマシティとニューヨークでのテロ攻撃などの大災害にさらされた個人の精神医学的結果に関する研究で実証されました。これらの攻撃に続いて精神医学的問題のリスクが最も高い個人は、トラウマ的なイベントの前により多くの精神医学的問題を持っていました。また、大災害の研究では、精神医学的問題は通常、トラウマ的なイベントの直後に発生し、ほとんどすべてが最初の月以内に発生します。単一のイベントの6か月以上後に症状が初めて現れる遅延性ストレス障害は観察されず、ストレスの多い経験が長期間にわたって人を脆弱にし、将来いつでも影響を与える可能性があるという一般的な神話の大部分を払拭しました。救助隊員が9月11日の攻撃後に経験したような、より持続的で反復的なトラウマへの暴露は、一部の個人で後で発達する精神衛生上の結果をもたらす可能性があり、おそらく用量効果と時間効果の関係を反映していますが、再び、気分、人格、物質乱用問題などの既存の精神医学的問題が大きく貢献しています。また、精神障害を持つことは、個人が将来逆境のイベントを経験する可能性を高めることを示唆する研究もあります。例えば、物質乱用障害や精神病性障害の存在は、事故や暴力を引き起こすリスクを高めます。精神病の場合、影響を受けた個人が暴力を被害者になる可能性は、加害者になるよりも高いです。
この議論は、主要なトラウマや慢性のストレッサーが身体や脳に大きな負担をかけないことを示すものではありません。むしろ、ストレスは複雑で多面的な現象であり、ストレス脆弱性には縦断的な側面があります。Bruce McEwenは、これを「アロスタシス」と彼が呼んでいるものの文脈で明確に議論しています。広義に定義すると、アロスタシスは、体温、酸素化、電解質、酸塩基調節などの基本的な生理学的システムのバランス（恒常性）を維持するために、身体が設定点を調整する能力を指します。アロスタシスは、身体がイベントの記憶の生成、免疫機能の変化、エネルギー貯蔵の変化、効率的な心血管機能の維持など、要求に適切に適応できるようにする、広範な生理学的対処法です。定期的な運動は、ストレスとアロスタシスとの関係を説明するために例として使用することができます。急性的に、運動は身体にストレスを与え、心拍数、呼吸、温度、グルココルチコイドの放出の変化、ならびに筋肉や関節への要求を伴います。これらの変化は、短期的には必ずしも良くなく、運動中に怪我や心臓発作が発生する可能性があります。しかし、時間の経過とともに、定期的な運動は、脳を含む多くの身体システムに大きな健康上の利点をもたらします。この状況は、運動に固有ではありません。実際、ストレスのない生活は、おそらく健康ではありません。より穏やかで制御可能なストレスに繰り返しさらされると、身体や脳が主要なストレスに適切かつ効果的に反応できるようになる「ホルメシス」と呼ばれる状態になります。これは、繰り返し発生する小さな課題に対処することによって蓄積された利点によるものです。
身体は、ストレスへの頻繁な暴露、特に自発的で制御できないと認識されている暴露に対して、代償を払います。McEwenはこれを「アロスタシス負荷」と呼び、嫌悪的な身体的または心理社会的状況に繰り返し適応することによって生じる摩耗と損傷を強調する用語です。ある時点で、生物体は「アロスタシス過負荷」に達し、脳と身体のシステムが崩壊し始め、ストレスに対する反応として病気の兆候を示します。アロスタシス過負荷の兆候には、記憶障害、過度の不安と気分の低下、免疫機能の変化（慢性炎症や関節炎を含む）、肥満、筋肉の消耗、およびアテローム硬化性変化が含まれます。アロスタシス過負荷の累積的な性質は、早期の発達における制御不能なストレッサーの潜在的な重要性を強調しています。例えば、不利な社会経済的条件で育てられた子供は、年齢とともにいくつかの慢性疾患のリスクが高くなることがわかっています。最近の研究によると、そのような環境で育った個人は、生涯にわたって持続し、アロスタシス機構を介して慢性的な医学的および精神医学的な疾患に個体を罹患させる可能性のある、グルココルチコイドと炎症促進性シグナリング反応を変化させることが示唆されています。同様に、最近の研究では、心的外傷後ストレス障害を持つ個人の免疫機能を調節する遺伝子において、有意なエピジェネティックな変化（メチル化の低下）が見られました。これらのエピジェネティックな変化は、サイトメガロウイルス感染に対する感受性に影響を与えることがわかりました。図8-1は、病気につながる可能性のあるアロスタシス変化の概要を示しています。
ストレス アロスタシス（恒常性を維持） ストレス gend アロスタシス負荷（摩耗と損傷） ストレス アロスタシス過負荷（システム崩壊） 症状/疾患 不安/気分の低下、記憶の変化、免疫機能の変化、精神障害、肥満、糖尿病、アテローム硬化 図8-1 ストレスとアロスタシス。この図は、ストレス、アロスタシス負荷、および精神症状や疾患の発達との関係を示しています。（Bruce McEwenの研究から改変）
脳のメカニズムはどのようにアロスタシスに貢献しているのでしょうか？
反復的な心理社会的ストレッサーは、扁桃体とその標的でアロスタシス過負荷を引き起こし、感情的な過敏性を引き起こすと考えられています。これにより、HPAストレスシステムの機能障害と病気の症状が生じます。モノアミン伝達物質やグルココルチコイドの変化など、このアロスタシスシーケンスに関連する神経化学的変化の一部は、細胞の損傷や神経樹状突起の萎縮、ならびに脳の他の物理的および機能的な変化につながる可能性があります。海馬は特に影響を受け、サイズが小さくなり、樹状突起の変化、シナプス可塑性の低下、歯状回での神経発生の減少を示します。第7章では、げっ歯類における慢性的な軽度のストレスに続いて、海馬機能の変化について議論しました。これらのさまざまな海馬の変化は、異常な扁桃体活動と、ストレス関連神経調節物質およびストレス関連神経伝達物質グルタミン酸の放出の影響と相まって、部分的に生じる可能性があります。同様の構造と機能の変化は、行動の柔軟性に必要な前頭線条体回路でも発生すると考えられています。慢性ストレスの動物モデルでは、げっ歯類は、そのような行動が適応的でなくても、より習慣的で定型的な行動になります。実際、ストレスからアロスタシス過負荷に至るシーケンスは、学習/可塑性の欠陥的な形態と見ることができます。脳は負荷に対する不適切な反応を学び、適応的であるかどうかはわからない以前のプログラムされた習慣に譲ります。このプロセスの重要な変化には、前述のエピジェネティックなメカニズムが含まれます。これらの変化は、悪適応が長期的に子孫に伝わることを保証します。
扁桃体、海馬、前頭前皮質（PFC）の相互作用は、最近のヒト画像研究でRoee Admonとその同僚によって視覚的に強調されています。これらの研究者は、ストレスへの暴露が長い軍隊の志願兵は、ストレスの多い物質に対する扁桃体と海馬の反応が大きくなることを発見しました。しかし、2つの構造は時間的な関与が異なっていました。ストレス暴露前の扁桃体の反応の程度は、ストレスの多いイベント後の行動症状の発達を予測し、時間の経過とともに海馬の活性化の変化は、症状の強度の増加と相関していました。また、海馬は、ストレスの結果として腹側内側前頭前皮質（vmPFC）との機能的結合が強化され、この変化は、ストレス前の扁桃体の反応の程度によっても予測されました。興味深いことに、ストレス後の海馬からvmPFCへの機能的結合が大きくなると、ストレス関連症状が少なくなることが予測され、これは、より大きな認知的制御と恐怖に基づく学習の消滅を反映している可能性があります。この研究は、ストレス反応の早期かつ自動的なプロセッサーとしての扁桃体の重要な役割と、時間の経過とともにストレス反応と症状を調節する海馬の役割を強調しています。海馬の関与はまた、複数の精神障害で繰り返されるテーマである、ストレス行動における拡大神経回路の関与にも貢献している可能性があります。
分子、ネットワーク、および治療
この章で議論されている遺伝学的、エピジェネティック、およびアロスタシスの効果の基礎となる生化学的メカニズムは複雑であり、これらのメカニズムと精神障害で特定された特定の関連知見を記述することは、このテキストの範囲を超えています。代わりに、これらのメカニズムの重要性と、精神障害の基礎となる脳ネットワークの機能とどのように相互作用し、おそらく影響を与えるかを強調します。遺伝学的およびエピジェネティックな研究からの結果は、神経精神障害のための新しい、より特異的に標的化された薬理学的治療を特定する可能性を提供します。例えば、シナプスの機能に関わる分子の複雑なネットワークを標的とする薬剤が、特定の障害、特に薬剤が疾患に関わる特定の脳領域やネットワークに指向できる場合に有用であることが期待できます。そのような標的化は、遺伝子の発現やナノテクノロジー戦略における地域特異性によって達成される可能性があります。脳腫瘍を持つラットでの磁気共鳴モニタリングと組み合わせて、集束超音波と化学療法ナノ粒子の磁気標的化を使用した最近の研究は、このアプローチの早期の概念実証を提供します。同様に、動物ストレスモデルにおけるHDAC阻害剤の研究は、エピジェネティックな変化が操作され、薬物開発の標的となる可能性があることを示唆しており、特定の脳領域が効果的に標的化できることを条件としています。
注意として、現在、高度に特異的な治療が多くの一般的な神経精神障害にどれだけ効果的であるかは不明です。例えば、Brian Rothとその同僚は、新しい抗うつ剤治療の開発における目標は、高度に特異的な「魔法の弾丸」または多くのシステムを標的とする「魔法のショットガン」のどちらを作成するべきかを検討しています。彼らは、後者がより適切な概念戦略である可能性があると示唆しています。部分的複雑てんかんの治療は、有用な例として役立ちます。ここでは、ニューロンの興奮性を基礎とする多数のメカニズムを標的とする薬剤が、障害を治療するために利用可能です。例えば、GABA作動性抑制を特異的に強化する抗てんかん薬（バルビツール酸塩とベンゾジアゼピン）、ナトリウムチャネルを阻害する薬剤（フェニトイン、ラモトリギン）、および特定のグルタミン酸活性化チャネルを阻害する薬剤（フェルバメート）があります。ナトリウムチャネル阻害剤は、グルタミン酸の放出を優先的に減少させ、興奮性を低下させる別の方法を提供します。これらの薬剤はすべて、設計されたことを効果的に行うことができますが、部分的複雑てんかんに対する単剤療法としてはそれほど効果的ではありません。最も効果的な治療戦略は、複数の薬剤を異なるメカニズムで組み合わせていますが、結果は依然として最適以下です。実際、多薬療法による結果は非常に悪いため、部分的複雑てんかんを持つ難治性患者の大集団を治療するための標準として、外科的な発作巣の切除が行われています。
精神障害の場合も、現在の治療法は、かなりの少数の人々に効果的ではありません。また、入手可能なほとんどの精神医学的薬剤は、同じまたは重複する伝達物質系を標的とするため、治療法が制限されます。遺伝学的およびエピジェネティックな研究からの結果に基づいたより広範な標的を持つことは、個々の治療法が単剤療法として十分でない可能性があっても、大きな進歩となる可能性があります。これは、副作用や合併症を最小限に抑えながら、難治性精神障害を治療するための「合理的なポリファーマシー」の一種を作り出すことができます。しかし、最終的には、治療法がICNの機能にどのように影響するかを理解することが重要です。治療法の合理的な組み合わせの観点からは、よく選択された薬理学的または神経刺激法と心理療法およびリハビリテーション戦略を慎重に使用することが最も適切な戦略となる可能性があります。
**遺伝学的およびエピジェネティックなアプローチに基づいて精神障害を治療するための新しい治療経路を開発する可能性は、聞こえるほど遠いものではないかもしれません。以前、私たちは、いくつかのヒト神経認知発達障害におけるエピジェネティックな変化の潜在的な役割について説明しました。これらの障害の多くに関わる遺伝子は、はるかに特徴付けられており、遺伝子欠陥とエピジェネティックな変化がシナプスとネットワーク機能に与える影響を研究するために使用されているトランスジェニック動物モデルの生成につながっています。例えば、ダウン症候群やレット症候群と関連する知的障害症候群は、異なる遺伝学的メカニズムから生じます。しかし、これらの障害の両方の動物モデルでは、いくつかの証拠が、GABA作動性抑制とグルタミン酸作動性興奮の比率における不均衡を示唆しています。ダウン症候群モデルでは、GABA-A受容体を阻害する薬剤による過剰な抑制を減らすことで、学習問題とシナプス可塑性の欠陥を防ぎ、さらには逆転させることができます。同様に、脆弱X動物モデルでは、海馬シナプス可塑性に参与する特定のタイプのメタボトロピックグルタミン酸受容体の過剰な活性化があります。これらのマウスを過剰活性化したグルタミン酸受容体（「mGluRS」と呼ばれる）の阻害剤で治療すると、可塑性と学習欠陥の変化が逆転します。この知見はすでに、この障害を持つヒトにおける臨床試験につながっています。結節性硬化症では、ミトコンドリアおよびシナプス機能を調節するタンパク質キナーゼである「ラパマイシン哺乳類標的」（mTOR）の変化が、てんかんと認知障害に貢献しています。この障害の動物モデルでは、mTORの阻害剤であるラパマイシンが、欠陥を改善します。この議論のポイントは、これらの知的障害症候群は、治療の観点から絶望的なものと考えられていたが、今では革新的で以前は予想外の治療法の対象となっていることです。これらの治療法がどのように進化し、認知リハビリテーションの努力とどのように相互作用するかは、精神医学にとって非常に有益な可能性があります。この観点から、神経発達障害および神経変性障害のいくつかの動物モデルにおける研究は、環境エンリッチメント（つまり、より複雑で挑戦的ではあるが、非ストレス的な生活学習環境）からの恩恵を示しています。
アロスタシスの研究はまた、精神障害を治療するための潜在的なアプローチを強調し、心理療法（建設的な学習）とライフスタイル変数が治療およびリハビリテーションプロセスにおける役割を強調しています。おそらくさらに重要なことに、これらの研究は、特定の精神障害が予防できる方法を指摘しています。うつ病の母親の子孫に関する研究は、この最も鮮明な例かもしれません。研究はますます、気分、不安、物質乱用、および精神病性障害の発生における神経発達の役割に注目しています。これには、リスクの高い子供や障害の症状を持つ子供の非常に早期の特定が含まれます。虐待やネグレクトへの暴露は、心臓病、特定のがん、呼吸器障害、肥満、および複数の精神障害など、さまざまな病気のリスクを高めます。重要なことに、小児期ストレスに関連するリスクは、単一の障害に特異的ではなく、むしろ多くの一般的な障害のリスクを高めるようです。これらの障害の病因は複雑であり、遺伝的負荷を含みますが、虐待的な環境は重要な貢献者です。したがって、親子の相互作用を改善するための努力を含む、環境エンリッチメント戦略を介して予防の機会が存在します。さらに、虐待からの保護と並んで、より健康的なライフスタイルは、食事の改善、体重管理、ストレス軽減、リラクゼーション技術、運動、建設的な学習の機会を介して、アロスタシス負荷を減らすのに役立ちます。
興味深いことに、概説された戦略の多くは、歯状回での神経発生を高め、おそらく海馬のシナプス機能と可塑性を強化します。人間生活における肯定的な対人関係と社会的支援の価値は、アロスタシス負荷を減らす方法として社会的ネットワークを改善するための方法を見つけることも重要です。個人が自分の生活状況をコントロールできる能力は、この点で重要な概念です。げっ歯類の研究は、「自発的」な運動と「強制的な」運動（トレッドミルランニング）が行動と脳機能に異なる影響を与える可能性があることを示唆しています。人間のためのライフスタイル戦略は、個々の患者の能力に合わせて調整されなければなりません。これは、すべての効果的なリハビリテーションおよび心理療法戦略の中心にあるアプローチです。これらの戦略は、より早く実施されるほど良いでしょう。健康問題が明らかになる前に、発達初期に介入することが理想的です。しかし、成人期やその後の人生で開始された場合でも、ライフスタイルとエンリッチメント介入は有用であり、脳の継続的な可塑性を強調しています。
第8章の要点
遺伝的およびエピジェネティックなメカニズムは、脳のネットワーク機能を変化させ、精神障害を治療するための新しい分子標的を開発するための基礎を提供します。
遺伝学的観点から、精神障害は複雑であり、複数の遺伝子の関与と、遺伝子の発現に対する環境変数の影響を反映しています。個々の遺伝子は、精神障害を発症する全体的なリスクにわずかな量しか貢献しないため、環境の影響は、しばしば疾患が発達するかどうかを決定する上で最も重要（かつ潜在的に制御可能）な要因となります。
精神障害症候群と関連するまれな遺伝子変異（例えば、重複と欠失）の特定は、これらの障害の遺伝子を明確にし、治療目的のために標的とすることができる分子ネットワークを指し示す可能性があります。
エピジェネティックな研究は、環境暴露が症状や障害にどのように翻訳されるかを理解するための方法を提供します。エピジェネティックな変化は、アロスタシス機構とインターフェースし、少なくとも部分的に、環境のストレスの側面が人間に与える影響に貢献します。ストレスが精神障害を引き起こすと言うことは、遺伝的、エピジェネティック、およびアロスタシス負荷の複雑な相互作用を考えると、過度に単純化され、時には素朴です。
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付加的な説明事項
遺伝子とエピジェネティクスの関係：精神疾患における相互作用
遺伝子とエピジェネティクスは、一見すると異なる概念ですが、実は密接に関連し、精神疾患の発症に深く関わっています。
遺伝子とエピジェネティクスとは
遺伝子: 生物の設計図であり、親から子へと受け継がれるDNA上にコードされた情報です。
エピジェネティクス: 遺伝子の塩基配列そのものは変わらないまま、遺伝子の働き方（発現）を後天的に変化させる仕組みです。DNAのメチル化やヒストンの修飾などが代表的な例です。
遺伝子とエピジェネティクスの相互作用
遺伝子がハードウェアだとすれば、エピジェネティクスはソフトウェアのようなものです。遺伝子（ハードウェア）は、個人の持つ潜在的な可能性を示しますが、エピジェネティクス（ソフトウェア）がどのように作動するかによって、その可能性が最大限に発揮されるか、あるいは抑制されてしまうかが決まります。
例えば、ある遺伝子が精神疾患のリスクを高める可能性を持っていたとしても、その遺伝子の発現がエピジェネティックなメカニズムによって抑制されていれば、その個人が必ずしも精神疾患を発症するとは限りません。逆に、リスクの低い遺伝子であっても、環境要因などによってエピジェネティックな変化が起こり、その遺伝子の発現が促進されてしまうと、精神疾患を発症するリスクが高まる可能性があります。
精神疾患における具体的な例
うつ病: ストレスなどの環境要因が、脳内の特定の遺伝子のメチル化パターンを変化させ、セロトニンなどの神経伝達物質のバランスを崩し、うつ病の発症に関わることが示唆されています。
PTSD: トラウマ体験が、海馬などの脳領域のエピジェネティックな変化を引き起こし、恐怖記憶の固定化や感情調節の困難につながることが報告されています。
統合失調症: 複数の遺伝子が統合失調症の発症に関わっていますが、エピジェネティックな変化が、これらの遺伝子の発現を調節し、病態形成に寄与していると考えられています。
精神疾患における遺伝子とエピジェネティクスの重要性
発症メカニズムの解明: 遺伝子とエピジェネティクスを統合的に理解することで、精神疾患の発症メカニズムをより深く解明することができます。
新しい治療法の開発: 遺伝子やエピジェネティックな変化を標的とした新しい治療薬の開発につながる可能性があります。
予防医学: 遺伝的リスクが高い人々に対して、生活習慣の改善や環境要因の調整といった予防策を講じることが可能になるかもしれません。
まとめ
遺伝子とエピジェネティクスは、精神疾患の発症において密接に関連しており、互いに影響し合っています。遺伝子は潜在的なリスクを示しますが、エピジェネティクスは、環境との相互作用を通じて、そのリスクが発現するかどうかに大きな影響を与えます。この複雑な相互作用を解明することは、精神疾患の治療と予防において非常に重要です。
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遺伝子やエピジェネティクスに基づいた新しい治療法の展望
遺伝子やエピジェネティクスに関する研究の進展は、精神疾患の治療に新たな可能性を開いています。従来の薬物療法では効果が不十分な患者に対して、より個人に合わせた、そして効果的な治療法の開発が期待されています。
最新の研究動向と期待される治療法
- 個人に合わせた精密医療:
- 遺伝子解析により、個人の遺伝子型に基づいた治療薬の選択や、最適な投与量の決定が可能になることが期待されています。
- エピジェネティックな変化を解析することで、治療に対する反応性の予測や、新たな治療標的の発見につながる可能性があります。
- エピジェネティックな修飾薬:
- DNAメチル化やヒストン修飾を調節する薬剤の開発が進んでいます。これらの薬剤は、遺伝子の発現を人為的に制御し、精神疾患の症状を改善する可能性があります。
- 遺伝子編集技術:
- CRISPR-Cas9などの遺伝子編集技術を用いて、特定の遺伝子を改変することで、疾患の原因遺伝子を修復したり、新たな遺伝子を導入したりすることが考えられます。
- まだ基礎研究の段階ですが、将来的には難治性の精神疾患に対する根治療法となる可能性を秘めています。
- 脳回路の操作:
- 脳深部刺激術（DBS）や経頭蓋磁気刺激法（TMS）などの神経モジュレーション技術と、遺伝子やエピジェネティクスに関する知見を組み合わせることで、より精度の高い脳回路の操作が可能になるかもしれません。
課題と今後の展望
倫理的な問題: 遺伝子編集技術の利用には、倫理的な問題が伴います。デザイナーベイビーや遺伝子差別などの問題を避けるための社会的合意形成が求められます。
複雑性: 精神疾患は、遺伝的要因と環境要因が複雑に絡み合って発症する多因子性の疾患です。そのため、単一の遺伝子やエピジェネティックな変化を標的とするだけでは、十分な治療効果を得られない可能性があります。
安全性: 新しい治療法の開発には、安全性に関する厳密な評価が不可欠です。遺伝子編集技術など、強力なツールを用いる場合には、意図しない副作用が生じるリスクも考慮する必要があります。
