The-primacy-of-mania_-A-reconsideration-of-mood-disorders
Athanasios Koukopoulos , S Nassir Ghaemi
Eur Psychiatry. 2009 Mar;24(2):125-34. doi: 10.1016/j.eurpsy.2008.07.006. Epub 2008 Sep 11.
「マニアの優位性：気分障害の再考」
アタナシオス・クーコポロス (a)、S. ナッシール・ガエミ (b)
(a) Centro Lucio Bini, 42. Via Crescenzio, 00193 ローマ、イタリア (b) 気分障害プログラム、精神科、タフツ医療センター、ボストン、マサチューセッツ州、アメリカ
2008年3月6日受理；2008年7月7日修正後受理；2008年7月13日承認
要約
現代の精神医学では、うつ病とマニアは異なる存在として認識されている。これらは双極性障害のように一緒に現れることもあれば、単極性うつ病のように別々に現れることもある。この見方は、部分的にはマニアの狭い定義と、うつ病の広い定義に基づいている。一般的に、うつ病はより顕著で一般的かつ問題視されるが、マニアは珍しく治療に反応しやすいと見なされている。我々はこれを逆に捉えることを提案する。すなわち、マニアは単なる一時的な多幸感と過活動ではなく、広範な興奮行動の一部として広く見なされるべきであり、うつ病はより狭く見なされるべきである。さらに、薬理学的および臨床的証拠を使用し、以前の理論とは対照的に、うつ病がマニアの興奮プロセスの結果であるとする「マニアの優位性仮説」（PM）を提案する。この仮説が正しければ、現在のうつ病治療は見直されるべきである。抗うつ薬で直接気分を持ち上げるのではなく、マニア的興奮を抑えることを目的とし、うつ病を二次的に防ぐことになるだろう。PM仮説に対する潜在的な反論や実証的なテストについても議論する。
キーワード：
双極性障害、マニア、うつ病、予防、抗うつ薬、リチウム、抗精神病薬、気分安定薬、電気けいれん療法（ECT）、自殺
1.はじめに
現代の精神医学では、うつ病とマニアは異なる存在として認識されている。これらは双極性障害のように一緒に現れることもあれば、単極性うつ病のように別々に現れることもある。この見方はマニアの狭い定義（多幸感や易刺激性の気分が過活動、睡眠の必要性の減少などとともに1週間以上続く）と、うつ病の広い定義（エピソードは2週間以上続く気分の低下と睡眠、食欲、興味、エネルギーの変化によって定義され、慢性的なうつ病はジストミアの定義に含まれる）に部分的に基づいている。疫学研究や臨床実践において、うつ病はより顕著で一般的かつ問題視されている。マニアは珍しく、治療が容易であると見なされている。この論文では、概念を逆に捉えることを提案する。すなわち、マニアは単なる一時的な多幸感と過活動ではなく、広範な興奮行動を反映するものとして広く見なされるべきであり、うつ病はより狭く見なされるべきである。さらに、これらの状態が一方向に連結していると仮定し、以前の理論とは対照的に、うつ病がマニアの興奮プロセスの結果であるとする「マニアの優位性仮説」（PM）を提案する。
我々の提案は新しいものであり、また古いものである。現在の精神科医はマニアの狭い定義に慣れ親しんでおり、興奮との広い関連性を想像することができない。しかし、古いものであるというのは、古代ギリシャから1960年代まで「マニア」という用語が現在の我々の理解よりもはるかに広い意味を持っていたからである。どちらの見方がより正しいか、古い広い見方か現在の狭い見方かは、研究によって答えが出るべきものである。しかし、質問をしないということは、現在のマニアの狭い見方が正しい、あるいは証明されたと仮定することを意味する。我々はこの論文で示すように、現在のマニアの定義が古い広い見方を否定したという前提は、科学的または臨床的な証拠に基づいていない。実際、利用可能な証拠は、マニアを精神的および身体的な興奮の同義語として見る古代の見方を支持しており、うつ病をその結果として狭く見る視点がより適切であると考えている。
2.背景
背景 2000年以上にわたり、マニアは主要な精神疾患と見なされてきた。ピネルのような著名な臨床医はマニアを最も一般的な精神疾患と見なしていた。ハインロスはこれを「精神の基本的な影響」と見なし、グライシンガーは興奮現象が一部のうつ病状態の原因であると見ていた。この伝統を引き継いだクレペリンは、マニアの広範な基準を持っていた。彼の多くの混合状態のカテゴリーや基本的な状態（気質）は基本的に興奮の状態であった。クレペリンの後、マニアの臨床的重要性は低下し、統合失調症の重要性が増し、精神分析の台頭とともにDSM-IIIにおける単極性の主要なうつ病の診断に移行した。近年、双極性スペクトラムまたは気分障害への関心の復活が一部の混乱を生じさせている。これは、現代の精神医学がうつ病を一般的で衰弱性があり、マニアとは独立しているという考えに慣れ親しんでいるためである。これに反して、マニアが気分障害の核心的な病理であり、うつ病はその結果であるという可能性を論じる。
ローマでは、著者の一人（AK）が40年間にわたり双極性障害の経過について観察データを発表してきた。この論文では、その経験と精神薬理学の文献を基に、神経興奮プロセスの原型としてのマニアの広範な概念を再検討する。マニアの優位性仮説（PM）を提案する。すなわち、マニアとうつ病には内在的なリンクがあり、マニアの興奮プロセスが主要なプロセスであり、うつ病はその二次的な結果である。比喩的に言えば、マニアは火であり、うつ病はその灰である。この論文の前半では、薬物療法と臨床心理病理学の2つの主要な情報源からPM仮説の背景を提供する。後半ではPM仮説に対する反論を考察し、PM仮説が正しい場合の臨床的な影響を議論する。
表1
| 証拠 | 分類 | 項目 |
| 臨床薬理学 | 1. リチウム予防 | リチウムは躁病を予防するために使用されます。 |
| 2. リチウム中止 | リチウム中止後の躁病再発は、躁病のリバウンド現象を示唆します。 | |
| 3. リチウム、抗けいれん薬、抗精神病薬のうつ症状への直接的な利益は限定的 | これらの薬物はうつ病の治療において直接的な利益が限られています。 | |
| 4. 抗うつ薬による躁病または急速交代型躁うつ病 | 抗うつ薬は躁病や急速交代型躁うつ病を引き起こす可能性があります。 | |
| 臨床精神病理学 | 1. 躁うつ病間隔（MDI）サイクルパターン | 躁病とうつ病の間隔パターンは一定のサイクルを持っています。 |
| 2. 混合状態 | 混合状態は躁病と抑うつの症状が同時に存在する状態です。 | |
| 3. 患者の主観的な経験 | 患者の主観的な経験は、躁病がうつ病に対して一次的な役割を果たしていることを示唆します。 | |
| 臨床薬理学からの証拠 | 3.1. リチウム予防および中止 | リチウムの予防効果と中止後の躁病再発についての証拠です。 |
このテーブルは、躁病がうつ病に対して一次的な役割を果たしているという仮説を支持するための証拠を示しています。
3. 臨床精神薬理学の証拠
3.1. リチウム予防と中止
躁病の優位性という考えが生まれた最初の観察は、継続的なリチウム治療中の躁うつ病の再発の経過から来ています。抗躁病薬として、リチウムはその有用性の診断範囲が狭いと認識されていたため、当初はあまり注目されませんでした[120]。リチウムが躁病の再発に対する予防効果を試験している際、一部の研究者はうつ病の再発に対する予防効果も観察しました[66]。ショウ（Schou）はこれらの臨床観察の重要性を完全に理解し、バーストラップ（Baastrup）と共にリチウムが躁うつ病のすべての症状に対する予防効果を確立する画期的な研究を行いました[15,16]。抗躁病薬がうつ病を予防するということは驚きでした（抗てんかん薬や抗精神病薬でも同様のことが後に観察されました）。リチウムが躁病発作を防ぐのと同様に、うつ病を防ぐのは抗うつ作用によるものであると推測されました。しかし、リチウムの急性抗うつ効果は[43,100]、うつ病および躁病の予防効果（気分の周期）に対する強い証拠よりも確立されていません[26,35,60]。実際、我々の一人（AK）は、リチウムの血清濃度が高い場合（約1.0 mEq/L）、うつ病エピソードの期間が延長することを報告しました[87]。リチウムの補強による急性抗うつ効果が治療抵抗性うつ病の研究で示唆されたこともあります[17]。しかし、その多くの研究はDSM-IV以前に行われており、タイプII双極性障害の人々が含まれていた可能性があります[11,12,104]。DSM-IV以降の研究、特にSTAR-Dでは、リチウムによる急性抗うつ効果はほとんど見られませんでした[42,43,100]。最近のメタアナリシスでは、リチウムがうつ病よりも躁病をより強力に予防することが示されていますが[45]、リチウムがうつ病を予防しないという誤った結論を導くものではありません。実際、リチウムにはプラセボと比較してうつ病予防の効果が顕著であるという効果量が見られます。
ローマのグループは、リチウムが躁病相を抑制しなかった場合、続くうつ病エピソードは変わらないことを発見しました[86]。しかし、リチウムが躁病エピソードを軽減した場合、その後のうつ病エピソードも短縮されました。躁病が完全に防がれた場合、うつ病は発生しませんでした[86]。その後の数年間、ローマのグループは、躁病から始まるサイクルを持つ患者が、うつ病の後に躁病/軽躁病が続くサイクルを持つ患者よりもリチウムの予防効果が良いことを観察しました[88]。この観察はその後も再現されています[62]。この観察の最も一般的な説明は、MDIコースで特徴付けられる双極性障害の特定のサブタイプがあり、それがリチウムに対して優先的に反応する可能性があるというものですが、代替の説明としては、リチウムが躁病のプロセスをより効果的に予防し、その結果、続くうつ病エピソードを回避するというものも考えられます。
抗躁病作用の予防における潜在的な重要性のさらなる証拠は、リチウム中止研究から得られます。多くのグループが、リチウムの急な中止がうつ病の再発よりも躁病の再発を引き起こすことを確認しています[82]。これらの観察は、躁病がリチウム中止の反跳現象であることを強く示唆しています。反跳が躁病の形を取るのであれば、治療効果が抗躁病作用によるものであったと推測するのは論理的です。
3.2. 抗てんかん薬
リチウムと同様に、抗てんかん薬の抗躁病効果は最初に発見され、その後に躁病とうつ病の両方に対する予防効果が明らかになりました。少なくともいくつかの抗てんかん薬（ラモトリギンなど）が急性抗うつ効果を持つという一般的な信念にもかかわらず、急性抗うつ効果の証拠[27]は予防効果の証拠[24,28]に比べて弱いです。ラモトリギンに関しては、未発表の研究でこの薬剤が単極性または双極性急性うつ病に対して利益がないことが多く見られます[29]。他の説明も存在しますが（例えば、ラモトリギンの投与量調整が遅いため、8週間の研究で効果を示すことができないなど）、ラモトリギンが急性双極性うつ病で繰り返し効果を証明できなかったことは事実です。
代わりに、ラモトリギンは予防特性が強固であり、うつ病および躁病の両方に対してプラセボよりも優れていることがプール解析で示されています（ただし、うつ病に対しては躁病よりも相対的に優れている）[58]。リチウムと同様に、ラモトリギンによるうつ病エピソードに対する長期的な利益は、直接的な抗うつ効果よりも予防効果に関連している可能性があります。この急性効果と予防効果の間の不一致は、うつ病に対する利益を急性抗うつ効果と同等とする一般的な考え方とは矛盾しています。しかし、これはPM仮説と一致しています。うつ病エピソードの予防は急性効果とは別物であり、急性うつ病の特定の予防とは関係がないかもしれません。薬がうつ病エピソードを予防するためには、躁病とうつ病の両方を予防する必要があるかもしれず、そうでなければ何も予防しないかもしれません。
3.3. 抗精神病薬
非定型抗精神病薬の場合、標準的なパターンが当てはまります。躁病に対する有効性が最初に証明され、次に予防に使用されました。これらの薬剤には抗うつ効果もあるとされています（特にオランザピン/フルオキセチンの組み合わせやクエチアピン）[30,129]。しかし、この証拠もまた、抗躁病効果の証拠よりも弱いです。オランザピンの多くの研究では、単独療法で急性抗うつ効果が見られないか[114,127]、効果の大きさが小さい[129]。オランザピン-フルオキセチンの組み合わせの抗うつ効果は、オランザピン成分よりもフルオキセチン成分によるものかもしれません[25,127,129]。最近のクエチアピンのデータでも、純粋なうつ病に対する利益を明確に示しているわけではありません。むしろ、DSM-IVの混合エピソードの定義が非常に狭く、主要なうつ病の基準が広いため、この「抗うつ」効果は実際にはいくつかの混合/興奮症状の存在を反映している可能性があります[80]。混合/興奮性うつ病は、DSM-IVの完全な混合状態の基準に満たないものですが、運動性興奮や精神的興奮が特徴であり、抑制の欠如、内面の緊張感、考えの飛躍、理由のない怒り、多弁、早期不眠、気分の不安定、劇的な苦しみと精神的痛みが現れます[20,80]。興奮症状の存在に加えて、混合状態の経過は純粋なうつ病エピソードと異なり、約30％はうつ病に続き、軽躁状態への移行はまれです[78]。さらに、純粋なうつ病とは異なり、抗うつ薬は混合性うつ状態ではしばしば興奮と躁病の症状を悪化させます[55]。
主要なうつ病エピソードにおける興奮/混合性うつ病の症候群の有病率は無視できず、単極性または双極性うつ病エピソードの19％から44％の範囲です[124]。これが事実であれば、これは主要なうつ病の臨床試験にとって重要です。このような混合性うつ状態の存在は、抗精神病薬の一部の利益を説明すると同時に、純粋なうつ病に対する抗うつ薬の潜在的な利益を妨げるかもしれません。
実際、抗精神病薬による抗うつ効果の観察は新しいものではなく、非定型抗精神病薬に特有のものでもないかもしれません。従来の抗精神病薬と三環系抗うつ薬またはプラセボを比較した34件のRCTのレビューでは、典型的な抗精神病薬は「混合不安@うつ病状態」に対して一般的に利益を示しました[113]。抗精神病薬のうつ病症候群に対する明らかな利益の多くは、いくつかの付随する躁病症状の存在に関連している可能性があります。純粋なうつ病に対して、躁病症状が一切ない状態で効果的であるかどうかは研究されていません。
3.4. 抗うつ薬に関連する躁病またはラピッドサイクリング
抗うつ薬の役割は、双極性障害の臨床治療において最も議論の多い問題であることは間違いありません。我々はここで抗うつ薬の利点と欠点についての完全かつ説得力のある議論を提供するつもりはなく、これについては他の場所で詳しく論じてきました[51]。要するに、以下の結論を現在のランダム化臨床試験（RCT）から推測することができます。第一に、抗うつ薬は最近のメタアナリシスで急性期の有効性において無治療（プラセボのみ）や抗精神病薬（オランザピン）と比較して有効であることが示されていますが[54]、急性大うつ病エピソードの治療において治療レベルのリチウムや他の気分安定薬と比較して有効であることはまだ示されていません[99]。このテーマに関する最大の研究である最近発表されたNIMH（米国国立精神衛生研究所）主催のSTEP-BD（双極性障害の体系的治療強化プログラム）研究も同様です[116]。第二に、同じメタアナリシスでは、プラセボ対照研究において抗うつ薬誘発性の躁病の証拠は見つかりませんでしたが、実際には他の薬剤と比較して三環系抗うつ薬（TCA）でその証拠が存在します[54]。第三に、TCAやセロトニン再取り込み阻害薬（SRI）などの新しい薬剤の両方において、双極性障害の気分エピソード予防の有効性がないことが繰り返しRCTで示されています[47,50]。観察データとは矛盾するものの[9,10,36,72]、ランダム化された研究結果を支持するものもあります[14,48,52,53,81]。証拠に基づく医学の基本原則に照らして、ランダム化データが利用可能な場合、観察データよりも有効であると解釈されるべきです[117]。第四に、唯一の二つの研究で評価された問題として[49,134]、抗うつ薬はラピッドサイクリングやラピッドサイクラーにおけるうつ病の増加に関連しているというランダム化データが存在し、このテーマを検討するために設計された研究からの反対のランダム化データは存在しません（ポストホック分析の肯定的[111]または否定的[108,109]な結果は偶然や統計的パワーの不足に起因する可能性があります）。
したがって、科学文献の客観的な読み取りは、双極性障害における抗うつ薬の有効性と安全性にいくつかの疑問を投げかけます。
臨床経験でまだ研究設定で検討されていないものが、抗うつ薬に関する見解の相違を説明するかもしれません[51,92,93]。ローマグループの観察経験では、インターバル期間中や興奮期間の初期に気分安定薬を使用することで予防を維持するのが容易であるようです。しかし、急性大うつ病エピソード中に同じ気分安定薬を使用することははるかに効果が低いようです。これは通常、気分安定薬の急性抗うつ効果の欠如と解釈されますが、PM仮説に関連するもう一つの可能性として、うつ病は躁病相を予防または治療することで間接的に治療される方が容易であり、うつ病相自体を直接治療するよりも効果的であるというものです。
したがって、抗うつ薬の慎重な使用の補助的な結論は、必ずしも急性のうつ病患者に対して気分安定薬を積極的に使用すべきであるというものではありません。むしろ、ローマアプローチでは、急性大うつ病エピソード中にまず気分安定薬の投与量を減らすことがしばしばうつ病の緩和につながります。その後、うつ病が持続する場合には抗うつ薬を追加します。しかし、急性期が過ぎたら、通常は抗うつ薬を中止し、気分安定薬の投与量を増やすべきです。最も困難なケースでは、ローマグループは急性大うつ病エピソードの治療に積極的にECT（電気けいれん療法）を使用し、患者が寛解に達したら再び気分安定薬による積極的な治療を開始します。これらの予備的な観察は、確認または反証されるために実証研究を待っています。
この視点では、寛解期間はアルキメデスのてこのようなものであり、それを得ることができれば、その後、効果的な気分安定薬の予防を行うことがはるかに容易になります。しかし、ほとんどの臨床医は急性の気分エピソードの治療にのみ焦点を当て、寛解が達成された場合には抗うつ薬を継続し、しばしば気分安定薬の使用を減少させ、長期的な予防の効果を最小限にすることがよくあります。
4. 臨床精神病理学からの証拠
4.1. マニア-うつ病-インターバル（MDI）パターン
上述のように、MDIの経過パターンはDMIパターンよりも治療反応が良いことが関連付けられています[60,88]。この観察はPM仮説によって説明可能です。躁病エピソードは、その非常に急性の発症にもかかわらず、数日から数週間にわたる前駆興奮症状によって先行されることが多く、リチウムや他の気分安定薬でこれらの症状をしばしば容易にコントロールできます。
4.2. 混合状態
また、混合状態はPM仮説の関連例の典型です。広く捉えると、ディスフォリック躁病[91,126]や、一つ以上の他の躁病症状を伴う興奮性抑うつ状態（「抑うつ混合状態」とも呼ばれる）を含みます[20,80]。実証的な文献は、急性躁病エピソードの約半分以上[33]、および大うつ病エピソードの最大半分[19]が混合状態のバリエーションであることを示唆しています。この現象は、純粋な躁病や純粋なうつ病よりも混合状態の方が一般的であることを示しています。抑うつの提示の一部としての興奮の頻繁な存在はPM仮説と一致しており、従来の双極性/単極性の二分法に基づく説明が難しいです[4,37]。
4.3. 双極性障害を持つ人々の主観的体験
もう一つの証拠源は、双極性障害を持つ患者とその親族から直接得られるもので、躁病の後にうつ病が続く頻繁なパターンを示しています。この点に関する文献は広範です。例えば、ジャミソン（Jamison）は次のように書いています[70]：「心と気分の高揚を手放すのは難しかったが、その後に必然的に訪れる抑うつが私の命をほぼ奪うところだった。」他の例としては、双極性障害を持つ作家が次のように述べています[34]：「私は輝かしい狂喜を求めているが、それが大きな抑うつに続くことを知っているため、何も求めません。」
5. 躁病の優位性に対する潜在的な反論
このような概念的なレビューが懐疑的な人々を完全に納得させることはできないので、次にPM仮説に対する潜在的な反論に対処します（表2）。
表2: PM仮説に対する潜在的な反論
| 1. 単極性うつ病の有効性 | 単極性うつ病に対する気分安定薬の有効性は限定的であり、抗うつ薬が依然として主要な治療法である。 |
| 2.うつ病-躁病-インターバル（DMI）サイクルパターン | DMIパターンはPM仮説を支持するが、他のサイクルパターンも存在し、PM仮説の一般化に疑問を投げかける。 |
| 3. 軽躁病の利点 | 軽躁病はしばしば生産的で有益な状態と見なされるが、その利点と抑うつリスクのバランスを取ることが必要。 |
| 4. 抗うつ薬中断に関連する躁病 | 抗うつ薬の中断後の躁病の発生はPM仮説に反するように見えるが、これは他の要因（抗コリン作用のリバウンドなど）によって説明されるかもしれない。 |
5.1. 単極性うつ病
PM仮説に対する主な反論は、躁病を除外する単極性うつ病の存在と有効性です。一つのレベルでは、単極性うつ病は双極性うつ病とは異なる疾患であり、興奮現象とは無関係であるかもしれません。しかし、他の考慮事項も関連しているかもしれません。第一に、一部の単極性うつ病の状態は、高気分性気質を持つ人々に発生します（高気分性気質を持つ単極性としてラベル付けされる[31]、またはタイプIV双極性障害としてラベル付けされる[6]）。第二に、明らかな単極性うつ病がストレスの多い生活イベントに先行することがあります[8,18,96]。これらのイベントは、他の軽躁病症状がない場合でも、主観的な苦痛と睡眠障害を引き起こし、活動レベルの増加をもたらします。これらの期間は、真の躁病または軽躁病と同様に神経の疲労/うつ病を引き起こす可能性があるため、我々はこれらの期間を軽躁病の同等物と呼ぶことを提案します。第三に、多くの抑うつエピソードは、強い不安やパニックの期間に続くことがあり、すなわち、激しい神経興奮を伴う現象です。これらの種類の抑うつは、不安関連の神経興奮に関連する抑うつとして見られる可能性があります[74,75,122]。したがって、広義の躁病様症状の視点から見ると、ストレスの多い状況や軽躁病の同等物とは無関係に発生し、高気分性気質の外で発生し、不安と関連しない単極性うつ病の概念は、現在の多様なDSM-IV定義よりもはるかに限定的になるでしょう。この視点は、カッサーノらによる実証研究によって支持されています[32]。彼らは、現在のDSM-IV定義に基づく再発性単極性うつ病患者が、生涯にわたって多くの躁病/軽躁病症状を経験したことを報告していることを発見しました。再発性単極性うつ病と双極性I型障害の両方において、報告された躁病/軽躁病項目の数は、報告された抑うつ項目の数と関連しており、より悪い結果を予測していました。躁病様症状の広義の定義の視点は、再発性単極性うつ病におけるリチウムの顕著な予防効果によっても支持されており、気分エピソード[60]や単極性集団における自殺率に対しても利益があります[64]。もちろん、どの視点が有効であるか（単極性うつ病の広義または狭義の視点）は、「躁病」という用語を広義に使用することが正当であるかどうかに依存します。これはクラペリンが行ったように、また我々が提案するように、カール・レオンハルト[89]およびDSM-III[121]に由来する狭義の定義とは対照的です。
5.2. うつ病-躁病-インターバル（DMI）サイクル
双極性障害を持つ人々の約25％では、抑うつの後に軽躁病または躁病が続きます[88]。これはPM仮説に矛盾するように見えます。しかし、DMIサイクルシーケンスを持つ患者の約80％は双極性II型障害を持ち、その約半数が興奮性で不安定な気質を持っています[88]。さらに、双極性障害の症例の約半数は、躁病ではなく抑うつが最初のエピソードとして始まります[60]。しかし、そのような報告は通常、過去の記憶に基づいており、特に軽躁病は否定または忘れられやすいことが示されています[3]。また、抑うつ状態の人々は過去をネガティブに思い出しがちであり、非抑うつ期間を過小評価します[136]。子供たちの前向き研究が必要であり、多くの研究では抑うつがDSM定義の躁病に先行することが示されています[46]。しかし、不安や興奮がしばしば目立ちます[101]。これらの興奮行動は我々が広義の躁病の概念に含んでいます。そのような患者の抑うつは本当にサイクルの始まりではなく、突然起こるものではありません。むしろ、抑うつエピソードは頻繁に気質の不安定性[2,97,102]、ストレス（ポジティブまたはネガティブなライフイベントによる感情的興奮を含む）[8,18,96]、カフェインなどの一部の刺激物の使用[133,135]、および不規則な睡眠パターン[44,90]によって先行されます。このことを強調したいです。これらの軽躁病/躁病の多くは、抗うつ薬と関連して出現することがよくあります[55,81]。
5.3. 軽躁状態の利点
もう一つの潜在的な反論は、多くの患者が単にハイパーサイミック（気分が常に高揚している）気質を持ち、再発する抑うつエピソードがないというものです。あるいは、たとえ抑うつが通常躁病の後に続くとしても、軽躁状態がしばしば有益で生産的であると主張することができます。患者はこれらの高揚感の期間を楽しんでいます【71】。しかし、アキスカルが「暗い軽躁病」と「明るい軽躁病」と表現するように、有害な軽躁病と実り多い軽躁病の区別は必ずしも明確ではありません。明らかに、軽躁病の利点（通常は一時的なもの）は、抑うつのリスク（通常は慢性的なもの）と比較検討されるべきです。軽度の軽躁病を軽度の慢性抑うつに置き換えたいわけではありませんが、PM仮説が正しければ、抑うつの減少には軽躁病の興奮の減少が必要であることを示唆します。
5.4. 抗うつ薬の中断
抗うつ薬誘発性の躁病はPM仮説と一致しますが、抗うつ薬中断後の躁病はそれに反するように見えるかもしれません【57】。抗うつ薬誘発性の躁病は（使用薬によっては50％に達する率【56】で）より一般的で、よく記録されていますが、抗うつ薬中断後の躁病は約5〜10％の症例で発生すると報告されています【7】。抗コリン作用のリバウンドなど、抗うつ薬中断に関連する躁病のまれな発生に対する他の潜在的なメカニズムも提案されています【41】。
5.5. PM仮説の実証的検証
PM仮説があらゆる批判を受け入れることができるとの印象を与えたくはありません。この主張は、一部の人々には理論が科学的でないことを示すと見なされるかもしれません【107】。むしろ、科学的理論は検証可能な予測を行うべきだとの見解に同意し、PM仮説は以下の実証的予測の確認または反証によって検証できると提案します。これらの予測の大部分はランダム化臨床試験の枠組みで検討でき（そしてまだされていない）、検証されるべきです：
1. 躁病エピソードの終了から次の抑うつエピソードの開始までの間隔は、抑うつエピソードの終了から次の躁病エピソードの開始までの間隔よりも短いはずです。
2. リチウムやラモトリギンなどの気分安定薬の予防研究は、これらの薬剤が急性躁病エピソード中に開始されるよりも、寛解期の治療中に開始される方が効果的であることを示すはずです。
3. 純粋な大うつ病エピソード（不安や躁病症状がないもの、ハイパーサイミック気質の人を除く）の治療において、気分安定薬はプラセボと比べて効果がないことが証明されるはずです。逆に、抗うつ薬はそのような条件で効果的であるはずです。
4. 混合状態の抑うつや、ハイパーサイミック気質や軽躁状態の同等物に関連する抑うつにおいて、抗うつ薬は効果がないことが証明されるはずです。逆に、気分安定薬や抗躁薬はそのような条件で効果的であるはずです。
5. 気分安定薬は単極性および双極性の抑うつの予防において、抗うつ薬よりも効果的であることが証明されるはずです。
6. 臨床的な意味合い
躁病が抑うつに優先するという考えは、現在の疾患分類の文脈では居心地が悪いです。純粋に実際的な観点から見ると、抑うつは躁病よりも頻繁で、慢性的で、治療が困難であるため【73】、気分障害における主要な臨床問題です。しかし、躁病を広く捉えると（神経の興奮の原型として）、軽躁病、混合状態、およびハイパーサイミック、シクロサイミックまたは易刺激性の気質などの状態も非常に一般的です。これらの状態が抑うつを引き起こすならば、抑うつの治療にはこれらの躁病様状態にもっと注意を払う必要があります。
抑うつの治療と予防のための薬理学的選択肢が拡大し続けるにもかかわらず、米国国立精神衛生研究所（NIMH）のSTAR-D研究のような最新の大規模研究では、寛解率が比較的低いことが示されています。オープンラベルの急性治療でも、約3分の1の患者が顕著に改善しただけです【132】。シークエンスされた代替療法に基づく長期治療では、1年後の再発を含むと、標準的な抗うつ薬で寛解に達する患者は約40％にとどまりました【115】。これらの現実の世界の率はほとんどのRCTよりもはるかに低く【94】、懸念の旗を上げるべきです【98】。
STAR-Dの結果はまた、観察および疫学的な発見に対するいくつかの検証を提供していますが、それは完全に安心できるものではありません。例えば、抗うつ薬が自殺を引き起こすか予防するかに関する文献は混在しており【5,39,63,65,69,76,77】、リチウムによる自殺予防効果を示す一貫した文献とは異なります【59,128,130,131】。一方、少なくとも一部の状況では、抗うつ薬の使用が増加するにつれて自殺率が低下していることを示す生態学的データもあります【63,77】。ここには因果関係があると望まれますが、反対の研究もあり、いくらかの疑問の余地を残しています【118】。
この相反する経験の一部は、臨床精神薬理学の実践がPM仮説と一致しない方法で行われていることに関連しているかもしれません。この点で、混合状態としての興奮性抑うつの認識と適切な治療の欠如【80】が、多くの自殺未遂または完遂の要因となっているかもしれません【40】。抗うつ薬はそのような混合状態を引き起こす可能性があります【55,78】、特に双極性障害を持つが単極性抑うつと誤診されている人々においてです。この要因自体が、子供や一部の成人における抗うつ薬使用による自殺の低リスクを説明するかもしれません【21,112】。
さらに、臨床実践において、双極性障害および気分周期性の観察が増加していることが見られますが、これは臨床医の注意が増えたためと通常見なされています【125】。しかし、おそらく我々は気分障害の罹患率が実際に増加しているのを観察しているのかもしれません【85】。
抗うつ薬やそれを販売する製薬業界を非難するのは簡単です【67,95】が、おそらくその一部は我々臨床医がこれらの薬をどのように使用するか
に起因します。精神薬理学の偉大な創始者であるフランク・エイドが賢明に勧告したように、精神薬理学と神経科学の進歩により、我々は強力な道具を手に入れましたが、まだそれを使う方法を十分に学んでいないのかもしれません。まるで強力な自動車と運転免許を与えられたが、運転方法を十分に経験していないかのようです【138】。PM仮説が正しければ、すべての形態の興奮を予防することに注意を払わないことで悪い結果が生じるかもしれません。
7. 限界
この論文が概念的であるため、多くの批判にさらされる可能性があることを理解しています。第一に、そしておそらく最も重要なのは、これは文献の選択的レビューであり、選択的レビューではほとんどどんなアイデアも支持することができるという点です。しかし、すべてのトピックがいわゆる系統的レビューに適しているわけではなく、系統的レビューは特定の質問に関するすべての利用可能な研究を再現可能な方法で調査し、含むべき研究と除外すべき研究を選別するものです。時には、概念的なレビューが必要であり、これはほとんどの文献で当然とされている基本的な前提を見直すためのものです。または、研究者がこれまで考えたことがない質問に対するデータが乏しいためです。その場合、読者は著者が特定の目的のために書いていないことを信じ、著者が真実だと考えることを報告していることに頼るしかありません。
第二に、我々の観察の多くは未検証です。この論文は質問を提起することを意図しており、答えることを目的としていません。また、未だ問われていない質問への研究を呼びかけるものです。第三に、我々の理論は広範であり、ほとんどの広範な理論と同様、さまざまなデータを説明するために調整されることができます。PM仮説に矛盾するように見えるいくつかのデータは、理論の拡張（たとえば、軽躁状態の同等物という概念）によって説明されます。このアプローチは一部の人々によって非科学的な理論の定義と見なされています【107】。しかし、科学哲学は一つではありません【139】。ほとんどの一般的な科学理論はデータに適応させることができます【110】。そのような調整が過度または極端である場合、研究者はしばしば頑固なデータに直面して理論を放棄します。しかし、理論を支持する他のデータに照らして一見矛盾するデータを最初に解釈すること自体は本質的に非科学的ではありません。理論がデータの大部分を説明するかどうかを判断するのは、さらなる研究と再評価によるものです。
第四に、読者の中には、この論文を推測的だと見なし、ランダム化臨床試験（RCT）に関するエビデンスベースド・メディスン（EBM）の言語を使用している部分と、逸話的または臨床経験に基づいているように見える部分があると感じる人もいるかもしれません。そのような批判は、我々の見解では、EBMに対する誤解に基づいており、医療科学について言及するまでもありません。EBMは単にRCTに従うことであり、経験や観察結果を無視するものではありません。むしろ、それはエビデンスの階層であり、利用可能な場合、RCTの高レベルがより有効と見なされるものです【123】。しかし、観察的証拠もエビデンスであり、しばしば有効です。さらに、RCTがない場合、利用可能な観察的証拠を利用することは完全に正当かつ科学的に健全です【123】。我々はこのアプローチをこの論文全体で採用しています。
第五に、文献の解釈のどの部分にも納得できない人がいるかもしれません。例えば、我々は双極性障害のMDIコースがリチウムの有効性と関連していることがPM仮説を支持すると示唆しました。ある人々は、他の説明も可能だと主張するかもしれません。例えば、一部の個人は単にリチウムに反応し、MDIパターンを持っているのに対し、リチウムに反応しない人は他のパターンを持っているのかもしれません。これは事実です。我々はこの分析のどの部分もPM仮説を証明するとは提案していません。我々は、この文献全体を一つのまとまりとして見ると、他の代替仮説よりもPM仮説とより一致しているように見えることを提案しています。そして少なくとも、現在のように、抑うつと躁病の性質に関する他の未分析の前提に基づいて進めるのではなく、PM仮説を評価するための研究が行われるべきです。
8. 要約
前述の仮説によれば、抑うつは躁病、軽躁病、軽躁病の同等物、および不安のような長期間の神経興奮状態の後に続き、その結果として生じるとされています。この仮説は双極性抑うつと単極性抑うつの間の並行性を支持します。気分安定薬による継続的な治療およびストレッサーを減らすためのライフスタイルの変更は、神経興奮を軽減し、将来の抑うつの発生を防ぐかもしれません。
謝辞
著者は、この原稿の準備において多大な助けをいただいたMatthew J. Albert、Gabriele Sani、Neil F. Johnson、Alexia E. Koukopoulos、Leonardo Tondo、Andreas Erfurth、Daniela Reginaldi、Luca Pani、Denis Greenanに感謝します。
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以上が本文翻訳である。以下には理解の補助になると考えられる文章を置く。
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概要
躁病の優位性仮説は、うつ病と躁病の関係性についての新しい見解を提案するものです。従来の精神医学では、うつ病と躁病は別個のものとして扱われてきましたが、この仮説では、躁病が一次的なプロセスであり、うつ病は躁病の興奮性プロセスによって二次的に引き起こされると主張しています。この仮説は、リチウムなどの気分安定薬による予防効果や、躁病エピソード後にうつ病エピソードが続くことが多いという臨床観察に基づいています。著者たちは、躁病を単なる一時的な高揚感や多動性として狭義に捉えるのではなく、広範囲の興奮性行動として広く捉えることを提案しています。もしこの仮説が正しければ、うつ病の治療は、抗うつ薬によって気分を直接的に高めるのではなく、躁病的な興奮を抑制することに重点を置く必要があるでしょう。
概要2
このソースは、気分障害、特に躁病と鬱病の関係についての従来の見方を再検討しています。筆者らは、躁病は単なる一時的な幸福感や活動亢進ではなく、広範囲にわたる興奮状態として広く捉えるべきであり、逆に鬱病はより狭義に捉えるべきだと主張しています。さらに、従来の「鬱病からの逃避としての躁病」という理論とは対照的に、躁病が主要なプロセスであり、鬱病はその結果として二次的に生じるという「躁病 primacy 仮説 (PM)」を提唱しています。この仮説は、薬理学的、臨床的証拠、そして双極性障害患者の主観的な経験に基づいています。もしこの仮説が正しければ、鬱病の治療は、抗うつ薬によって気分を直接的に高めるのではなく、躁病様の興奮を抑制することで、結果的に鬱病を予防することに重点を置く必要があるでしょう。
Q.双極性障害における従来のうつ病と躁病の捉え方に疑問を呈する論文の著者の見解を簡潔に述べてください。
現代の精神医学では、うつ病と躁病は別々のものと考えられています。1 双極性障害のように一緒に起こることもあれば、うつ病のように別々に起こることもあります。1 この見解は、躁病の定義が狭く、うつ病の定義が広いためです。1 一般的に、うつ病はより顕著で、一般的で、問題となるものと見なされています。1 一方、躁病はまれであり、治療に反応しやすいと見なされています。1 著者は、躁病を単なるエピソード的な高揚感と活動亢進ではなく、幅広い興奮行動を反映するものとして広く捉え、うつ病をより狭く捉えるべきだと提案しています。2 さらに、薬理学的および臨床的証拠を用い、うつ病からの逃避として解釈されてきた過去の躁病の理論とは対照的に、躁病の優位性仮説（PM）を提案しています。2 つまり、うつ病は躁病の興奮過程の結果であるというものです。2 もしこの仮説が正しければ、現在のうつ病の治療法は修正する必要があります。2 抗うつ薬で気分を直接的に高めるのではなく、躁病のような興奮を抑えることを目的とし、うつ病を二次的に予防することになります。2 これは、躁病を精神的および身体的興奮の同義語とする古代の見解と、その結果としてのうつ病に対するより狭い見方を支持するものです。2 著者は、気分障害の主な精神病理として躁病を、その結果としてのうつ病を捉えることを提案しています。3 彼らは、躁病は火であり、うつ病はその灰であるという比喩を用いています。3 彼らは、躁病の優位性を示唆する臨床的証拠として、躁病-うつ病-間隔（MDI）サイクルパターンと混合状態を挙げています。4 MDIサイクルパターンでは、躁病のエピソードがうつ病のエピソードに先行し、PM仮説と一致しています。4 混合状態は、うつ病の症状の中に興奮が存在することを示しており、これもPM仮説と一致しています。4 多くの患者が、うつ病ではなく躁病が最初に起こると報告していることも、この仮説を裏付けています。5 しかし、著者は、うつ病のエピソードが躁病のエピソードに先行するうつ病-躁病-間隔（DMI）サイクルなど、PM仮説に反するように見える可能性のある反対意見も認めています。6 彼らは、DMIサイクルシーケンスを持つ患者の約80％が、興奮しやすく不安定な気質を持つII型双極性障害であると指摘することで、この矛盾に対処しています。6 彼らは、このような患者におけるうつ病は、必ずしもサイクルの始まりではなく、何もないところから生じるのではなく、気質の不安定さ、ストレス（出来事による感情的な興奮を含む）、カフェインなどの覚醒剤の使用、不規則な睡眠パターンが先行していることが多いと主張しています。
Q.躁病うつ病間隔（MDI）サイクルパターンは、躁病の一次性仮説をどのように裏付けているのか？
躁うつ病間隔（MDI）サイクルパターンは、躁病エピソードがうつ病エピソードよりも早く起こる場合が多いという観察結果です。1 このパターンは、躁病の一次性仮説を支持するものです。躁病エピソードは、リチウムやその他の気分安定薬で簡単にコントロールできる、数日から数週間続く前駆症状を伴うことが多いからです。1 躁病のエピソードが抑制されると、それに続くうつ病のエピソードも短くなる傾向があります。躁病が完全に予防されると、うつ病は発生しなくなります。2 これは、躁病がうつ病の根本原因である可能性があり、躁病を治療または予防することで、うつ病も予防できる可能性があることを示唆しています。
Q.リチウムの予防効果は、躁病の一次性仮説にどのような光を当てるのか？
リチウムの予防効果は、躁病の一次性仮説を支持するものです。躁病の一次性仮説とは、うつ病は躁病の興奮過程の結果であるというものです。12
リチウムは、躁病の予防薬として最初に注目されました。3 研究者たちは、リチウムには躁病の再発を防ぐ効果だけでなく、うつ病の再発を防ぐ効果もあることを観察しました。3 リチウムは抗躁病作用を通じてうつ病を予防すると考えられていました。3 しかし、リチウムの直接的な抗うつ効果は、うつ病と躁病（気分循環）に対する予防効果ほどには確立されていません。3 実際、ある研究では、高濃度の血清リチウム値（1.0mEq/L前後）はうつ病エピソードの期間を延長させる可能性があると報告されています。3
ローマの研究グループは、リチウムが躁病の段階を抑制しない場合、それに続くうつ病のエピソードは変化しないことを発見しました。3 しかし、リチウムによって躁病のエピソードが軽減されると、それに続くうつ病のエピソードも短縮されました。3 躁病が完全に予防されると、うつ病は発生しませんでした。3
これらの観察結果は、躁病がリチウム中止後のリバウンド現象であることを強く示唆しています。3 リバウンドが躁病の形をとるのであれば、発揮された治療作用は抗躁病作用であったと推測するのが論理的です。3
さらに、気分安定薬の予防効果に関する研究では、急性躁病エピソード中に開始した場合よりも、治療の安定期に開始した場合の方が効果が高いことが示されています。4 これは、躁病の興奮状態がうつ病エピソードに先行し、気分安定薬がこの興奮状態を軽減することでうつ病の発症を予防できるという考えと一致しています。4
Q.リチウムは躁病の一次性仮説にどのように関連しているのか？
リチウムは、躁病の一次性仮説に関連しており、これは躁病がうつ病の根本原因であるという考えに基づいています。リチウムは、躁病エピソードを予防するための予防薬として、また、うつ病エピソードを予防するための予防薬としても有効であることが示されています。12 このことは、リチウムが抗躁病作用を通じてうつ病を予防していることを示唆しており、躁病がうつ病に先行するという考えを裏付けています。2 リチウムの中断は躁病の再発につながるという観察結果は、躁病がリチウムの中断による反動現象であることを強く示唆しており、躁病に対する予防効果がうつ病の予防にもつながるという見解をさらに支持するものです。2 しかし、著者は、これは文献の選択的なレビューであり、この分析のいずれの部分も躁病の一次性仮説を証明するものではないことを認めています。
Q.躁病の一次性仮説に対する主な反論は何ですか？
躁病の一次性仮説に対する主な反論は、躁病とは無関係と考えられる、うつ病の存在と妥当性です。1 あるレベルでは、うつ病は躁病とは異なる病気であり、興奮現象との関連性はない可能性があります。1 しかし、他の考慮事項も考えられます。1
●まず、明らかなうつ病の中には、躁病気質を持つ人に起こるものがあります (躁病気質を伴ううつ病 (U H-T) または双極性障害IV型2 と呼ばれます)。1
●次に、明らかなうつ病の中には、ストレスの多い生活上の出来事34 が先行し、主観的な苦痛や睡眠障害を引き起こし、他の躁病症状がないにもかかわらず活動レベルが上昇することがあります。1 これらの期間は、その後のうつ病との因果関係がある可能性があり、感情の混乱、活動亢進、睡眠不足などを伴うことが多いため、軽躁病等価物と呼ぶことを提案します。1 素因のある人では、真の躁病や軽躁病と同じように、神経の疲労/うつ病を引き起こす可能性があります。1
●3つ目に、多くのうつ病エピソードは、強い不安やパニック、すなわち強い神経の興奮を伴う現象の後に起こります。1 これらのタイプのうつ病は、不安に関連した神経の興奮に関連しており、不安に関連したうつ病と見なすことができます。1 したがって、少なくとも躁病様症状を広く定義するという観点からは、ストレスの多い状況や軽躁病等価物とは無関係で、躁病気質の範囲外で起こり、不安を伴わないうつ病という概念は、現在の異質なDSM-IVの定義よりもはるかに限定的なものになるでしょう。1 この見方は、Cassanoらの経験的研究によって裏付けられています。彼らは、現在定義されている反復性DSM-IVうつ病の患者が、生涯にわたりかなりの数の躁病/軽躁病症状を経験したと認めていることを発見しました。1 反復性うつ病と双極I型障害の両方において、躁病/軽躁病の項目数は、うつ病の項目数と関連しており、予後が悪いことを予測していました。1 躁病様症状を広く定義するというこの見方は、反復性うつ病におけるリチウムの顕著な予防効果、すなわち、うつ病の集団における気分エピソードに対する効果、さらには自殺に対する効果によっても裏付けられています。1 もちろん、どちらの見方が妥当か（うつ病の広い見方か狭い見方か）は、「躁病」という言葉を使うのが正当かどうか、つまりクレペリンのように、あるいは私たちが提案するように広く使うのか、それともカール・レオンハルトやDSM-IIIのように狭く使うのかによって決まります。1
その他の反論としては、うつ病-躁病-間隔（DMI）サイクルパターン5、軽躁病の利点6、抗うつ薬中止後の躁病7などがあります。
Q.双極性障害の現代の理解におけるうつ病はどのように特徴付けられますか？
現代の精神医学では、うつ病と躁病は別々のものと考えられています。1 うつ病と躁病は、双極性障害のように一緒に起こることもあれば、単極性うつ病のように別々に起こることもあります。1 この見解は、躁病の定義が狭く、うつ病の定義が広いためであるという部分があります。1 一般的に、うつ病は、躁病よりも目立ち、一般的で、問題となるものとみなされています。1 一方、躁病はまれであり、治療に反応しやすいとみなされています。1 現代の精神医学では、うつ病は一般的で、衰弱させ、躁病とは無関係であるという考え方が定着しています。2 多くの精神科医は、現在の躁病の狭い定義に染まっているため、興奮とのより広範な関連性の妥当性を想像することができません。3 しかし、うつ病の定義については、躁病の興奮過程の結果としてうつ病が起こるという躁病のプライマリ仮説（PM）を支持する代替的な考え方が存在します。[2、4] この視点では、躁病は火であり、うつ病はその灰です。2 躁病のプライマリ仮説は新しい提案であると同時に、古い考えでもあります。3 この仮説は、躁病を精神的および身体的な興奮の同義語とする古代の見解と、その結果としてのうつ病に対する対応して狭い見方を支持する入手可能な証拠に基づいています。3 これは、1960年代まで躁病を現在の私たちが考えているよりもはるかに広い意味で使っていた古代の見解を支持するものです。3 しかし、この仮説を裏付けるにはさらなる研究が必要です。
Q.双極性障害の治療における気分安定薬の役割は何ですか？
双極性障害の治療における気分安定薬の役割は、躁病の症状を抑制し、抑うつエピソードを予防することです。1 気分安定薬は、躁病、軽躁病、軽躁病相当症状、不安などの長引く神経興奮状態の結果として起こる抑うつ状態を予防することができます。1 リチウムやラモトリギンなどの気分安定薬の予防効果は、躁病エピソード中に開始した場合よりも、治療の安定期に開始した場合の方が高い可能性があります。2 さらに、気分安定薬は、抗うつ薬よりも、単極性および双極性うつ病の予防に効果がある可能性があります。3 気分安定薬を継続的に使用し、ストレス要因を減らすためのライフスタイルの変化は、神経の興奮を軽減し、将来のうつ病の発生を予防するのに役立つ可能性があります。
Q.双極性障害の従来の見解における問題点を3つ挙げてください。
従来の双極性障害の見解における3つの問題点は以下のとおりです。
●躁病の定義が狭すぎる。 従来の見解では、躁病はエピソード的な euphoria と活動亢進を伴うものとして定義されていましたが、これは狭すぎる定義です。1 実際には、躁病は、広範囲の興奮性行動を反映するものとして、より広く捉える必要があります。1
●うつ病の定義が広すぎる。 従来の見解では、うつ病は、気分の落ち込み、睡眠、食欲、興味、またはエネルギーの変化など、広範な症状を含むものとして定義されていました。1 このような広い定義は、躁病と関連のないうつ病の存在を誤って示唆している可能性があります。2
●躁病とうつ病の関係性について、うつ病が主であり、躁病はうつ病から逃れるためのものという誤った見方がされている。 実際には、躁病が主要なプロセスであり、うつ病はその二次的な結果である可能性があります。3 言い換えれば、躁病は火であり、うつ病はその灰です。3 この見解は、「躁病の優位性仮説」と呼ばれています。3 多くの精神科医は、躁病の従来の狭い定義に慣れ親しんでいるため、興奮とのより広範な関連性を想像することができません。1 しかし、入手可能なエビデンスは、精神的および身体的興奮の同義語としての躁病という古代の見解、およびその結果としてのうつ病という対応して狭い視点をより支持していると考えられます。
Q.躁病の一次性仮説を支持する臨床的証拠を3つ挙げてください。
躁病の一次性仮説を支持する臨床的証拠は、ソースに記載されている情報源から3つ挙げられます。
●リチウムの予防効果と中止による影響: リチウムは、躁病発作の予防に効果的であることが示されています123。リチウムは抗躁薬として作用し、躁病の再発を予防します。 興味深いことに、リチウムは躁病だけでなく、うつ病エピソードも予防することが示されています23。リチウムの抗うつ効果は完全には解明されていませんが、躁病エピソードの抑制を通じて間接的にうつ病を予防している可能性が示唆されています3。 さらに、リチウムの服用を中止すると、うつ病ではなく躁病を再発する傾向があることが報告されています3。これらの知見は、躁病が一次的なプロセスであり、うつ病がその二次的な結果である可能性を示唆しており、躁病の一次性仮説を支持するものです。
●躁病-うつ病間隔（MDI）サイクルパターン: 双極性障害の人の約75％は、うつ病エピソードよりも躁病エピソードが先に起こる躁病-うつ病間隔（MDI）サイクルパターンを経験します4。これは、躁病がうつ病に先行するという考えを支持するものです。
●混合状態: 混合状態は、躁病とうつ病の症状が同時に現れる状態であり、躁病の一次性仮説を支持する例です4。躁病エピソードの約半分、そして大うつ病エピソードの最大で半分が、混合状態であると示唆されています4。うつ病の症状の中に興奮状態が存在することは、躁病が一次的なプロセスである可能性を示唆しています。
これらの臨床的証拠は、躁病の一次性仮説を裏付けるものです。 躁病がうつ病の根本原因である可能性、そしてうつ病の治療には躁病的な興奮状態を抑えることが必要である可能性を示唆しています。
Q.躁病の一次性仮説に挑戦する可能性のある反論は何ですか？
躁病の一次性仮説に対する潜在的な反論をいくつか示します。
●単極性うつ病の妥当性: 単極性うつ病は、躁病とは無関係の別の病気である可能性があります。1 これは、躁病を精神的および身体的興奮の同義語として広く捉え、うつ病をその結果として狭く捉えるという、より古い見方に異議を唱える可能性があります。12
●うつ病 – 躁病 – 間隔（DMI）サイクルパターン: 双極性障害患者の約25％で、うつ病の後に軽躁病または躁病が続きます。3 これは、躁病がうつ病に先行するという躁病の一次性仮説と矛盾するように思われます。
●軽躁病の利点: 多くの患者は、反復性のうつ病エピソードがない過興奮性気質を持っているか、うつ病が通常躁病に続くとしても、軽躁病は依然として有益で生産的であると主張するかもしれません。4 患者は、これらの期間の活気を楽しんでいます。4
●抗うつ薬の中止: 躁病の一次性仮説では抗うつ薬誘発躁病はもっともらしいですが、抗うつ薬の中止後に躁病が起こることは、この仮説と矛盾するように思われます。5 これは、抗うつ薬の中止に関連する躁病が発生する頻度が低い（症例の約5〜10％で発生すると報告されています6）ためかもしれません。5
躁病の一次性仮説は、躁病、軽躁病、軽躁病性等価物、不安などの長期にわたる神経興奮状態の結果としてうつ病が起こると示唆しています。7 この仮説は、双極性うつ病と単極性うつ病の間に類似点があることを裏付けています。7 ストレス要因を減らすことを目的としたライフスタイルの変化と同様に、気分安定薬による継続的な治療は、神経の興奮を軽減し、そうすることで将来のうつ病の発生を防ぐ可能性があります。
Q.双極性障害における抗うつ薬の使用に関する懸念は何ですか？
双極性障害における抗うつ薬の使用に関する懸念は、以下のとおりです。
●抗うつ薬が躁状態を誘発する可能性[4、10]：これは、双極性障害の患者さんにとって深刻なリスクとなる可能性があります。
●抗うつ薬がラピッドサイクリング（気分状態の急速な変動）を引き起こす可能性1：これは、双極性障害の経過を悪化させる可能性があります。
●抗うつ薬が、うつ病の症状よりも躁状態の症状に効果がある可能性[6、7、8、9、10]：これは、抗うつ薬が双極性障害の根本的な原因に対処していない可能性があることを示唆しています。
●抗うつ薬が、双極性障害の長期的な予防に効果的ではない可能性1：これは、抗うつ薬が長期的な解決策ではない可能性があることを示唆しています。
これらの懸念から、双極性障害の患者さんに対する抗うつ薬の使用は慎重に検討する必要があります。抗うつ薬を使用する場合は、躁状態やラピッドサイクリングのリスクを最小限に抑えるために、気分安定薬と併用することが重要です。2
上記の情報は、提供されたソースからの情報に基づいています。
Q.躁病の一次仮説とは何ですか？
躁病の一次仮説とは、うつ病は躁病の興奮過程の結果であるというものです。12 この仮説は、躁病を単なるエピソード性の euphoria や活動亢進としてではなく、広範囲の興奮行動を反映するものとして広く捉え、うつ病はより狭く捉えるべきだという考え方に基づいています。3 言い換えれば、躁病は火であり、うつ病はその灰のようなものです。2 この仮説は、リチウムの予防投与や中止、抗てんかん薬や抗精神病薬の抗躁病効果など、臨床薬理学と臨床精神病理学の両方の分野からのエビデンスによって裏付けられています。24 例えば、リチウムは、躁病の発生を抑制することで、二次的にうつ病を予防することができます。25 躁病の一次仮説が正しければ、現在のうつ病治療は修正が必要になります。16 つまり、抗うつ薬で気分を直接的に高めるのではなく、躁病のような興奮を抑制することを目的とし、うつ病を二次的に予防することになります。
Q.躁病の一次仮説に対する潜在的な反論を３つ挙げなさい。
躁病の一次仮説に対する潜在的な反論を３つ挙げます。
●単極性うつ病の妥当性: 単極性うつ病は躁病とは無関係の別の病気である可能性があり、興奮現象との関連性はないという反論が考えられます。1
●うつ病→躁病→間隔（DMI）サイクル: 双極性障害の人の約25％では、うつ病の後に軽躁病または躁病が続くという観察結果は、躁病の一次仮説と矛盾するように思われます。2
●軽躁病の利点: 多くの患者は、単に反復性のうつ病エピソードのない躁状態の気質を持っているだけであるか、たとえうつ病が通常躁病の後に続くとしても、軽躁病は依然としてしばしば有益で生産的であると主張する人もいるかもしれません。3
これらの潜在的な反論に加えて、「躁病の一次仮説」を支持する証拠もいくつか示されています。 例として、気分安定薬の予防効果や躁病→うつ病→間隔（MDI）サイクルパターンなどがあります。45 しかし、これらの点を踏まえても、躁病の一次仮説に対する上記の反論は依然として妥当性を持ちます。
Q.躁病の一次仮説に対する主な反論とその反論に対する著者の見解を簡潔に述べなさい。
躁病の一次仮説に対する主な反論は、躁病を伴わないとされる単極性うつ病の存在と妥当性です1。 この反論に対して著者は、単極性うつ病は躁病とは異なる疾患である可能性がある一方で、いくつかの検討事項を提示しています。
●まず、一部の単極性うつ病は、軽躁的な気質を持つ人に起こる可能性があります1。
●次に、一見すると単極性うつ病に見えるものが、実際にはストレスの多い出来事によって引き起こされている場合があります1。著者は、このような出来事によって、軽躁病の症状に似ているものの、完全な軽躁病エピソードの基準を満たさない状態が生じることがあると指摘し、これを「軽躁病等価物」と呼んでいます1。
●さらに、多くのうつ病エピソードは、激しい不安やパニックに続いて起こります1。著者は、このようなタイプのうつ病は、不安に関連した神経の興奮と関連付けられる可能性があり、「不安関連うつ病」とみなせると主張しています1。
このように著者は、躁病様症状を広く定義することで、ストレスの多い状況、軽躁病等価物、不安と関連しない単極性うつ病の概念は、現在のDSM-IVの定義よりもはるかに限定的なものになると主張しています1。そして、この見解は、Cassanoらの実証研究によって裏付けられていると述べています1。
さらに、著者は、躁病-うつ病間隔（DMI）サイクルパターン、すなわちうつ病エピソードの後に軽躁病または躁病エピソードが続くというパターンも、一次仮説と矛盾するように見えると指摘しています2。
しかし、著者はこの反論に対しても、DMIサイクルシーケンスを持つ患者の約80％が、興奮しやすく不安定な気質を持つII型双極性障害であることを指摘し、うつ病が必ずしもサイクルの始まりではない可能性を示唆しています2。 また、うつ病患者は過去の記憶を否定的に思い出す傾向があり、非うつ病期間を過小評価している可能性も指摘しています2。
そして、うつ病エピソードの後に現れる軽躁病／躁病の多くは、抗うつ薬と関連して現れることが多いことを強調し2、抗うつ薬の使用が躁病エピソードの発生を誘発する可能性を暗に示しています。
Q.躁病の一次仮説を支持する臨床的証拠を二つ挙げなさい。
躁病の一次仮説を支持する臨床的証拠として、以下の2つが挙げられます。
●リチウムの予防効果と中止による影響: リチウムは抗躁薬として、躁病の再発を予防する効果が認められています。12 リチウムはうつ病の再発も予防しますが、急性期のうつ病に対する直接的な効果は、躁病の予防効果に比べて確立されていません。12 実際に、リチウムの血中濃度が高い場合（約1.0 mEq/L）、うつ病エピソードの期間が延びる可能性も報告されています。2 さらに、リチウムを急に中止すると、うつ病よりも躁病の再発につながることが多くのグループによって確認されています。2 これらの観察結果は、躁病がリチウム中止後のリバウンド現象であることを強く示唆しており、リバウンドが躁病の形をとるのであれば、リチウムが抗躁作用を発揮していたと推測するのが妥当でしょう。2
●躁病-うつ病-間隔（MDI）サイクルパターン: 双極性障害の人の約75％は、うつ病エピソードの前に躁病エピソードが起こる躁病-うつ病-間隔（MDI）サイクルパターンを示しますが、うつ病-躁病-間隔（DMI）サイクルパターンを示すのは約25％に過ぎません。3 この観察結果は、躁病の一次仮説によって説明できます。すなわち、たとえ非常に急性の発症であっても、躁病エピソードの何日か、あるいは何週間か前には、前駆症状である興奮症状が現れ、リチウムや他の気分安定薬で容易にコントロールできることが多いのです。
Q.PM仮説に対する二つの反論を挙げなさい。
PM仮説に対する二つの反論を挙げます。
●単極性うつ病の妥当性: PM仮説に対する主な反論の一つは、躁病を全く伴わない単極性うつ病の存在と妥当性です。1 単極性うつ病は、躁病現象とは無関係の、双極性うつ病とは異なる病気である可能性があります。1
●うつ病-躁病-間隔（DMI）サイクル: 双極性障害の人の約25％において、うつ病の後に軽躁病または躁病が続きますが、2 この観察結果はPM仮説と矛盾するように思われます。
Q.PM仮説に対する五つの反論を挙げなさい。
PM仮説に対する五つの反論を挙げます。
●単極性うつ病の妥当性: 単極性うつ病は、躁病とは無関係の独立した疾患である可能性があり、興奮現象とは関連性がない可能性があります。1
●うつ病-躁病-間隔（DMI）サイクルパターン: 双極性障害の人の約25％では、うつ病の後に軽躁病または躁病が続きますが、これはPM仮説と矛盾するように思われます。2
●軽躁病の利点: 多くの患者は、再発性うつ病エピソードがないにもかかわらず、軽躁病 temperament を持っているだけであり、軽躁病はしばしば有益で生産的であると主張されるかもしれません。3
●抗うつ薬の中止: 抗うつ薬誘発躁病はPM仮説で説明できますが、抗うつ薬の中止後に躁病が発生すると、PM仮説と矛盾するように思われます。4
●経験的裏付けの不足: PM仮説を支持または反証するために実施できる、または実施する必要がある経験的検定がいくつか提案されています。567
これらの反論に加えて、著者は、彼らの論文は文献の選択的なレビューであること、観察の多くがテストされていないこと、理論が広く、一見矛盾するデータを説明するために調整できること、読者によっては推測的と見なされる可能性があることなど、いくつかの制限事項を認めています。
Q.PM仮説では、従来の躁病の定義とどのように異なる見方を提示していますか？
従来の精神医学では、躁病は、気分の高揚や易怒性、活動過多、睡眠欲求の減少などの症状が1週間以上続く、一過性のエピソードとして捉えられていました。1 しかし、PM仮説では、躁病は単なる一時的な躁状態ではなく、広範囲な興奮状態を反映するものとして、より広く捉えるべきであると提唱しています。1 言い換えれば、PM仮説では、躁病を精神的・身体的興奮の原型として、古代ギリシャから1960年代まで用いられてきた幅広い概念に立ち返って捉え直そうとしています。12 そして、うつ病は躁病の興奮プロセスに起因する二次的な結果であるとしています。3 つまり、躁病を火に、うつ病をその灰にたとえることができます。3
この仮説を裏付けるものとして、PM仮説では、双極性障害の経過観察や薬物療法に関する臨床データ、患者の主観的な経験などを evidence として挙げています。34 例えば、躁病の予防に有効なリチウムが、うつ病の再発も予防する効果があることや、抗うつ薬が躁病や急速交代型双極性障害を引き起こす可能性があることなどが挙げられています。56 これらの臨床データは、躁病がうつ病に先行するというPM仮説の考え方を支持するものであるとされています。56
Q.PM仮説に対する主な反論は何ですか？その反論に対して著者はどのように反論していますか？
PM仮説に対する主な反論と著者の反論
●反論1：単極性うつ病の存在と妥当性1
○反論： 単極性うつ病は、躁病とは無関係の別の疾患である可能性があり、興奮現象とは関係がない可能性があります。
○著者の反論：
■一部の単極性うつ病は、躁病 temperament を持つ人に起こります（気分循環性 temperament を伴う単極性うつ病（U H-T）またはIV型双極性障害2とされています）。1
■一見、単極性うつ病に見えるものも、主観的な苦痛や睡眠障害を引き起こすストレスの多いライフイベントが先行することがあります。著者は、これらの期間を、しばしば伴う感情の混乱、活動亢進、睡眠不足のために、「軽躁病等価物」と呼ぶことを提案しています。1
■多くのうつ病エピソードは、激しい不安やパニック、すなわち激しい神経興奮を伴う現象の後に起こります。不安に関連した神経興奮に関連するこれらのタイプのうつ病は、不安関連うつ病と見なすことができます。1
■Cassanoらは、現在のDSM-IVの反復性単極性うつ病の定義に当てはまる患者が、生涯にわたってかなりの数の躁病/軽躁病症状を経験していることを裏付けています。1
■反復性単極性うつ病と双極I型障害の両方において、裏付けられた躁病/軽躁病項目の数は、裏付けられたうつ病項目の数に関連しており、予後が悪いことを予測していました。1
■リチウムが、気分エピソードや単極性うつ病集団における自殺を含む、反復性単極性うつ病に顕著な予防効果があることも、この見解を裏付けています。1
●反論2：うつ病-躁病-間隔（DMI）サイクルパターン3
○反論： 双極性障害の人の約25％では、うつ病の後に軽躁病または躁病が続きますが 、これはPM仮説と矛盾するように思われます。
○著者の反論：
■DMIサイクルシーケンスの患者の約80％はII型双極性障害であり、その約半数は興奮しやすく、不安定なtemperamentを持っています。3
■双極性障害の症例の約半分は、躁病ではなく、うつ病が最初のエピソードとして始まります。3
■このようなうつ病の人は、自分の過去を否定的に思い出す傾向があり、うつ病でない期間を過小評価している傾向があります。3
■多くの場合、そのような患者におけるうつ病は、実際にはサイクルの始まりではなく、唐突に起こるものでもありません。むしろ、うつ病エピソードの前には、temperamentの不安定さ4、ストレス（肯定的、否定的なライフイベントによる感情的な興奮を含む）56、カフェインなどの刺激物の使用、不規則な睡眠パターンなどの期間が頻繁に先行します。3
■うつ病の後に起こる軽躁病/躁病の多くは、抗うつ薬に関連して現れることが多いという事実を強調しておきたいと思います。3
●反論3：軽躁病のメリット7
○反論： 多くの患者は、単に（反復性のうつ病エピソードのない）躁病temperamentを持っているだけかもしれません。あるいは、うつ病は通常、躁病の後に起こるとしても、軽躁病は依然として有益で生産的であることが多いと主張する人もいるかもしれません。患者は、このような活気に満ちた期間を楽しんでいます。7
○著者の反論：
■有害な軽躁病と有益な軽躁病（Akiskalの言うところの暗い軽躁病と明るい軽躁病8）の境界線は、必ずしも明確ではありません。7
■明らかに、軽躁病のメリット（通常は一時的なもの）は、うつ病のリスク（通常は慢性的なもの）と比較検討する必要があります。7
■軽度の軽躁病を軽度の慢性うつ病に置き換えたいわけではありませんが、PM仮説が正しいとすれば、うつ病を減らすには、軽躁病の興奮を減らす必要があることを示唆しています。7
●反論4：抗うつ薬の中止9
○反論： 抗うつ薬誘発躁病はPM仮説で説明できますが、抗うつ薬の中止後に躁病が起こるのは、PM仮説と矛盾するように思われます 。
○著者の反論：
■前者は後者（症例の約5～10％で発生すると報告されています10）よりも一般的であるように思われ（薬剤によっては最大50％の割合で発生します）、より裏付けられています。9
■抗コリン作動性反跳など、まれにしか起こらない抗うつ薬中止関連躁病の発生については、他のメカニズムも示唆されています。9
Q.PM仮説の実証的検証
著者は、PM仮説が、その多くはランダム化臨床試験のパラダイムで検証できる（そしてまだ検証されていない）以下の実証的予測の確認または反証によって検証できると示唆しています。
1.躁病エピソードの終了から次のうつ病エピソードの開始までの間隔は、うつ病エピソードの終了から次の躁病エピソードの開始までの間隔よりも短くなければならない。6
2.リチウムやラモトリギンなどの気分安定薬の予防研究では、これらの薬剤が急性躁病エピソード中に開始されるよりも、治療の気分安定期間に開始された場合の方が、有効性が高いことが示されるでしょう。11
3.気分安定薬は、（不安や躁病症状がなく、躁病temperamentを持つ人を除く）純粋な大うつ病エピソードの治療において、プラセボに対して効果がないことが証明されるでしょう。逆に、抗うつ薬はそのような状態に有効です。11
4.抗うつ薬は、うつ病性混合状態の人、または躁病temperamentまたは軽躁病等価物を伴ううつ病の人には効果がないことが証明されるでしょう。逆に、気分安定薬や抗躁薬は、そのような状態に有効です。11
5.気分安定薬は、双極性うつ病だけでなく、単極性うつ病の予防にも有効であり、抗うつ薬よりも有効であることが証明されるでしょう。12
Q.臨床的意義
●うつ病は躁病よりも頻度が高く、慢性化しやすく、治療が困難であるため、純粋に実際的な観点から、うつ病は確かに気分障害における主要な臨床的問題です。12
●しかし、躁病を（神経興奮の原型として）広く捉えると、軽躁病、混合状態、躁病、循環性または易怒性temperamentなどの関連状態も非常に一般的です。12
●もしこれらの状態がうつ病を引き起こすとすれば、うつ病の治療には、これらの躁病様状態へのより多くの注意が必要となるでしょう。12
●うつ病の治療と予防のための薬理学的選択肢は絶えず拡大していますが、米国国立精神衛生研究所（NIMH）のうつ病のための逐次治療選択肢（STAR-D）研究のように、最近の最良の研究でさえ、比較的限定的な有効性しか示していないことは問題です。12
Q.制限事項
著者は、この論文が概念的なものであるため、多くの批判を受ける可能性があることを認めています。
●選択的な文献レビュー： これは文献の選択的なレビューであるため、ほとんどすべてのアイデアを支持することができます。13
●検証されていない観察： 多くの観察は検証されていません。この論文は、疑問に答えるのではなく、疑問を提起することを意図したものであり、これまで問われてこなかった疑問に対する研究を求めるものです。14
●広範な理論： この理論は広範なものであり、ほとんどの広範な理論と同様に、さまざまなデータを説明するために調整することができます。PM仮説と矛盾するように思われるいくつかのデータは、理論の拡張（軽躁病等価物の概念など）によって説明されます。14
●エビデンスに基づく医学（EBM）と臨床経験： 一部の読者は、この論文を推測的なものとして片付けたり、エビデンスに基づく医学（EBM）の言語をランダム化臨床試験（RCT）について使用している部分と、逸話的であったり、臨床経験のみに基づいているように見える部分があることに感じるかもしれません。14
●文献解釈の一部に対する不同意： たとえば、著者は、リチウムの有効性に関連する双極性障害のMDI経過がPM仮説を裏付けていると示唆しました。一部の人は、他の説明も可能であると主張するかもしれません。おそらく、一部の人は単にリチウムに反応し、たまたまMDIパターンを持っているのに対し、リチウムに反応しない人はたまたま他のパターンを持っているのでしょう。15
著者は、この分析のどの部分がPM仮説を証明しているとは主張していません。彼らは、この文献全体が、他の文献と比較して、PM仮説とより一致するように思われ、少なくとも、うつ病と躁病の性質に関する私たちの仮定を評価するために、研究を行う必要があると示唆しています。15
Q.リチウムはどのようにしてPM仮説を裏付けるのか？
リチウムがPM仮説を支持する方法はいくつかあります。
●リチウムの予防効果: リチウムは、躁病の再発を予防するだけでなく、うつ病の再発も予防することが示されています12。これは、リチウムが抗うつ効果によってうつ病を予防するというよりも、躁病のプロセスを予防することで間接的にうつ病を予防していることを示唆しています2。
●リチウム中止後の影響: リチウムの服用を急に中止すると、うつ病よりも躁病の再発につながることが多くの研究で確認されています2。このことから、躁病はリチウム中止後のリバウンド現象であることが強く示唆されます。
●躁病-うつ病間隔（MDI）サイクルパターン: 双極性障害の人の約75％において、躁病エピソードの後にうつ病エピソードが続くという、躁病-うつ病間隔（MDI）サイクルパターンが見られます3。この観察結果はPM仮説によって説明できます。躁病エピソードは、たとえ非常に急激に始まったものであっても、数日から数週間、前駆症状となる興奮症状に先行しており、リチウムなどの気分安定薬によって簡単にコントロールできることがよくあります3。
PM仮説とは、「躁病のプライマシー仮説」を指し、躁病とうつ病は内在的に関連しており、躁病の興奮プロセスが主要なプロセスであり、うつ病はその二次的な結果であるというものです45。言い換えれば、躁病は火であり、うつ病はその灰のようなものです5。
Q.PM仮説が正しい場合、うつ病の治療にどのような影響がありますか？
PM仮説が正しい場合、うつ病の治療法は、うつ病を直接治療するのではなく、躁病のような興奮を抑制することに重点を置くことになります。123 このアプローチの目的は、躁病を抑制することで、二次的にうつ病を予防することです。13 躁病の表現型の範囲を理解することが重要になります。躁病は、単なるエピソード性の高揚感や活動亢進ではなく、広範囲にわたる興奮行動を反映するものとして広く捉える必要があります。4 この仮説は、うつ病が、躁病、軽躁病、軽躁病相当症状、不安など、神経の興奮状態が長く続くことの結果として起こるという考え方に基づいています。5 ストレッサーを減らすためのライフスタイルの変化と、気分安定薬による継続的な治療は、神経の興奮を弱め、将来のうつ病の発生を防ぐのに役立つ可能性があります。5
Q.PM仮説を支持する臨床的証拠は何ですか？
躁病の優位性仮説（PM仮説）を裏付ける臨床的証拠は、薬理療法と臨床精神病理学の2つの主要な情報源から得られます。1
薬理療法からの証拠
●リチウムの予防効果: 抗躁薬として、リチウムは当初あまり注目されていませんでした。これは、一部には躁病発作に対する予防効果が限られていたためです。2 しかし、いくつかの研究では、躁病の再発に対するリチウムの予防効果に加えて、うつ病の再発に対する予防効果も観察されました。2 これは、抗躁薬がうつ病も予防するという予想外の発見でした。2 この発見は、抗てんかん薬や抗精神病薬でも繰り返されました。2 うつ病に対するリチウムの直接的な急性抗うつ効果は、うつ病と躁病（気分循環）に対する予防効果ほど十分に確立されていません。2 リチウムによるうつ病発作の予防効果は、急性抗うつ効果ではなく、予防効果に関連している可能性があります。3 これはPM仮説と一致しています。3 うつ病エピソードの予防は、急性効果とは別の sui generis であり、急性躁病ではなく急性うつ病の特定の予防に関連しているわけではありません。むしろ、薬剤がうつ病エピソードを予防する場合、躁病とうつ病の両方を予防する必要がある可能性があり、そうでなければ何も予防できない可能性があります。3
●抗てんかん薬: リチウムと同様に、抗てんかん薬の抗躁効果が最初に発見され、その後、躁病とうつ病の両方の予防効果が明らかになりました。3 ラモトリギンなどのいくつかの抗てんかん薬には急性抗うつ効果があるという一般的な考えにもかかわらず、予防効果とは対照的に、急性抗うつ効果の証拠は弱いものです。3 リチウムと同様に、ラモトリギンで見られるうつ病エピソードに対する長期的な利益は、直接的な抗うつ効果ではなく、予防効果に関連している可能性があります。3
●抗精神病薬: 非定型抗精神病薬では、標準的なパターンが当てはまります。最初に躁病に対する有効性が実証され、その後、予防に用いられています。4 これらの薬剤（特にオランザピン/フルオキセチン併用療法とクエチアピン）にも抗うつ効果があると言われています。4 しかし、繰り返しになりますが、この証拠は抗躁効果の証拠ほど強力ではありません。4 抗精神病薬によるうつ病症候群に対する明らかな利益の多くは、何らかの躁症状の併存に関連している可能性があります。5
臨床精神病理学からの証拠
●躁病-うつ病-間隔（MDI）サイクルパターン: 双極性障害の人の約75％で、躁病の後にうつ病が続きますが、うつ病の後に躁病/軽躁病が続くのは25％未満です。6 この観察結果はPM仮説で説明できます。6 非常に急性の発症を伴う躁病エピソードでも、数日から数週間、前駆症状である興奮症状が現れ、リチウムやその他の気分安定薬で容易にコントロールできることがよくあります。6
●混合状態: 上記のように、混合状態はPM仮説の妥当性を示す典型的な例です。6 気分障害の急性エピソードの約半分以上は、さまざまな混合状態です。6 うつ病の症状の一部として興奮が頻繁にみられることは、PM仮説と一致しており、古典的な双極性/単極性の二分法に基づいて説明するのは困難です。6
●双極性障害の人の主観的な経験: もう1つの証拠は、双極性障害の患者とその親族から直接得られたもので、躁病ではなく躁病の後にうつ病が続く頻度の高いパターンを示しています。7
Q.PM仮説に対する潜在的な反論と経験的検証
PM仮説に対する潜在的な反論には、単極性うつ病の妥当性、うつ病-躁病-間隔（DMI）サイクルパターン、軽躁病の利点、抗うつ薬の中止に関連する躁病などがあります。8 これらの反論は、躁病様症状の幅広い定義、ストレス、気質不安定などの要因を考慮することで説明できる可能性があります。89
PM仮説は、以下の経験的予測を確認または反証することで検証できます。10
●躁病エピソードの終了から次のうつ病エピソードの開始までの間隔は、うつ病エピソードの終了から次の躁病エピソードの開始までの間隔よりも短くなるはずです。10
●リチウムやラモトリギンなどの気分安定薬の予防研究では、これらの薬剤が急性躁病エピソード中に開始された場合よりも、治療の平静期に開始された場合の方が有効性が高いことが示されるでしょう。11
●気分安定薬は、（不安や躁症状がなく、循環気質の人を除く）純粋な大うつ病エピソードの治療において、プラセボと比較して効果がないことが証明されます。逆に、抗うつ薬は、そのような状態に有効です。11
●抗うつ薬は、うつ病性混合状態の人や、循環気質や軽躁病等価物に伴ううつ病の人には効果がないことが証明されます。逆に、気分安定薬や抗躁薬は、そのような状態に有効です。11
●気分安定薬は、双極性うつ病だけでなく、単極性うつ病の予防にも有効であり、抗うつ薬よりも効果的であることが証明されます。12
Q.臨床的意義
うつ病は躁病よりも頻度が高く、慢性化しやすく、治療が困難であるため、気分障害の主要な臨床的問題です。12 しかし、躁病を（神経の興奮の原型として）広く捉えると、軽躁病、混合状態、循環気質、気分循環性気質、または易怒性気質などの関連状態も非常に一般的です。12 これらの状態がうつ病を引き起こす場合、うつ病の治療には、これらの躁病様状態にもっと注意を払う必要があります。12 PM仮説が正しい場合、あらゆる形態の興奮の予防に注意を払わないと、予後が悪くなる可能性があります。13
Q.躁病の古い見解と現在の見解の主な違いは何ですか？
現代の精神医学では、うつ病と躁病は別々のものと考えられています。双極性障害のように一緒に起こることもあれば、単極性うつ病のように別々に起こることもあります。1 この見解は、躁病の定義が狭く、うつ病の定義が広いためです。2 一般的に、うつ病はより顕著で、一般的で、問題となるものとみなされています。一方、躁病はまれで、治療に反応しやすいとみなされています。2 2000 年以上にわたり、躁病は精神疾患の主な形態であると考えられてきました。3 この伝統を引き継いだクレペリンは、躁病の基準を広くとっていました。彼の多くの混合状態のカテゴリーと彼の基本状態（気質）は、基本的に興奮状態でした。3 クレペリンの後、躁病の臨床的重要性は低下し、統合失調症の重要性が高まり3、その後、精神分析の台頭と、DSM-III における単極性大うつ病の診断へと移行しました。3 躁病に対する従来の見解と現在の見解の主な違いは、躁病の定義にあります。従来、躁病は精神的および身体的な興奮の同義語として広く捉えられていました。2 現在の躁病の定義はより狭く、1 週間以上続く、多幸感または易怒的な気分の高揚、活動亢進、睡眠欲求の減少、およびその他のいくつかの症状を伴うエピソード的なものとして特徴付けられます。2copy_allthumb_upthumb_down
Q.躁病の一次性の仮説に対する反論は何か？
躁病の一次性仮説に対する考えられる反論をいくつか紹介します。
●単極性うつ病の妥当性: 単極性うつ病は、躁病とは無関係の独立した疾患である可能性があります。1
●うつ病-躁病-間隔（DMI）サイクル: 双極性障害の人の約25％において、うつ病の後には軽躁病または躁病が続きます。これは、躁病の一次性仮説と矛盾するように思われます。2
●軽躁病の利点: 多くの患者は、反復性のうつ病エピソードなしに、単に軽躁病的気質を持っているだけです。軽躁病は、しばしば有益で生産的であると主張されるかもしれません。3
●抗うつ薬の中止: 抗うつ薬誘発性躁病は躁病の一次性仮説で説明できますが、抗うつ薬の中止後に続く躁病は、躁病の一次性仮説と矛盾するように思われます。4
軽躁病の一次性仮説は、躁病がうつ病に先行し、うつ病の原因となるというものです。この仮説は、躁病、軽躁病、軽躁病等価物、不安などの長引く神経興奮状態がうつ病につながる可能性があることを示唆しています。5
Q.リチウムの予防効果に関するローマグループの発見は何ですか？
ローマグループは、躁病エピソードで始まるサイクルを持つ患者は、うつ病、次に躁病/軽躁病で始まるサイクルを持つ患者よりも、予防的なリチウムに対してより良い反応をすることを発見しました。12 この観察はその後、再現されています。12 この観察に対する最も一般的な説明は、リチウムに優先的に反応するMDI経過を特徴とする、特定のサブタイプの双極性障害が存在する可能性があるということですが、12 代替の説明としては、リチウムが躁病のプロセスをより効果的に予防し、その後のうつ病エピソードを回避している可能性があります。12 さらに、リチウムが躁病の段階を抑制しなかった場合、それに続くうつ病のエピソードは変化しないままであることがローマグループによって発見されました。1 しかし、リチウムが躁病のエピソードを軽減した場合、それに続くうつ病のエピソードも短くなりました。1 躁病が完全に予防された場合、うつ病は発生しませんでした。
PM仮説を検証するために、いくつかの実証的な予測を裏付けまたは反証することで試験できると、「The primacy of mania: A reconsideration of mood disorders」という文書で提案されています。これらの予測のほとんどは、ランダム化臨床試験のパラダイムで調べることができます（そしてまだ調べられていません）。1
Q.PM仮説を検証するには、どのような試験が必要ですか？
提案された試験は次のとおりです。
●躁病エピソードの終了から次のうつ病エピソードの開始までの間隔は、うつ病エピソードの終了から次の躁病エピソードの開始までの間隔よりも短いはずです。1
●リチウムやラモトリギンなどの気分安定薬の予防研究では、これらの薬剤を急性躁病エピソード中に開始する場合よりも、治療の気分安定相で開始した場合の方が効果が高いことが示されます。2
●気分安定薬は、（不安や躁病の症状がなく、循環気質を除く）純粋な大うつ病エピソードの治療では、プラセボと比較して効果がないことが証明されます。逆に、抗うつ薬は、そのような状態では効果的です。2
●抗うつ薬は、うつ病性混合状態の人または循環気質または軽躁病の等価物に関連するうつ病の人には効果がないことが証明されます。逆に、気分安定薬または抗躁薬は、これらの状態で効果的であることが証明されます。2
●気分安定薬は、双極性うつ病だけでなく、単極性うつ病の予防にも効果があり、抗うつ薬よりも効果的であることが証明されます。3
この仮説によると、うつ病は、躁病、軽躁病、軽躁病の等価物、不安などの長時間の神経興奮状態に続き、その結果として起こります。4 この仮説は、双極性うつ病と単極性うつ病の類似性を裏付けるものです。4 ストレス要因を減らすことを目的としたライフスタイルの変化と同様に、気分安定薬による継続的な治療は、神経の興奮を和らげ、そうすることで将来のうつ病の発生を防ぐことができます。4
Q.PM仮説に基づくと、うつ病の治療には、どのような状態への対処が必要とされていますか？
PM仮説によると、うつ病の治療には、長期にわたる神経の興奮状態に対処する必要があります。1 このような興奮状態には、躁状態、軽躁状態、軽躁状態に相当するもの、不安などがあります。1 この仮説は、双極性うつ病と単極性うつ病の間に類似性があることを示唆しています。1 ムードスタビライザーによる継続的な治療と、ストレス要因を減らすためのライフスタイルの変更は、神経の興奮を軽減し、それによって将来のうつ病の発生を防ぐ可能性があります。
Q.躁病の症状はうつ病エピソードを引き起こす可能性がありますか？
躁病の症状はうつ病エピソードを引き起こす可能性があります。躁病の優位性仮説 (PM) は、うつ病は躁病の興奮過程の結果であると示唆しています。12 この仮説は、躁病がうつ病に先行するという臨床的観察と、リチウムや抗てんかん薬などの気分安定薬が躁病エピソードだけでなく、その後のうつ病エピソードも予防できるという事実に裏付けられています。234 躁病エピソードの後、次のうつ病エピソードまでの期間は、うつ病エピソードの後、次の躁病エピソードまでの期間よりも短い傾向があります。25 さらに、躁病エピソードの約 30% はうつ病が続きますが、うつ病エピソードに軽躁転はまれであり、これは PM 仮説と一致しています。67 躁病はしばしばうつ病に先行しますが、うつ病が最初に発生する双極性障害の症例は約半分です。8 しかし、これらのうつ病エピソードの多くは、気質不安定、ストレス、カフェインなどの刺激物の使用、不規則な睡眠パターンなど、軽躁病に相当する期間に先行しています。8 これらの軽躁病に相当する期間は、真の躁病や軽躁病と同じように、神経の疲労やうつ病を引き起こす可能性があります。9 PM 仮説が正しければ、うつ病を軽減するには、軽躁病を含むあらゆる形態の興奮を軽減する必要があるかもしれません。1011
Q.躁病の症状をどのように広義に定義することができますか？
躁病は、単にエピソード性の euphoria や活動亢進だけでなく、広範囲の興奮性行動を反映するものとして、広義に捉えることができます。1 この視点は、躁病を精神的・身体的興奮の同義語とする古代ギリシャから1960年代までの幅広い概念を再検討したものです。1 躁病のより狭い現代の定義は、DSM-IIIにおけるうつ病、特に単極性うつ病の診断への移行とともに、臨床的重要性は低下しました。2 しかし、著者は、躁病を神経興奮過程の原型として再検討することを提案し、うつ病は躁病の興奮過程の結果であるという躁病の優位性仮説を立てています。3 この仮説は、うつ病はしばしば躁病の後に続くという患者の主観的な経験を含む、薬理学的および臨床的病理学の両方から得られた証拠によって裏付けられています。45 さらに、著者は、うつ病に関連する興奮性行動のより広範な定義には、軽躁病、混合状態、躁うつ病質、循環気분障害、または易怒性気質が含まれると主張しています。6 しかし、著者は、この論文は概念的なものであり、文献の選択的なレビューであることを認めています。7
Q.うつ病よりも躁状態の治療を優先すべきですか？
提供された情報源は、うつ病エピソードよりも躁病エピソードの治療を優先すべきかどうかについて言及していません。
躁病の優位性仮説123 と呼ばれるものを支持する議論が情報源に示されています。この仮説は、うつ病は躁病の興奮過程の結果であると主張しています。123 情報源は、この仮説を支持するために、薬物療法と臨床精神病理学の証拠をいくつか挙げています。34 しかしながら、情報源は、この仮説を支持する証拠があっても、うつ病よりも躁病の治療を優先すべきかどうかについては、立場を表明していません。
著者はこの文書でマニアをどのように再定義していますか? 「躁病の優位性：気分障害の再考」という文書の中で、著者らは躁病を従来の狭い定義からより広い視点に再定義することを提案しています。彼らは、躁病を単に一時的な多幸感や多動性としてではなく、広範な興奮性行動の反映として捉えることを提案しています。著者らは、特定の気分の特徴のみによって特徴づけられる躁病の従来の見方に異議を唱え、単なる気分症状を超えたさまざまな興奮プロセスを含む躁状態をより広範に理解するよう主張している。 2。 著者らは躁状態の優位性仮説を支持するためにどのような証拠を提供していますか? 著者らは、気分障害における躁状態の優位性仮説を支持するいくつかの証拠を提供しています。 臨床精神薬理学の証拠: リチウムの予防: 継続的なリチウム治療中の躁うつ病再発の過程からの観察は、躁状態とうつ病の間の関連性を示唆しています 3。 うつ病の症状に対する直接的な効果は限定的：著者らは、リチウム、抗けいれん薬、または抗精神病薬がうつ病の症状に対して直接的な効果を示すのは限られていることを強調し、躁病のような興奮過程を標的にすることがうつ病の治療により効果的である可能性があるという考えを裏付けています。 3。 抗うつ薬誘発性躁状態: 抗うつ薬の使用後の躁病の発生は、躁病仮説の優位性を裏付ける潜在的なメカニズムとして議論されています。 10。 精神病理学の臨床証拠: 躁うつ病間隔 (MDI) サイクル パターン: 躁状態とうつ病の間のサイクルパターンの観察は、2 つの状態間の関連性を示唆しています 3。 混合州：躁状態とうつ病の特徴を組み合わせた混合状態の存在は、純粋な躁状態と純粋なうつ病は混合状態よりも一般的ではないという考えを裏付けており、躁状態の優位性仮説と一致しています 8。 患者の主観的な経験: 双極性障害患者とその親族からの報告は、躁状態の後にうつ病が頻繁に起こるパターンを示しており、仮説の直接的な経験的証拠を提供しています。 8。 臨床精神薬理学と臨床精神病理学の両方から得られたこれらの証拠は、躁状態が気分障害の中核的な精神病理学であり、その結果としてうつ病が生じる可能性があるという著者の主張を裏付けています。 3、 8。 うつ病から躁状態への焦点の移行案は、臨床現場での気分障害の治療にどのような影響を与える可能性がありますか? 気分障害の治療における焦点をうつ病から躁状態に移行するという提案は、臨床実践にいくつかの影響を与える可能性があります。 治療アプローチ: 抗うつ薬でうつ病の症状を主に標的とするのではなく、その後のうつ病エピソードを防ぐために躁病のような興奮プロセスを抑制することに焦点が移る可能性があります。 1。 治療戦略は、気分障害を効果的に管理するために、単なる気分症状を超えて、躁状態に関連する広範な興奮行動に対処する必要がある可能性があります。 8。 薬剤の選択: 薬物の選択は、躁状態の優位性仮説に影響される可能性があります。抑うつ混合状態または胸腺機能亢進気質に関連する状態では、気分安定剤または抗躁薬が抗うつ薬よりも優先される可能性がある 11。 気分安定剤の予防的研究は、興奮過程の管理に重点を置くことと一致し、急性躁病エピソード中よりもむしろ平穏期中に開始した方がより効果が高いことが実証される可能性がある 11。 患者の転帰: 躁状態のような興奮状態を主なターゲットとして扱うことで、この治療アプローチはうつ病エピソードの頻度と重症度を潜在的に軽減し、より良い長期的結果につながる可能性があります。 1。 躁状態とうつ病の関係を理解することは、気分変動や興奮行動の特定のパターンを考慮して、個々の患者に合わせた治療計画を立てるのに役立つ可能性があります。 8。 課題と考慮事項: 臨床医は、躁状態の優位性仮説を診療に組み込むために、診断と治療のパラダイムを再評価する必要があるかもしれません。 1。 この変化した治療アプローチの有効性を検証し、この新しい視点に基づいて気分障害を管理する戦略を洗練するには、さらなる研究と臨床試験が必要になる可能性があります。 11。 要約すると、臨床現場で躁状態の優位性仮説を受け入れることは、双極性障害および関連疾患を持つ個人の転帰を潜在的に改善する興奮プロセスの管理に焦点を当てた、気分障害の治療におけるパラダイムシフトにつながる可能性がある。
