要旨
うつ病が疾病行動の一形態であるのか、あるいはその結果であるのかという点は、翻訳的に重要な関心事である。疾病行動とは、感染や免疫外傷によって誘発され、炎症性サイトカインによって媒介される行動複合体である。それは、急性炎症と闘うためにエネルギーを節約することによって回復を促進する適応的な反応である。疾病行動とうつ病には、現象学的にかなりの類似点がある。たとえば、行動の抑制、食欲不振および体重減少、そしてメランコリー的（快楽喪失）、身体生理的-身体的（倦怠感、痛覚過敏、脱力感）、不安、神経認知症状などである。
しかしながら臨床的うつ病では、免疫-炎症経路の感作、脂質・タンパク質・DNAに対する酸化的およびニトロ化的ストレスによる進行性の損傷、そして自己エピトープに対する自己免疫応答への移行が起こる。これら後者のメカニズムは神経進行性プロセスの基盤であり、複数のうつ病エピソードが神経組織の損傷を引き起こし、その結果として機能的および認知的な後遺症をもたらす。したがって、共通の免疫-炎症経路が疾病行動の生理学とうつ病の病態生理学を支えており、それが両者の現象の一部が重複していることの説明となる。炎症は両義的な（ヤヌス的な）反応を引き起こす可能性があり、良性で急性の側面としては疾病行動を通じた保護的な炎症を生成し、悪性で慢性的な側面としては、たとえばうつ病のような、神経炎症および神経変性プロセスの間で正のフィードバックループが形成される生涯にわたる疾患を引き起こす。このような慢性的反応は、より不明確なトリガーに続いて生じる。
キーワード： うつ病、疾病行動、炎症、酸化ストレス、サイトカイン
序論
臨床的うつ病と疾病行動の間に現象学的な類似点があり、両者が共通の経路、すなわち炎症応答系（IRS）の活性化を共有している可能性があるという最初の兆しは、1993年に発表された [1,2]。疾病行動とは、典型的には急性感染や組織損傷によって多くの哺乳類種において誘発される行動複合体である。その特徴的な行動パターンには、脱力感、痛覚過敏、発熱、無気力、環境との社会的相互作用への無関心、嗜眠、行動の抑制、運動活動・探索行動・グルーミングの減少、生殖能力の低下、快楽喪失、傾眠および眠気、食欲不振および体重減少、集中力の欠如、不安などが含まれる。疾病行動は、IL-1、TNFα、IL-6などの炎症性サイトカイン（PICs）の作用を通じて媒介されるという証拠が存在する [3-10]。
この文脈において、臨床的うつ病が、PICsやC反応性タンパク質およびハプトグロビンといった急性期タンパク質のレベル上昇を含む、免疫-炎症性疾患であるという豊富な証拠がある [11-20]。
大うつ病の特徴的な症状には、食欲不振、体重減少、倦怠感、無気力、睡眠障害、痛覚過敏、運動活動の低下、集中力の欠如が含まれる（アメリカ精神医学会）。さらに、うつ病の「自律神経症状（ベジタティブ症状）」である食欲不振、体重減少、精神運動抑制は、臨床的うつ病において炎症マーカー、すなわち先述の3つのPICsによって合成が誘導される急性期タンパク質である血漿ハプトグロビンのレベル上昇と有意に関連している [1,2]。
したがって、疾病行動とうつ病の間には、顕著な行動的および炎症的類似性が存在すると結論づけることができる [1,2,11]。そのため、一部の研究者は、臨床的うつ病を疾病行動の一形態あるいは疾病行動反応の結果であると見なしている [9]。図1は、主に炎症性トランスレーショナルモデルから導出された理論を示しており、炎症性トリガーがIRSを活性化し、PICsの産生を誘導し、それが疾病行動とうつ病を引き起こしうることを示しており、これらの状態の現象学的な重なりを説明する。
本論文の主な目的は以下の点を明らかにすることである：
a）臨床的うつ病と疾病行動の症状および行動上の類似点と相違点；
b）うつ病の段階化と疾病行動の経過との比較；
c）臨床的うつ病と疾病行動の両者を支える共通の免疫-炎症経路と、それらを識別する可能性のある要素；
d）両者の病因的要因。
疾病行動の本質
炎症性誘導因子、たとえば急性のウイルスおよび細菌感染や炎症性外傷などは、自然免疫系の受容体のようなセントリネル（見張り役）によって検出され、炎症性メディエーター、たとえば炎症性サイトカイン（PICs）を活性化し、それらは炎症を起こしている組織の免疫細胞を標的とする [21]。適応的な炎症反応は、トリガーが排除され、損傷した組織が修復されると終息する。この現象は「炎症の解消（resolution of inflammation）」として知られている。本節で説明するように、PICによって誘導される疾病行動は、炎症の解消および炎症時のエネルギー需要増加において重要な役割を果たす。
疾病とエネルギー消費
病原体の脅威と闘うことは大量のエネルギーを消費するため、利用可能なエネルギーを配分する必要がある [22]。たとえばTNFαシグナルのようなPICシグナルは、この増加したエネルギー需要とエネルギー供給とのバランスを調節し、食物摂取、エネルギー消費、および基質の利用を制御する [23,24]。PICsは、この著しく高まったエネルギー需要において中心的な役割を果たしており、これは負のエネルギーバランス（脂肪分解の増加、組織タンパク質の喪失および筋タンパク質合成の低下、糖新生）と、自発的なエネルギー使用の減少によって特徴づけられる [22]。
中枢神経系（CNS）は、PICによる求心性迷走神経シグナルの活性化、孤束核の感覚核に対するTNFαの効果、そして3つのPICすべてが異なる経路を通じて脳に到達することを通して、末梢の炎症反応に関する神経的および体液性のシグナルを受け取る [22,25]。これらのPICsは、運動、神経認知、繁殖活動といったエネルギー消費的なプロセスを停止させる。その結果、代謝エネルギーは脳およびいくつかの末梢器官から引き下げられ、侵入した病原体の有害な影響に対抗するために再配分される。このプロセスによって節約されたエネルギーは、発熱（体温上昇）および免疫細胞の炎症状態の強化に貢献する [22]。
無気力、脱力感、傾眠、精神運動抑制、認知障害、性欲減退などの多くの疾病行動の症状は、運動的・性的・脳の活動を制限し、それにより代謝エネルギーを一次感染との闘いに振り向ける役割を果たしている [4,7,22,26]。免疫応答は高度にカロリー依存的であり、安静時のエネルギー消費を増加させる一方、疾病行動反応、たとえば運動の抑制などは重要なエネルギーを節約する可能性がある [27]。
－－－－－F1
炎症が病気行動と抑うつを引き起こす
| 項目 | 説明 |
|---|---|
| 急性の引き金 | 急性感染症 組織損傷 |
| ⬇ | 炎症（Inflammation） 炎症性サイトカイン（PICs）の産生増加 |
| ⬇ | 結果として現れる行動・症状 |
| 病気行動（Sickness behavior） | 基本的抑うつ症状、メランコリック症状、身体・生理症状、不安、神経認知症状と一部が重なる |
| 抑うつ（Depression） | 病気行動の要素を含みつつ、より広範な精神症状を伴う |
この図は、急性の引き金（感染や損傷）が炎症反応を誘発し、炎症性サイトカイン（PICs）の増加を通じて、病気行動および臨床的抑うつの発症につながるという理論を示しています。
－－－－－
疾病行動と発熱
軽度から中等度の発熱（高熱とは対照的に）は、宿主の防御機能および感染への抵抗力を強化することにより、たとえば多形核白血球の貪食作用および運動性、細菌の殺傷およびウイルス複製の防止を促進することで、正の適応的反応である [28–30]。さらに、PICsやインターフェロン（IFNs）などのサイトカインは、発熱時により活性化される [31]。発熱性のIL-1と非発熱性のIL-18、ならびにそれらの内因性阻害因子の中枢神経系内の部位ごとの相対的バランスは、発熱の有無および程度に寄与している可能性がある [32]。過去には、感染症と闘うために患者に意図的に発熱を起こさせることさえあった。
疾病行動と食欲不振および体重減少
炎症によって誘発される食欲不振は、障害の大きさに比例し、また障害前の体重とは反比例の関係にある [33]。食欲不振は、鉄の摂取を制限することによって、細菌の増殖を促進する鉄の活性化を防ぐ可能性があると示唆されている [34]。鉄は、細菌の成長に利用される栄養素の一つである。しかしながらこの推論は極めて憶測的であり、なぜなら食事由来の鉄の吸収率は1%未満であり、鉄の状態は時間をかけてゆっくりと変化するからである。より妥当な適応機能としては、食欲不振がカロリー制限を通じて、炎症や疾病行動につながる様々な細胞内シグナル経路を弱めるということが挙げられる [35,36]。実際、2週間のカロリー制限は、IL-6を含む炎症性経路を有意に抑制する [37]。カロリー制限は、抗炎症状態を誘導することにより、リポポリサッカライド（LPS）誘導性疾病行動を用量依存的に抑制する [36]。
運動の抑制および食欲不振は、除脂肪体重の減少、タンパク質の異化亢進、体タンパク質および脂肪の喪失につながり得る。これらは総合的に炎症によって引き起こされる体重減少および最終的には悪液質の説明となる。短期的には、食事の内容ではなく体重の減少が炎症反応を弱める。たとえば、IL-6やTNFといった炎症性PICsを減少させ、脂肪組織由来の抗炎症性タンパク質であるアディポネクチンの血漿濃度を上昇させることが挙げられる [38–41]。
図2は、急性炎症によって誘発される疾病行動のさまざまな機能を示している。すなわち、疾病行動は急性の炎症性トリガーに対する短期的な反応であり、これらのトリガーおよびそれに伴う負のエネルギーバランスに対処するために誘導される適応的な動機づけ状態である [4,7]。この恒常性維持を目的とした適応的行動反応は、進化を通じて種を超えて保存されており、文化を越えて予測可能な形で生じる [26]。
ーーーーーF2
ーーーーーT1
表1：うつ病と疾病行動の特徴
| 特徴カテゴリ | うつ病 | 疾病行動 |
|---|---|---|
| 基本的な症状 | ほとんど一日中気分が落ち込むほとんどすべての活動に対する興味や喜びの減退食欲不振または過食、著しい体重の減少または増加不眠または過眠精神運動性の興奮または抑制疲労感またはエネルギーの喪失思考力や集中力の低下 | 社会的交流への無関心食欲不振および体重減少；体重増加はなし眠気運動活動の減少；興奮なし無気力集中力の低下 |
| 実存的症状 | 無価値感や罪悪感の感情自殺念慮または行動 | ― |
| メランコリー次元 | 特有の質の喜びの喪失（アネドニア）反応性の欠如日内変動早朝覚醒精神運動抑制過剰な体重減少 | 甘味飲料の摂取減少（アネドニア）行動抑制――運動活動と探索行動の減少重要な体重減少 |
| 不安次元 | 緊張；生理的行動；呼吸器症状；泌尿器症状；自律神経症状；面接時の不安行動（一般） | 不安 |
| 身体症状次元 | インフルエンザ様の倦怠感；痛みと筋肉の緊張（患者の一部） | 倦怠感および痛覚過敏（疾病行動の主要症状） |
| 発熱（発熱症） | わずかな体温上昇 | 発熱 |
| 発症 | 徐々に進行 | 急性発症 |
| 経過 | 寛解と再発を繰り返す波状または再発性の経過慢性化エピソードの感作季節変動（軽）躁エピソード | 急性適応反応（最大19～43日）長引くこともあるが、不適応なものとなる可能性あり――― |
| 経路 | （亜）慢性炎症およびサイトカインの増加細胞性免疫の活性化炎症性および細胞性免疫経路の感作トリプトファン代謝経路（TRYCAT）の活性化酸化およびニトロ酸化ストレスの損傷自己免疫神経新生の障害 | サイトカインの増加による急性炎症活性化された細胞性免疫―TRYCAT経路が活性化される可能性あり不明だがおそらく関与―― |
| 引き金 | 多因子的、明確ではない心理社会的ストレス、医学的炎症性疾患、神経炎症性障害、炎症状態 | 急性で明確に定義された引き金病原体や組織損傷 |
| 一般的特徴 | トリガーから自立する傾向炎症関連の慢性進行性障害 | 常に明確なトリガーへの反応進化的に保存された炎症誘発性適応行動反応 |
| 良性/悪性の側面 | 悪性の「慢性」側面：神経炎症と神経変性過程間の正のフィードバックループをもつ慢性障害 | 良性の「急性」側面：免疫細胞へのエネルギーの移動を助け、エネルギーを節約し、エネルギーバランスを維持、トリガーの除去を助け、抗炎症作用を持つ |
ーーーーー
うつ病と疾病行動の症状的／行動的な類似点と相違点
精神障害の診断と統計マニュアル（DSM IV-TR、アメリカ精神医学会）は、精神障害の診断において最も一般的に使用されている診断体系の一つであり、臨床的うつ病の診断は、9つの基本症状のうち少なくとも5つが、少なくとも2週間持続した場合に下されると規定している。表1は、これら9つの基本症状と、それらの基本症状に重ね合わされる可能性のある3つの部分的に重複する症状次元、すなわち：1）メランコリー（抑うつ的）；2）不安；3）身体-身体症状（フィジオソマティック）次元を示している [15]。多変量統計解析（パターン認識手法）により、臨床的うつ病の基本症状およびこれら3つの症状次元は確認および検証されていることを強調しておくべきである [42–44]。これら3つの次元は、たとえばメランコリー、不安、または身体-身体症状的特徴を持つうつ病など、特定のうつ病サブグループを描き出しており、それらはバイオマーカーによって外的に検証されている。
表1は、臨床的うつ病の症状と疾病行動の特徴を比較している。臨床的うつ病の基本的な症状／行動は、疾病行動においても観察される。たとえば、食欲不振、体重減少、運動活動および探索行動の減少、疲労、眠気、集中力の欠如などである。さらに、3つの症状次元に属する症状、たとえばメランコリー（快刺激への反応の欠如、過度の精神運動抑制および体重減少）、不安、身体-身体症状（倦怠感および痛覚過敏）も疾病行動中に見られる。
うつ病と疾病行動の明確な違いの一つは発熱である。しかしながら、重度のうつ病患者では健常者と比較して体温が高いという報告もある。すなわち、それぞれ98.38 ± 0.61華氏度 対 98.13 ± 0.59華氏度（平均 ± 標準偏差）（すなわち、36.88°C 対 36.74°C）である [45]。臨床的うつ病における体温上昇は、Szubaらによっても示されている [46]。しかしながら、臨床的うつ病患者における明確な発熱の決定的証拠は存在していない。
明白な違いには、自殺念慮、罪悪感および無価値感などがあり、これらはうつ病の特異的な実存状態を示す症状である [26]。この文脈において注目すべきは、Charltonが提唱した「うつ病の倦怠感理論（malaise theory of depression）」である。すなわち、疾病行動の中心的症状である倦怠感は、うつ病の中核「感情」として考慮されるべきだという理論である。実際、インフルエンザ様の倦怠感や感染の主観的な感覚は、他の身体-身体症状とともに、臨床的うつ病において重要な症状次元である [44]。倦怠感理論では、気分の低下およびより特異的な実存的状態としてのうつ病は、倦怠感の産物であると見なされている。すなわち、疾病行動を経験しているが自身が病気であることに気づいていない人間は、自らのエネルギーの欠如や神経認知障害を個人的な失敗と解釈し、その結果、罪悪感や無価値感を抱くことになる [26]。
推論上、この理論はうつ病を情動障害としてではなく、疾病行動に関連する身体的障害として考えている。しかしながら、多変量統計解析によると、倦怠感を含む身体-身体症状を示すのは、うつ病患者の一部にすぎない [44]。これらの所見は、倦怠感がうつ病の中核感情であるという見解と対立している。
うつ病の段階的進行と疾病行動の経過の比較
一部の患者は1回限りのうつ病エピソードにしか悩まされないこともあるが、過去20年間に行われた縦断的研究では、臨床的うつ病は一般的に反復性または生涯にわたる疾患であることが示されている [47–49]。うつ病は古典的には短期間（6～9ヶ月）で自然に治癒する障害と考えられていたが、その経過は著しく変動する。うつ病は、長期間にわたるエピソード（慢性うつ病）の形を取ることもあり、うつ病エピソードが頻繁に再発することもある（反復性うつ病）。さらに、うつ病患者の最大15％が治療抵抗性に発展する可能性がある。治療抵抗性とは、少なくとも2回の適切な抗うつ薬治療に反応しないことと定義される [50]。
うつ病患者の一部のサブグループは、さらに軽躁または躁病エピソード（双極性うつ病）を経験することがあり、これには異常に高揚した気分、エネルギー、認知が含まれる；またはうつ病症状と（軽）躁病症状が同時に現れる混合状態を呈することもある。脳は最も代謝的に活発な組織の一つであり、エネルギーと気分は密接に関連していることを強調すべきである。うつ病は脳のエネルギー産生の低下と関連し、躁状態はエネルギー消費の増加と関連する [51]。一方、疾病行動はエネルギーを節約する行動応答である。
単極性および双極性うつ病の両者には進行性疾患としての特徴がある。これらはしばしば、軽度または非特異的な症状から始まり、次に閾値未満の症状の前駆的特徴に進行し、急性エピソード、再発、あるいは持続的で緩解しない慢性の形へと至る段階をたどる [16,17,48]。うつ病の発症が早いこと、エピソードの持続時間や回数が多いことは、さらなる再発に対する脆弱性の増加および予後の悪化と関連している [16,17,52]。この進行性の経過は、神経認知機能の低下を含む機能的悪化と関連している [53,54]。このような「増悪と軽快の繰り返し」のパターンは、自己免疫性、進行性、あるいは変性疾患の特徴でもあり、これらは潜行性の発症と再発性エピソード、または慢性的経過と機能障害のリスクの増加を特徴とする [11]。
さらに、感作（sensitization）はエピソード再発のモデルを提供するとする証拠がある [55]。感作とは、心理的または器質的なストレッサーへの繰り返しの曝露が、時間依存的にこれらのストレッサーへの再曝露に対する感受性を進行的に高めることを意味する [56,57]。McEwenのアロスタティック・ロード（全ostatic load）モデルも、この進行的パターンを説明するために応用されている [58]。また、単極性および双極性うつ病やうつ病サブグループ（たとえば産後うつ病）には季節変動がしばしば見られ、たとえば春にピークが現れる [59,60]。うつ病およびその症状の重症度、さらには自殺にも季節変動が見られる [61]。
一方、疾病行動は急性かつ短期的な状態であり、急性感染／外傷を対処するために生物学的に適切に発動され、回復を促進する。明らかに、（軽）躁症状、時間の経過による進行的な悪化、季節変動は、疾病行動の特徴ではない。疾病行動は長引いたり、不適切に活性化されたりすることがある。このような長期化した疾病行動複合体は、慢性感染や（自己）免疫障害の場合のように、機能不全に陥っている可能性が高い [26]。運動および活動の障害は、典型的には疾病行動と関連しており [62,63]、心疾患、関節リウマチ、がんを含む急性および慢性疾患において発現する疲労－うつ－睡眠障害クラスターの一部を形成している [64]。
これらの症状は、集中治療室（ICU）入院後や放射性物質の投与後などにおいて、数年にわたり持続することもある。一部の個人において、これらの状態が疾病行動とみなされるべきかどうかは疑問が残る。なぜなら、もはや生物学的に有益ではないからである。この疑問については、次節にて検討する。
臨床的うつ病と疾病行動を支える経路
炎症および細胞性免疫
ヒトおよびげっ歯類における研究により、炎症性サイトカイン（PICs）が疾病行動の中心的な媒介因子であることが明らかにされている [5,6,65–67]。炎症性の引き金は、「ニューロアクシス」、すなわち代謝、消化器、および心血管の課題に関する情報をストレス関連行動を媒介する脳領域へ伝達する上行性神経経路を誘導する [68,69]。たとえば、感染および免疫活性化は、末梢から延髄尾側の迷走神経背側複合体および腹外側延髄へと伝わる炎症性サイトカインによって媒介されるボトムアップの炎症性経路を活性化する [9,70–72]。これらの内臓機能への炎症性刺激は、内臓感覚性経路を介して脳へと変換され、それが疾病行動およびうつ病様・不安様行動を引き起こす [72]。
さらに、炎症性サイトカインは血管内皮細胞のトランスポーターによって脳へ積極的に運ばれるか、あるいは血液脳関門が欠損している領域を通じて拡散する可能性がある [25,72]。これにより、全身性炎症が神経炎症およびミクログリアの活性化を誘発する理由が説明される。たとえば、グラム陰性菌の細胞壁成分であるLPS（リポポリサッカライド）の投与は、神経炎症およびミクログリア活性化を引き起こすが、これはTNFαのレベル上昇によって特徴付けられ、数ヶ月間持続する可能性があり、疾病行動の発症と関連している [8]。
加えて、同じ経路が、感染誘発性の不安および脅威関連情報を媒介する脳領域、たとえば終条床核などを活性化する可能性がある [71,73–75]。急性疾患モデルにおけるこれらの行動障害のメカニズムを調査した研究では、末梢の炎症が、尾側脳幹に起源を持ち、視床下部を含む制御脳領域へと生理的ストレッサーの存在を伝達する「危険経路」の活性化を引き起こすことが示されている。この危険経路の活性化は、行動活性に関連する視床下部の覚醒システム、特に結節乳頭体ヒスタミン作動系を抑制する [68]。この危険経路の活性化が阻止されると、急性炎症刺激後の疾病行動における運動面の変化は見られなくなる [69]。したがって、疾病に関連する行動の減少は、覚醒システムの積極的な抑制と同時に起こる [76]。
この危険経路はまた、覚醒の調整に関与する脳幹の他の領域、たとえばセロトニン作動性の背側縫線核へも入力を提供し [68,69]、これにより、末梢の炎症と覚醒状態の変化によって調整または影響される脳機能との間の連結点として機能する可能性がある。
前述のとおり、臨床的うつ病と疾病行動は、主に炎症の役割を含む主要な経路の関与を共有している [15]。臨床的うつ病では、慢性かつ軽度の炎症過程および細胞性免疫（CMI）活性化の存在が確認されており、これはIFNγ関連経路の活性化を伴うTヘルパー1型（Th1）様応答によって特徴付けられる [77,78]。
最近のメタアナリシスおよび新たな研究報告により、特にIL-6、TNFα、およびIL-1の増加、ならびにCMIの活性化（たとえばネオプテリンおよび可溶性IL-2受容体[sIL-2R]のレベル上昇）といった、ヒトのうつ病における炎症性サイトカインの増加が確認されている [18–20,79,80]。ネオプテリンの増加は、IFNγを介したマクロファージ活性化の指標である。
ヒトにおいて、IFNαベースの免疫療法は、多くのC型肝炎ウイルス患者において身体症状およびうつ病様症状を誘発する。IFNαベースの免疫療法中のうつ症状の発症は、単球性サイトカイン、Th1型およびTh2型サイトカインの上昇を含むサイトカインネットワークの誘導と強く関連している [18,81,82]。
炎症性サイトカイン（PICs）および細胞性免疫（CMI）サイトカインの上昇は、うつ病様症状を引き起こす能力を有しており、サイトカインの投与はうつ病の急性期を再現する強力な実験モデルを提供する。げっ歯類における研究 [15] は、IL-1、IL-6、TNFα などのPICsおよび IL-2 や IFNγ などのCMIサイトカイン（いずれも約50 μg/kg）の投与が以下を誘発する強力な証拠を提供している：
a）疾病行動；
b）うつ病様症状（動機づけられた行動の喪失、社会的探索の減少、食欲不振、体重減少、自発的な運動活動の低下、運動の増加、記憶障害、空間記憶の障害、スコポラミンによる健忘効果の増強などを含む）；
c）メランコリー症状（アネドニア：水と比較したショ糖またはチョコレートミルク溶液に対する嗜好の減少で示される、および視交叉上核を介した概日リズムへの影響を通じた変化を含む）；
d）不安（高架十字迷路における不安誘発効果および条件づけられた恐怖記憶の増強を含む）；
e）身体症状（疲労、痛覚過敏、自律神経症状などを含む）。
LPS の投与は、疾病行動だけでなく、うつ病様行動（社会的相互作用およびオープンフィールドテストでの活動の抑制、食物摂取と体重の減少、記憶機能障害）、不安様行動、身体的行動も誘発する [15]。
IL-1 のようなサイトカインは、強力な一次シグナル効果を持つだけでなく、セロトニンやノルアドレナリンといった気分の調整に密接に関与する多くの神経伝達物質も調節する [83]。最近では、炎症過程がうつ病の神経回路仮説と結び付けられている [84]。すなわち、PICs は報酬に基づく情動情報を処理し、主要なうつ病症状を担う皮質－線条体－辺縁系回路を調節する [84]。
確かに、LPS や他の炎症誘発因子による抑うつ誘発効果および不安誘発効果が本物であるのか、それとも疾病行動に関連しているのかを判断するのは難しい [85]。サイトカインやLPSを基盤としたモデルでは、うつ病様行動と疾病行動が共に観察されるため、これらのモデルのうち、急性のうつ病様行動を特徴とするものと疾病行動を特徴とするものを区別することはしばしば困難であった。
それでも、一部の研究グループは初期の疾病行動とその後のうつ病様行動を分離することに成功したようである。LPS誘発性のうつ病様行動と疾病行動の解離は、LPS投与後の異なる時間点でマウスをテストすることによって確立され得る [86]。Lacosta ら（1999）[87] は、マウスへのIL-2の全身投与が探索行動の減少およびモリス水迷路でのパフォーマンス低下を誘導することを示しており、これらは疾病行動とは関係がないことが示唆されている。脳室内（icv）IL-1β の投与は、（運動活動の減少、嗜眠、体重減少で示される）疾病行動反応と、ストレス様または不安様反応を誘導する [88]。
IRS（免疫－炎症反応系）の活性化は、炎症性メディエーターの産生やメディエーターが標的組織に及ぼす効果といった特定の制御点を標的とする調節機構によって、さまざまなレベルで制御されている [21,89]。このIRS応答の調節は、過度に活性化されたIRSを沈静化させるよう設計された反射的抑制を特徴とする、適応的かつ区画化された調節反応である [90]。炎症反射の抑制の例としては、炎症誘発によるIL-10（負の免疫調節性サイトカイン）の増加や、抗増殖因子であるトランスフォーミング成長因子（TGF）β の増加が挙げられる [21]。
神経経路におけるPICによる変化も急性炎症の抑制に関与しており、たとえば、グルココルチコイドおよびカテコールアミンの産生促進、コリン作動性経路の活性化などが含まれる [91]。たとえば、感染性（敗血症）および非感染性の全身性炎症反応症候群を制限するために、反作用的調節機構が開始される [90,92,93]。この反炎症反応症候群は、病原体や免疫的外傷によって引き起こされる過剰な炎症反応を抑制する、免疫状態の適応的反応である [90,92,93]。
臨床うつ病においても、特に反射的抑制といった類似の対抗的調節プロセスの存在が報告されている [11,78]。例えば、IL-1の機能を阻害するIL-1受容体拮抗因子（IL-1RA）の合成増加、PICによって誘導されるコルチゾール軸の活性化およびそれに伴うグルココルチコイドの免疫抑制的作用、IL-10、IL-1RAおよびグルココルチコイドの産生を増加させることで保護的に作用するIL-6産生の増加、リガンドと結合することで免疫細胞の増殖に必要なIL-2の利用可能量を制限し、IL-2欠乏状態を誘導するIL-2受容体（IL-2R）レベルの上昇、免疫抑制因子として機能するハプトグロビンなどの急性期タンパク質の産生増加、リンパ増殖反応を抑制する可能性のあるプロスタグランジン産生の増加、そして血漿トリプトファン濃度の低下（次節参照）などがある。
これらの「対抗性抗炎症反応症候群」のメカニズムは、臨床うつ病における免疫炎症反応が、ex vivoでのナチュラルキラー細胞活性の低下や、ミトゲン誘発性のリンパ増殖障害などの免疫抑制の兆候を伴う理由を説明するかもしれない [11]。敗血症／全身性炎症反応症候群に対する対抗的調節反応として典型的に用いられる「対抗性抗炎症反応症候群（counter anti-inflammatory response syndrome）」という用語にならって、我々はこの補償的反射システムを「補償的（抗）炎症反射システム（compensatory (anti)inflammatory reflex system: CIRS）」と呼ぶことを提案する。
疾病行動は、保護的な炎症反応（トリガーの除去を助け、エネルギーを炎症細胞へ再分配する）を支持し、炎症の潜在的有害作用（たとえばエネルギー不足）から保護すると同時に、抗炎症反射（カロリー制限や体重減少の抗炎症作用）の役割も果たす。したがって、疾病行動自体は急性炎症に対するCIRS反応とみなされるべきである。つまり、臨床うつ病が免疫炎症反応を抑制するCIRSを伴っているのに対し、疾病行動はCIRSの一部である。
TRYCAT（トリプトファン代謝産物）経路
最近、うつ病の一部の個体で炎症と関連する新たな経路、すなわちトリプトファン代謝産物（TRYCAT）経路の活性化が明らかになっている [94-97]。この経路の第一段階かつ律速酵素は、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO；EC 1.13.11.52）である [98]。IDOはIFNγやIL-1、TNFαなどのPICによって活性化され、トリプトファンの異化を促進し、トリプトファンの枯渇およびキヌレニン、キヌレン酸、キサントレン酸、キノリン酸などのTRYCATsの合成増加を引き起こす。
IDOは腎臓、肺、脾臓、十二指腸など多くの臓器、免疫細胞、およびアストログリアやミクログリアなど脳内にも発現している [99,100]。血漿中のトリプトファンの低下は臨床うつ病において頻繁に観察され、炎症のバイオマーカー（急性期反応物質、サイトカインレベルの上昇）やCMI活性化（血清ネオプテリンやsIL-2Rsの上昇）と強く関連している [94-96]。
IFNαを用いた免疫療法中にうつ病症状が発症する際、それはキヌレニン／トリプトファン比によって評価されるIDO活性化と強く関連している [101]。同様に、出生後の期間においても、トリプトファンの低下およびIDO活性の上昇は、不安およびうつ病症状と関連している [102]。急性のトリプトファン枯渇は、脆弱な個体においてうつ病症状の顕著な増加を引き起こす [103]。
最近の研究では、IDOの活性化がげっ歯類において疾病行動とうつ病様行動を分離する可能性が示されている [104]。すなわち、野生型（WT）マウスに弱毒化されたウシ型結核菌（BCG）を接種すると、IDOの活性化およびIFNγ、IL-1β、TNFαなどのPICおよびCMIサイトカインの増加が誘導される [104]。BCGの接種は、最初に急性の疾病行動エピソードを引き起こし、その後1週間後から慢性的なうつ病様症状の状態が続く。疾病行動はWTマウスおよびIFNγ受容体欠損（IFNγR(-/-)）マウスの両方で同様に誘導される一方で、IFNγおよびTNFαは、ミクログリアにおけるIDO活性化とうつ病様行動の引き起こしに共に必要である。さらに、IDO欠損マウスはBCGによるうつ病誘発効果には抵抗性を示すが、BCG投与後の通常の炎症反応は示す [104]。
しかしながら、動物実験で得られたこれらのTRYCATデータは、臨床うつ病へと外挿するには困難が伴う。というのも、臨床における結果は議論の余地があるためである。すなわち、初期の研究では、うつ病患者におけるトリプトファン負荷後のキサントレン酸やキヌレニンといったTRYCATの尿中排泄には変化が見られなかった [105–108]。それにもかかわらず、キサントレン酸の高い排泄率は不安や血漿トリプトファンの可用性低下と関連していた [105,108]。これら後者の所見は、IDOの活性化による「TRYCATシャント」がうつ病患者における血漿トリプトファンを低下させていることを示している。
最近の研究では、うつ病においてキヌレン酸のレベルが低下し、その結果としてキヌレニン／キヌレン酸比が相対的に上昇していることが観察されている [109]。この比率は、うつ病の病態生理にとって重要である可能性がある。なぜなら、キヌレニンおよびその代謝産物のいくつか（例えばキノリン酸）は、うつ病誘発性、不安誘発性、興奮毒性および神経毒性を持つのに対し、キヌレン酸は神経保護的であるからである [96]。ある研究では、メランコリー型うつ病の青少年においてTRYCATの増加が示されており [110]、別の研究では、うつ病による自殺犠牲者のミクログリア内でキノリン酸の増加が示されている [111]。Subletteら [112] は、大うつ病を有する自殺企図者において血漿中キヌレニン濃度の上昇を検出した。
最近のデータは、TRYCAT経路の異常が従来うつ病の特徴とされてきたが、それが身体化（somatization）とより密接に関連している可能性を示しており、従来「心身症的症状（psychosomatic symptoms）」と呼ばれてきた症状は、「身体-身体的症状（physio-somatic symptoms）」と表現する方がより適切かもしれないことを示唆している [113]。
すなわち、うつ病、うつ病＋身体化の併存、身体化単独、および健常対照とを比較した研究においては、血漿トリプトファンはうつ病よりも身体化においてより低く、キヌレニン／キヌレン酸比およびキヌレニン／トリプトファン比は、うつ病患者よりも身体化の患者で有意に高かった [113]。血漿トリプトファンは身体-身体的症状の重症度と負の相関を示し、両比率は正の相関を示した。
要約すると、急性炎症状態（例えばIFNαを用いた免疫療法中）においては、IDO活性化がうつ病様行動の発症と強く関連する一方で、臨床うつ病においては必ずしもそうではなく、身体-身体的症状や自殺行動を示す一部の個体においてのみTRYCATレベルの相対的上昇が見られる。
IDO活性化はCIRSの保護的機能を持っている。すなわち、IDOによる血漿トリプトファンの減少およびTRYCAT生成の増加は、例えばT細胞の活性化および増殖を抑制することにより、一次的な免疫炎症反応を弱める可能性がある [11,15]。この反射的抑制は、臨床うつ病の自然寛解に関与している可能性があり、うつ病が時に自己限定的疾患であるという観察と一致している [96]。
このCIRSメカニズムはまた、TRYCAT経路に関する矛盾した所見を説明するかもしれない。すなわち、急性うつ病状態（例えばIFNα誘発性うつ病）ではTRYCAT異常とうつ病発症の関連が強く見られるが、主要うつ病（DSM-IV-TR基準）ではこの関連ははるかに弱く、おそらくはトリプトファンの低下およびTRYCATの増加が初期の免疫炎症反応をすでに弱めてしまっているためである。
それにもかかわらず、前帯状皮質におけるキノリン酸のようなTRYCATの上昇は有害であり、臨床うつ病において役割を果たす可能性がある。
うつ病と疾病行動を区別する有害な免疫炎症性経路
共通の免疫炎症性経路が疾病行動とうつ病の基盤になっている可能性を示すいくつかの証拠はあるが、これらの経路は両者において異なる効果をもたらす。すなわち、疾病行動における炎症反応は、CIRSによる生体にとって有益な効果を持つが、うつ病、特に反復性および慢性のうつ病においては、炎症経路およびその後遺症は有害な効果を持つ。
感作と自己免疫への移行
再発性うつ病エピソードによって免疫炎症反応が感作されるという証拠がある。すなわち、細胞性免疫（CMI）活性化のバイオマーカーであるネオプテリンは、うつ病エピソードを2回以上経験した患者で、1回のみ経験した患者よりも有意に増加している [18,114]。同様に、血漿中のIL-1およびTNFαは、うつ病エピソードを3回以上経験した患者において有意に増加している [18]。うつ病の生涯歴を有する女性は、うつ病を経験したことのない女性と比較して、産褥初期においてIL-6およびsIL-1RAを含む炎症性バイオマーカーが増加している [115]。うつ病の男性におけるC反応性タンパク質（CRP）レベルの上昇は、現在のうつ病エピソードの重症度のみならず、再発性うつ病も予測する [116]。炎症性サイトカイン（PIC）が中枢感作を媒介すること、たとえば母子分離に対する行動反応などは、すでに知られている [117,118]。これは、再発性うつ病エピソードが抑うつ性サイトカインの病態生理学的反応を増幅し、炎症誘発性の行動反応を強化する可能性があることを示唆している。さらに、うつ病エピソードの回数が増加することが、再発および治療抵抗性のリスクを高めることが知られている [17]。このことから、免疫炎症経路の感作が新たなうつ病エピソードを発症する脆弱性を高めることが示唆される。
免疫炎症機構はまた、臨床的うつ病（54.1％）、メランコリア（82.9％）の患者における抗セロトニン（5-HT）抗体活性の高さ、対照群（5.7％）との比較においても説明可能である [119]。この5-HTに対する自己免疫活性は、炎症バイオマーカー（IL-1およびTNFαの上昇）およびCMI活性化（ネオプテリンの上昇）と有意に関連している。この点に関して、LPS、IFNγ、TNFαなどの炎症性およびCMI関連刺激の投与により、背側縫線核における5-HTニューロンの生存率が低下することが知られており、これはインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO）の活性化とは関連していない [120]。5-HTに対する自己免疫活性は、過去のうつ病エピソードの回数とも関連しており、過去のうつ病エピソードへの曝露が抗5-HT抗体活性を高め、これが新たなうつ病エピソード発症のリスクを高める可能性がある。
さらに、IL-6およびTNFαの上昇、ならびに血清亜鉛濃度の低下は、うつ病および治療抵抗性うつ病のリスクと関連している [121-125]。このことは、臨床的うつ病における免疫炎症反応が、治療抵抗性に対するリスクを高める可能性を示している [126]。また、免疫炎症過程が、単極性および双極性うつ病のみならず、躁病の病態生理学にも関与しているという証拠もある [127,128]。急性躁病は、sIL-6RおよびsIL-2Rレベルの上昇、急性期反応物質の増加 [127,128]、sCD4、sCD8、およびsIL-1Rアンタゴニストレベルの上昇 [129]、さらに総免疫グロブリン（Ig）G1、補体タンパクC3、C6、および因子Bの上昇を伴っている [130]。最近では、免疫炎症過程が双極性うつ病の進行に伴う各再発ごとの寛解間隔の短縮に関与していると議論されている [16,17]。
以上の知見は、うつ病および双極性障害の感作（キンドリング）および進行が、部分的には進行性の炎症、CMI、および自己免疫反応によって引き起こされることを示唆している。
O&NSプロセスによる損傷への移行
多くの炎症性疾患と同様に、臨床的うつ病は酸化ストレスおよびニトロ化ストレス（O&NS）経路の活性化を伴う [131]。これらの経路は、おそらくコエンザイムQ10、亜鉛、グルタチオンといった抗酸化物質のレベル低下や、うつ病における免疫炎症反応によって増幅され、抗酸化物質の減少、炎症、および活性化されたO&NS経路の間で悪循環を引き起こす [131]。O&NS経路が適応的な病的行動（sickness behavior）に関与しているかどうかについての報告はない。しかしながら、これらの経路は臨床的うつ病において有害な影響を及ぼし、さらに慢性うつ病にも関与している。うつ病が活性酸素種（ROS）および活性窒素種（RNS）の増加だけでなく、脂質、タンパク質、DNA、ミトコンドリアに対するO&NSによる損傷を特徴とすることを示す豊富な証拠が存在する [131]。
このような過程において、O&NS経路は膜脂肪酸および機能的タンパク質の化学構造を変化させる可能性がある。これらの変化を受けた脂肪酸およびタンパク質が免疫原性を持つようになると、それらの「新生エピトープ」に対して自己免疫反応が引き起こされ、これらのエピトープの機能や化学構造にさらに損傷を与える可能性がある [132,133]。多くのうつ病患者において、自己免疫反応がIgMを介して上昇しており、これは3種類のアンカレッジ分子（パルミチン酸、ミリスチン酸、L-ファルネシル-S-システイン）や、アセチルコリン、ホスファチジルイノシトール、オレイン酸、ならびにNO付加体（NO-トリプトファンおよびNO-チロシン）などの新生エピトープに向けられている [133]。これらの自己免疫反応は、細胞内シグナリング、アポトーシス、および細胞分化といった細胞機能に干渉する可能性がある。たとえば、アンカレッジ分子に向けられた自己免疫反応は、パルミトイル化、ミリストイル化、ファルネシル化といった過程、そしてそれにより膜への結合および数百種類のタンパク質の機能に干渉する可能性がある [133]。
これらのIgMを介する自己免疫反応の一部は、非慢性うつ病患者よりも慢性うつ病患者において有意に高くなっており、このO&NSによる損傷が、神経進行性経路を活性化することによって慢性うつ病を発症するリスクを高める可能性を示唆している [16,17,52,133]。これらのO&NS関連プロセスは、炎症性メディエーターが5-HTニューロンに及ぼす影響とあわせて、炎症およびCMI活性化からO&NSによる損傷と自己免疫反応への移行を説明するものであり、これらはいずれも既存の炎症を悪化させ、慢性うつ病の過程に関与していると考えられる。
神経進行性変化（ニューロプログレッション）への移行
臨床的うつ病において有害な影響を及ぼすが、病的行動（sickness behavior）には関与していないもう一つの免疫炎症関連経路は、神経進行性変化（ニューロプログレッション）である。これは、神経変性、神経新生および神経可塑性の低下、ならびにアポトーシスと関連する、段階的かつ潜在的に進行性のプロセスである [15,17,123,126,134-137]。多くの（ただしすべてではない）うつ病患者は、神経進行性疾患を示唆する特徴を呈する。上述のように、罹病期間が長く、より頻繁にうつ病エピソードを経験している人々は、その後の再発リスクが高い。治療反応は、より多くの再発性気分エピソードを経験するごとに低下する傾向がある [15,17,52]。
再発性うつ病エピソードは、認知機能障害の増加と相関しており、たとえば記憶力の低下は、各うつ病エピソードの後に2〜3％低下するとされている [138]。また、うつ病エピソードは認知症のリスク増加とも関連している [54]。同様に、より多くのうつ病エピソードは、脳の基礎的な構造変化、たとえば眼窩前頭皮質および帯状回下部前頭皮質、海馬、基底核の容積減少と関連している [52]。たとえば、罹病期間は大脳灰白質の容積と負の相関を示している [139]。メタアナリシスによると、慢性うつ病（2年以上）または再発性うつ病の患者では、海馬の容積が有意に減少しており、この減少はうつ病エピソードの回数と関連していることが示されている [140,141]。いくつかの研究では、再発性うつ病患者における海馬容積の減少が神経認知機能の低下と関連している [142]。
治療抵抗性および罹病期間は、右尾状核および左被殻の容積減少と関連している [52,143]。この効果は、特定の細胞型の細胞体サイズの縮小と部分的に関連している可能性がある [144]。また、うつ病において、上述の神経進行性変化が、少なくとも部分的には炎症およびO&NS経路によって引き起こされているという証拠がある [15,17,126]。IL-1やTNFαといった炎症性サイトカイン（PICs）、IFNγやIL-2などのCMIサイトカイン、キノリン酸などのTRYCATs、ならびに構造脂肪酸、アンカレッジ分子、機能的タンパク質、DNAおよびミトコンドリアに対するO&NSによる損傷は、すべて神経進行性変化に寄与している可能性がある [15,17,126]。
さらに、免疫刺激およびうつ病はともに、人間 [145-147] および齧歯類 [148] において、内臓感覚や情動の調整を処理する一連の脳領域に影響を与える。これらの領域には、内側前頭皮質（前帯状皮質）および基底前脳（側坐核）の一部が含まれる。興味深いことに、CIRS（補償性免疫制御系）は、病状の進行に伴って弱まるようであり、この炎症性活性化を抑制する機能の喪失が、複数回のエピソードで見られる神経進行性変化の過程に関与している可能性がある [149]。
以上の知見から、臨床的うつ病は、慢性的な炎症およびO&NS反応、あるいはその後遺症（感作、自己免疫、O&NSによる損傷、神経進行性変化）を伴うことが示されている。その結果、前節で述べられた炎症モデルは、PICsおよびCMIサイトカインが、進行性の経過と進行性の免疫炎症性病態生理を特徴とする臨床的うつ病をどのように引き起こすのかという機構的説明にはなっていない。しかしながら、これらの実験は、PICsおよびCMIサイトカインがうつ様行動の発症、および身体症状、メランコリア、不安といった症候群クラスターと関連しているという見解を支持している。ただし、LPSやサイトカイン誘導モデルの多くは、病的行動（sickness behavior）とうつ病を区別していなかった。また、これらの実験は、うつ病の症状次元のうち1〜2つの側面、たとえば、快感消失（アネドニア）およびそれに関連する甘味乳の摂取量低下といったモデルにのみ焦点を当てており、非常に限定的である [150]。
より適切な臨床的うつ病の動物モデルは、症状次元だけでなく、その典型的な経過（自然軽快型、増減型、進行型）、および進行性の病態生理（感作、酸化的損傷、自己免疫、神経進行性変化への移行）をも模倣できるように構築されるべきである。
うつ病と病的行動（sickness behavior）における病因的要因
病因的には、病的行動（sickness behavior）は、急性感染や炎症性外傷に応答して起こる、適応的な補償性免疫制御系（CIRS）の急性期として概念化されている [4,7,26]。しかしながら、解決段階（resolution phase）が誘導されなかった場合、たとえば免疫応答系（IRS）が病原体を排除できなかった場合には、CIRSが存在しているにもかかわらず炎症が持続し、慢性炎症状態を引き起こす可能性がある [21]。慢性炎症は、急性炎症の原因（例：化膿性細菌）の排除に失敗した場合、先天的に慢性的な刺激因子（例：真菌、サルコイドーシス）、または自己免疫反応によって生じることがある [151]。急性炎症と慢性炎症は、免疫応答のパターンおよび時間経過において区別される。急性炎症から慢性炎症への移行の時点は、エネルギー貯蔵が枯渇する時期とも関連しており、その時期はエネルギー貯蔵の性質によって異なるが、約19日から43日と推定されている [152]。この移行は、カヘキシア、インスリン抵抗性、貧血、骨減少症、高血圧など、いくつかの炎症性続発症と関係している [152]。
したがって、病的行動は、負のエネルギーバランスを補償し、活性化された免疫細胞へエネルギーを再配分することなどにより、急性の刺激因子による急性炎症から慢性炎症への移行を防ぐうえで重要な役割を果たしている [152]。一方で臨床的うつ病は、慢性的な炎症過程を伴っており、以下で説明されるように、その誘因は明確に定義されていない場合が多い。
多くの慢性疾患、たとえば変性疾患（糖尿病、動脈硬化など）や神経変性疾患（パーキンソン病など）においては、発症の引き金となる要因が明確に特定されておらず、慢性状態は慢性炎症とその病理過程を結びつける正のフィードバックループによって成り立っているように見える [21]。たとえば、パーキンソン病（PD）は、ミクログリア活性化とドーパミン作動性神経の変性の間で悪循環を形成しており、これは炎症性サイトカイン（PICs）や酸化および硝酸化ストレス（O&NS）などの有害な影響によって引き起こされている [25]。臨床的うつ病においても、同様のパターンが観察されており、慢性的な炎症過程が、進行性の自己免疫および神経進行性プロセスへの移行と関連しているようである。
病的行動とは対照的に、病原体は臨床的うつ病において主要な役割を果たしていない。ただし、一部の研究者は単純ヘルペスウイルス2型やトキソプラズマ・ゴンディイと精神病理との関連を試みている [153,154]。過去のレビューにおいて、我々は、急性感染やエプスタイン・バールウイルス（EBV）による感染が臨床的うつ病の発症に関連する誘因として作用するという良質な証拠は存在しないと結論づけた [155]。ただし、いくつかの種類の慢性感染は、臨床的うつ病と頻繁に関連しており、たとえばHIV感染 [156] やグラム陰性菌の腸管通過の増加などが挙げられる [157]。また、ライム病のような慢性感染は、顕著な神経精神医学的後遺症を引き起こすことがある [158,159]。
このように、病的行動が急性感染に対する適応的なCIRS応答である一方で、臨床的うつ病の発症には、わずかしか慢性病原性状態が関与していないようである。ただし、休眠状態にあった感染の再活性化や、それに続く感染誘導性の分子経路が、臨床的うつ病において重要な役割を果たしている可能性を排除することはできない。たとえば、脳内のウイルス感染は、実際には認識されているよりも頻繁に神経学的および精神的機能障害を引き起こす [160]。
うつ様行動を引き起こす複数の引き金要因が存在し、それには心理社会的ストレス因子、さまざまな医学的疾患、血液透析、インターフェロンα（IFNα）を用いた免疫療法、産後期などが含まれる [25,65,80]。人間における心理社会的ストレス因子は、脂質過酸化やDNA損傷などを含む炎症性、Th1様、O&NS応答を誘導する可能性があり、また、齧歯類では異なる種類のストレッサーが、末梢および中枢の炎症性、O&NS、神経進行性経路を活性化することが示されている [25,65,80,161]。たとえば、齧歯類において、社会的敗北ストレスは、LPSに対するミクログリアの反応性を高めることが知られており、社会的ストレス因子がミクログリアの応答調整に関与することが示唆されている [162]。
したがって、心理的外傷および心理社会的ストレス因子は、免疫炎症性、O&NS、神経進行性経路の活性化を通じて、うつ病およびうつ様行動を引き起こす可能性があると結論づけることができる。
免疫炎症性および酸化・硝酸化ストレス（O&NS）経路と関連する多くの異なる医学的疾患や状態は、うつ病との高い併存率を示す。
a) 慢性閉塞性肺疾患（COPD）、心血管疾患（CVD）、慢性疲労症候群、肥満およびメタボリックシンドローム、関節リウマチ（RA）、全身性エリテマトーデス（SLE）、炎症性腸疾患（IBD）、乾癬、骨粗鬆症、1型および2型糖尿病などの医学的疾患；
b) アルツハイマー病（AD）、パーキンソン病（PD）およびハンチントン病、多発性硬化症（MS）、脳卒中などの神経変性性または神経炎症性疾患；
c) 血液透析、インターフェロンα（IFNα）を用いた免疫療法、産後期などの状態 [25,163]。
我々は、これらの疾患／状態はすべて免疫炎症性およびO&NS経路の活性化を伴っており、したがって、共存するうつ病を引き起こし得る基本的な免疫／炎症状態を引き起こす可能性があると主張してきた [25]。同様に、これらと同じ経路は、気分がすぐれない、痛みや不快感、倦怠感などとして体験される病的行動（sickness behavior）を誘導する可能性もある。しかしながら、病的行動は定義上、適応的な反応であるのに対し、併存するうつ病は上述の医学的状態を悪化させる [25]。
併存するうつ病は、COPD、CVD、RA、SLE、IBD、乾癬、および1型・2型糖尿病の患者において生活の質を低下させ、障害や死亡率を上昇させる。併存するうつ病は、MS、PD、AD、脳卒中の患者においても生活の質を低下させ、神経学的欠損からの回復に悪影響を及ぼし、これらの神経疾患において罹患率および死亡率の上昇を予測する。これら併存うつ病による負の影響は、（神経）炎症負荷の増加、TRYCATの産生、O&NSによる損傷、自己免疫および神経進行性変化への移行によって説明され得る。これらすべてが、上述の医学的状態における（神経）炎症の進行を駆動する可能性がある。
IFNαを用いた免疫療法中においては、うつ病の発症率は治療12週目に最も高く、C型肝炎の患者の20%以上が中等度〜重度の抑うつ症状を呈していた [164]。倦怠感などの身体症状は治療開始の最初の週に増加し、その後数週間から数か月後に認知的・抑うつ的症状を予測した [165]。したがって、IFNαを用いた免疫療法は、病的行動を伴う急性炎症状態から、うつ病を伴う慢性炎症状態への移行を特徴とする、うつ病の引き金となり得る数少ない要因の1つである可能性がある。
病的行動とうつ病を区別するもう一つの要因は、前者が特定の免疫的トリガーに対する反応であるのに対し、うつ病を誘発する要因と抑うつとの関連は常に存在するとは限らないことである。たとえば、うつ病患者が反復性うつ病エピソードを経験するにつれて、うつ病が発現するためにストレス要因が必要である可能性は低くなる。過去に9回以上のエピソードを経験した後では、トリガーと抑うつの関連は弱まり、エピソードはトリガーとは無関係に自律的に出現するように見える [166]。この効果もまた、うつ病が進行性疾患であり、抑うつエピソードが感作されていくという知見によって説明され得る [17]。
以下の内容は、慢性軽度ストレスモデル（Chronic Mild Stress: CMS）や嗅球摘出ラットモデルなどの慢性動物モデルが、急性サイトカインまたはLPS誘導モデルよりも優れていることを示唆している。すなわち、
a）病的行動（sickness behavior）による“汚染”が少なく、
b）臨床的うつ病の心理社会的病因、（神経）炎症性および（神経）進行性病態生理をより正確に反映している、という点である。
したがって、げっ歯類における慢性軽度ストレスモデルは、心理社会的なトリガーが、全身性および中枢神経系の炎症、神経新生の低下および神経細胞の損傷を含む神経進行性変化と関連して、うつ様行動を引き起こす可能性があることを示している [65]。
また、慢性軽度ストレスモデルは、TRYCAT経路の中枢神経系内の部位による異なる制御によってその効果の一部を媒介している [167]。慢性軽度ストレス後の扁桃体および線条体におけるキノリン酸の選択的増加と、前頭皮質におけるキヌレニン酸の増加傾向は、心理社会的ストレスに関連した変化を媒介するうえでTRYCAT経路の可変的活性化が重要な役割を果たすことを示唆している。
このような中枢神経系内でのTRYCAT経路の部位特異的活性化は、病的行動と臨床的うつ病を識別するうえで意味を持つ可能性がある。
また、嗅球摘出ラットモデルは、臨床的うつ病で観察される（神経）炎症性および神経進行性の現象を反映している [66,67,168,169]。
長期化、過剰、または不適応な病的行動はうつ病なのか？
近年では、「長期化した」「過剰な」および「不適応な」病的行動といった新たな概念が文献で記述されている [170,171]。
トランスレーショナルモデルにおいては、過剰な炎症および神経免疫応答が、「長期化した」病的行動、たとえば記憶障害などと関連づけられている。こうした過剰な反応は、成体マウスと比較して老齢マウスにおいて顕著に観察される [170]。この年齢依存的な長期化病的行動は、ミクログリアにおけるミトコンドリアDNA（mtDNA）の酸化損傷、細胞内ROSの増加、NF-κBの活性化と関連している [170]。
IL-1βの亜慢性投与は、空間記憶および学習記憶を有意に障害し、これは神経栄養因子およびその受容体の機能障害と相関していた [172]。さらに、アセチルコリンなどの神経伝達物質の放出は、記憶想起時において有意に低下していた。海馬ニューロンにおいては、IL-1βの投与が細胞アポトーシスを有意に誘導し、AMPA受容体（α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオン酸受容体）を減少させ、NMDA（N-メチル-D-アスパラギン酸）受容体の変化を増加させており、これはアルツハイマー病で観察される変化に類似している [173]。
したがって、うつ病が「長期化した病的行動」による不適応な症候群であるという見方は妥当ではなく、むしろ慢性的な基礎免疫炎症性および変性プロセスの結果であると考えられる。
これらの知見はまた、急性に誘発された炎症に対して解決が生じず、その結果として慢性炎症性病態への移行が起こったことを示している。推論的に言えば、この状態を「長期化した病的行動」とは呼べない。なぜなら、「長期化した病的行動」という語は、本来炎症性外傷に対する短期間の適応的反応を意味するからである。
それにもかかわらず、共通する経路、たとえば炎症性サイトカイン（PIC）の増加などは、病的行動とうつ病の症状の一部が重なる現象を説明する妥当な結論である。
うつ病を、感染からの防御と関連づけて病的行動の進化的産物とする新たな仮説もある。このような見方では、うつ病は病原体と戦い、新たな病原体への曝露を避けるために免疫系を助ける進化的な行動反応と考えられている [26,174,175]。しかしながら、これらの仮説は、臨床的うつ病が単なる行動的反応ではなく、連鎖的な神経生物学によって駆動される進行性の疾患であり、進行性の経過および病態生理を伴うという事実を考慮していない。
急性の無気力、痛覚過敏、興味喪失、不安、快感喪失などは有益な行動であるが、それが慢性化した場合、同じ症状は一般に有益ではなく、病理的かつ不適応的なものとなる。これらの症状は、うつ病患者をさらに社会的接触から孤立させ、無気力や士気喪失、未来に対する否定的な予測を生み出す可能性がある [26]。さらに、慢性疾患は、患者が障害の結果に適応するための対処および適応戦略を必要とする。うつ病の性質に関する信念や対処スタイルには多様性があり、それらの中には適応的なものもあれば、不適応的なものもある [176]。
抗うつ治療
抗うつ薬は、正常な被験者および動物モデルにおいて、有意な免疫調節および免疫抑制作用を示す。三環系抗うつ薬（TCA）および選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）は、IL-1β、TNFα、IL-6などの炎症性サイトカイン（PIC）や、IL-2やIFNγなどのTh1様サイトカインの産生を抑制する [177]。
ほとんどの抗うつ薬、すなわちTCA、SSRI、可逆的モノアミン酸化酵素A阻害薬、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬、および非定型抗うつ薬（例えば、チアネプチン）はすべて、免疫抑制性サイトカインであるIL-10の産生を増加させるか、IFNγの産生を低下させ、結果としてIFNγ/IL-10の産生比率を減少させる [178]。
SSRIおよびTCAは、脳細胞培養においてもIL-1β、TNFα、IL-6の産生を抑制することが示されている [65]。また、動物モデルでは抗うつ薬が抗炎症効果を示す [65]。致死量のLPSを投与されたマウスは、ブプロピオンの投与によって保護され、IFNγ、TNFα、IL-1βの産生が有意に減少する [179]。また、抗うつ薬は炎症誘発性の病的行動を軽減する可能性があることも示唆されている。例えば、チアネプチンは末梢（ただし中枢ではない）投与によって誘発されたLPSおよびIL-1βによる病的行動を軽減する可能性がある [180]。TNFαの機能を阻害するエタネルセプトなど、炎症を標的とした治療もIL-1β誘発性の病的行動を軽減する可能性がある [181]。
一方、うつ病患者においては、抗うつ薬のin vivoでの効果はそれほど明確ではない。抗うつ薬の亜慢性投与は、うつ病患者の炎症兆候を一貫して軽減するわけではない [182,183]。これに関連して、最近のメタアナリシスでは、SSRI以外の抗うつ薬のサブクラスは、炎症性サイトカインの濃度を軽減しないことが示されている [184]。
したがって、炎症、Th1機能の抑制、Tレグ（制御性T細胞）機能の促進を標的とした抗うつ薬の免疫調節効果は広く確認されているにもかかわらず、うつ病における臨床的寛解は、免疫炎症性経路の正常化とは一致しない [182–184]。
このことから、臨床的うつ病は抗うつ薬の免疫抑制効果に対する“抵抗性”を伴っているように見受けられる [183]。これは、免疫炎症性経路が抗うつ薬では抑制できないプロセス、例えばネオ抗原決定基に対する自己免疫応答 [133] やグラム陰性菌の腸管からの移行亢進 [157] によって持続的に活性化されている可能性を示唆する。
さらに、抗うつ薬は酸化ストレスおよび窒素種（O&NS）の軽減、抗酸化物質の増加、神経進行性プロセスの抑制にも影響を与えることが示されている [183]。しかし、免疫炎症経路、O&NS経路、自己免疫応答および神経進行性の亢進および感作は、うつ病のステージング、例えば治療抵抗性や再発などに部分的に寄与する。したがって、これらの経路は、多くの臨床試験で抗うつ薬の有効性がプラセボを上回らない理由や [185]、抗うつ薬で治療されたにもかかわらず高い再発率が認められる理由を部分的に説明できる [186]。
そのため、現在では炎症、Th1活性化、O&NS、抗酸化物質の低下、神経進行性変化を標的とする薬剤を用いた、新たな併用治療戦略が臨床的うつ病に対して開発されつつある。これには、スタチン、アセチルサリチル酸（アスピリン）、ミノサイクリン、亜鉛、N-アセチルシステイン、クルクミン、ω3系多価不飽和脂肪酸などが含まれる [183]。
ーーーーー
以下は、提供された文章の逐語的かつ正確な日本語訳です：
図3 この図は、疾病行動と臨床的うつ病を比較したものである。
疾病行動はエネルギーを節約し、トリガーの除去を助け、抗炎症作用を有し、そのため回復を促進し、代償的（抗）炎症反射系（CIRS）の一部である。
炎症性サイトカイン（PICs）の増加は、疾病行動とうつ病の両方の根底にあり、それによって部分的な現象学的重なりが説明できる可能性がある。
しかしながら、うつ病は特有の経過および病態生理を伴う慢性疾患であり、一次的な炎症反応を抑制するCIRSの存在が認められる。
トリプトファン代謝物（TRYCATs）、細胞性免疫（CMI）活性化、および酸化・ニトロ酸化ストレス（O&NS）の異常、とりわけそれらの後遺症（O&NSによる損傷、感作、自己免疫および神経進行）は、うつ病の特異的な有機的基盤である。
疾病行動が急性のトリガーに対する行動的反応である一方で、うつ病の発症は、より多様で明確に定義されていない複数のトリガー因子に関連しており、例えば、以下のような脳疾患：アルツハイマー病（AD）、ハンチントン病（HD）、パーキンソン病（PD）、脳卒中および多発性硬化症（MS）；全身性疾患：心血管疾患（CVD）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、関節リウマチ（RA）、全身性エリテマトーデス（SLE）、炎症性腸疾患（IBD）、糖尿病、メタボリックシンドローム、HIV感染、がん、細菌の経腸移行；および以下のような状態：産後期間、血液透析、インターフェロン（IFN）αを用いた免疫療法、などがある。
ーーーーー
結論
図3は、病的行動と臨床的うつ病を比較している。病的行動は引き金となる要因を排除し、抗炎症作用を持ち、エネルギーを節約する。したがって、病的行動は回復を促進し、急性の引き金に対する過剰な免疫炎症反応を制限するCIRS（補償性免疫調節システム）の一部と見なされるべきである。
横断的には、病的行動とうつ病の基本症状やメランコリア的症状、身体症状、そして不安症状の側面との間に現象学的な類似点が存在する。しかし、主要な違いは、病的行動の中核症状である全身倦怠感が、うつ病患者の一部にしか見られない点であり、また発熱のような顕著な症状は病的行動に特有である。さらに、うつ病はしばしば食欲不振や体重減少ではなく、過食や体重増加を伴う。
ほとんどの個人にとって、うつ病は再発傾向（増悪と軽快）、慢性経過、季節変動、時には（軽）躁症状を伴う一生続く疾患である。さらに、感作および潜在的に進行性の悪化パターンがうつ病の経過を特徴づける。これは、19～43日間続く急性で短期間の行動パターンとして定義される病的行動とは対照的である。
翻訳研究では、炎症経路が病的行動とうつ病の両方に関与することが示されており、両者の部分的な現象学的重なりを説明できる可能性がある。臨床的うつ病には、一次的免疫炎症反応を抑制するCIRSが伴い、炎症およびROS/RNS（活性酸素種/活性窒素種）過剰産生から、炎症および細胞性免疫（CMI）応答の感作、進行性のO&NS（酸化・窒素ストレス）による損傷、自己免疫反応への移行が生じる。これら後者の経路は、神経進行性プロセスの基盤となっており、複数のうつ病エピソードが神経組織の損傷とその機能的および認知的後遺症を引き起こす。
病的行動も免疫炎症経路によって誘発されるが、臨床的うつ病とは異なり、病的行動複合体は一次的な引き金からの回復を促進する有益なCIRS効果を持つ。急性炎症期が19～43日以内に解決しない場合、慢性炎症が続発し、慢性炎症性病理への移行が生じる可能性がある。病的行動はこの移行を防ぐうえで重要な役割を果たし、エネルギーの負のバランスを補い、活性化された免疫細胞へとエネルギーを再配分する。
急性感染は通常、病的行動を引き起こすが、臨床的うつ病において急性感染が主要な役割を果たすという証拠はほとんどない。トラウマ的な人生経験は炎症状態を誘発し、しばしば臨床的うつ病へと至るが、心理社会的ストレス因子とうつ病的病的行動との関連性は報告されていない。（自己）免疫疾患や（神経）炎症性疾患の患者では、併発するうつ病が罹患率および死亡率を上昇させる一方、病的行動が存在する場合には、炎症経路を抑制する傾向がある。
総じて、病的行動は有益なCIRS応答であるのに対し、臨床的うつ病は機能障害を伴う進行性疾患である。炎症は“ヤヌスの顔”を持つ反応を引き起こす。すなわち、一方ではCIRS応答（病的行動など）を含む良性の“急性”保護性炎症応答であり、他方では（神経）炎症および（神経）変性過程との間に正のフィードバックループが形成されることによって臨床的うつ病という慢性的な障害に至る“悪性”の“慢性”側面である。
このヤヌスの顔はまた、進化の過程で保存されてきた炎症誘導性の適応的行動応答が、現代の工業化社会において有病率が増加している炎症関連の慢性進行性疾患へと移行していく過程を表している [187]。
略語一覧
AD：アルツハイマー病（Alzheimer disease）
BCG：カルメット・ゲラン桿菌（bacille Calmette-Guérin）
CMI：細胞性免疫（cell-mediated immune）
COPD：慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease）
CRP：C反応性タンパク（C-reactive protein）
CVD：心血管疾患（cardiovascular disorder）
DSM IV TR：精神障害の診断と統計マニュアル第4版・テキスト改訂版（The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fourth edition, text revision）
IBD：炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease）
IDO：インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ（indoleamine 2,3-dioxygenase）
IFN：インターフェロン（interferon）
IL-1：インターロイキン-1（interleukin-1）
IL-1RA：IL-1受容体拮抗因子（IL-1 receptor antagonist）
IRS：炎症反応システム（inflammatory responses system）
LPS：リポポリサッカライド（lipopolysaccharide）
mtDNA：ミトコンドリアDNA（mitochondrial DNA）
O&NS：酸化および窒素ストレス（oxidative and nitrosative stress）
PD：パーキンソン病（Parkinson disease）
PICs：炎症性サイトカイン（pro-inflammatory cytokines）
RA：関節リウマチ（rheumatoid arthritis）
ROS/RNS：活性酸素種および活性窒素種（reactive oxygen and nitrogen species）
sIL-2R：可溶性IL-2受容体（soluble IL-2 receptor）
SLE：全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus）
SSRIs：選択的セロトニン再取り込み阻害薬（selective 5-HT reuptake inhibitors）
TCAs：三環系抗うつ薬（tricyclic antidepressants）
TNF：腫瘍壊死因子（tumor necrosis factor）
TGF：形質転換成長因子（transforming growth factor）
Th：Tヘルパー（T helper）
TRYCAT：トリプトファン代謝物（tryptophan catabolite）
謝辞
著者らは、本文について広範な議論を行ってくれたBruce Charltonに感謝の意を表します。
著者情報
1：Maes Clinics @ TRIA、ピヤバテ病院、998 Rimklongsamsen Road、バンコク10310、タイ
2：ディーキン大学医学部、Kitchener House、Ryrie Street、ジーロング、ビクトリア州3220、オーストラリア
3：Orygen青少年メンタルヘルス研究センター、若者メンタルヘルスセンター、35 Poplar Road、パークビル、ビクトリア州3052、オーストラリア
4：ビクトリア州メンタルヘルス研究所、Kenneth Myer Building、30 Royal Parade、パークビル、ビクトリア州3052、オーストラリア
5：メルボルン大学精神医学科、Royal Melbourne Hospital本館北ブロック1階、パークビル、ビクトリア州3050、オーストラリア
6：バージニア大学看護学部補完代替医療研究センター、PO Box 800793、シャーロッツビル、VA22908、アメリカ合衆国
7：ダルハウジー大学心理学および神経科学学科、1355 Oxford Street、ハリファックス、B3H 4R2、カナダ
8：中国西南絶滅危惧薬用資源開発工学研究所・中国工程院薬理学部、広西自治区南寧市興寧区長崗路189号、郵便番号30023、中華人民共和国
9：CRC、57 Laurel Street、グラスゴーG11 7QT、スコットランド、イギリス
10：ウッチ医科大学成人精神医学科、Aleksandrowska 159、ウッチ、91-229、ポーランド
11：ゴールウェイ大学薬理学部、University Road、ゴールウェイ、アイルランド
著者の貢献
MMとMBが本レビューの設計に関与し、すべての著者が原稿の作成に貢献した。すべての著者は本稿に均等に貢献し、最終原稿を読み、承認した。
利益相反
本研究に対する特定の財政的支援はなかった。
MBkは、NIH、共同研究センター、サイモンズ自閉症財団、ビクトリアがん協会、スタンレー医学研究財団、MBF、NHMRC、Beyond Blue、ジーロング医学研究財団、ブリストル・マイヤーズ スクイブ、イーライリリー、グラクソ・スミスクライン、オルガノン、ノバルティス、メインファーマ、セルヴィエから研究助成金・支援を受けたことがあり、またアストラゼネカ、ブリストル・マイヤーズ スクイブ、イーライリリー、グラクソ・スミスクライン、ヤンセン・シラーグ、ルンドベック、メルク、ファイザー、サノフィ・サンテラボ、セルヴィエ、ソルベイ、ワイスで講演を行っており、さらに同様の企業のコンサルタントも務めている。その他の著者には利益相反はない。
**受理日：**2012年4月23日
**受理確定日：**2012年6月29日
**公開日：**2012年6月29日
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Pre-publication history
The pre-publication history for this paper can be accessed here:
http://www.biomedcentral.com/1741-7015/10/66/prepub
doi:10.1186/1741-7015-10-66
Cite this article as: Maes et al.: Depression and sickness behavior are
Janus-faced responses to shared inflammatory pathways. BMC Medicine
2012 10:66.
