この論文の新規性は以下の点にあります：
- ユニポーラーマニアの診断の改善: この論文はDSM-5およびICD-11の新しい分類システムにおいて、純粋マニアと軽度の鬱を伴うマニアが双極性障害に分類されていることを述べ、ユニポーラーマニアの診断を改善することの重要性を強調しています【7:3†source】。
- 遺伝的および神経生物学的要因の研究: 双極性障害の神経遺伝学的研究が広く行われており、例えばドーパミン輸送体DAT1（SLC6A3）の遺伝子変異が双極性障害に及ぼす影響を探る研究が紹介されています。特定の遺伝子多型と双極性障害との関連性が調査され、その中には新奇探索や害回避といった特定の性格特性に関連するものも含まれています【7:3†source】。
- 新たな治療目標の提案: グルタミン酸系が双極性障害および大うつ病性障害の病態生理に関与していることが示され、キノリン酸陽性のミクログリアがこれらの患者の特定の海馬サブリージョンで減少していることが明らかにされています。この研究は新たな治療ターゲットを提案するものとなっています【7:0†source】【7:4†source】。
- エピジェネティックな変化の役割: うつ病の病因におけるエピジェネティックなDNA修飾の役割についての研究も紹介されています。例えば、NMDA受容体サブユニットNR2A（GRIN2A）のメチル化がうつ病において増加していることが発見されており、これは環境要因がエピジェネティックな修飾を通じて遺伝子発現に関連する神経生物学的欠損を引き起こす可能性を示唆しています【7:3†source】。
これらの要素がこの論文の新規性を示しており、双極性障害および大うつ病性障害に関する理解を深めるとともに、診断および治療の改善に貢献しています。
マニア、双極性障害、および大うつ病の分類と神経生物学的概念
アンドレア・シュミット1 ・ ピーター・ファルカイ1
オンライン公開：2015年4月22日 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015
新しいDSM-5およびICD-11の分類システムでは、純粋なマニアおよび軽度のうつを伴うマニアが双極性障害に含まれています。包括的なレビューにおいて、AngstとGrobler[1]はユニポーラーマニアの改善された鑑別診断を支持しています。これは臨床的に重要であり、この障害は約1.8%の有病率を持ち、臨床追跡研究では良好な診断安定性が示されています。さらに、マニアはハイパーサイミック気質、より多くの精神病症状、およびうつ病と比較して高い遺伝性と関連しています。対照的に、双極性障害の概念は神経遺伝学的研究で広く調査されています。例えば、ドーパミン作動系が双極性障害に影響を与えるとされていますが、ヒトのドーパミントランスポーターDAT1（SLC6A3）の遺伝子変異の影響は一貫していません。Huangら[2]は、DAT1遺伝子の18の多型と双極性障害との関連を調査し、新奇探索や害回避などの特定の性格特性への影響を探りました。いくつかの多型は双極性障害との弱い関連性を示し、プロモーターG-A-C-Gハプロタイプは492人の患者サンプルと436人の健康対照者との比較で過剰に表れていました。双極性II型患者は最も高い害回避スコアを持ち、双極性障害患者においてrs40184のDAT1とこの性格特性との間に有意な関連性が見られました。G72（D-アミノ酸酸化酵素活性化因子、DAOA）は双極性障害および統合失調症の感受性遺伝子です。G72感受性ハプロタイプが若年健常被験者のファイバートラクトの完全性に与える影響を調査しました。右側の皮質下および下側頭頂部領域でホモ接合リスクハプロタイプ保因者において、分数異方性が増加したクラスターが見つかりました。これらの領域は双極性障害および統合失調症の病態生理学に関与していると仮定されており、分数異方性の変化は神経軸索の形態などの変化を反映している可能性があります。
作業記憶タスクを使用した機能的磁気共鳴画像法（fMRI）研究では、Stegmayer et al. [4]は、18人の双極性障害患者と18人の健康対照者を比較した際に、右側の扁桃体と作業記憶をサポートする皮質領域との機能的相互作用が減少していることを発見しました。結果は、扁桃体と皮質領域間の右半球認知-感情相互作用の障害を示しており、それが作業記憶の欠陥につながることを示唆しています。双極性障害においては、予後が悪いのは体重増加および肥満と関連しています。Lackner et al. [5]は、体重指数、肥満の測定値、リポメトリー、代謝パラメータ、およびモノアミンを健康対照群と比較した大規模な双極性障害患者サンプルで調査しました。患者グループでは、腹部脂肪の蓄積および代謝症候群の測定値の増加が見られ、エピネフリンレベルとの相関も見られました。
グルタミン酸システムは、双極性障害および大うつ病の病態生理に関与していることが報告されています。キノリン酸は活性化されたミクログリアによって生成され、グルタミン酸作動性N-メチル-d-アスパラギン酸（NMDA）受容体のアゴニストです。死後研究では、Busseら[6]が12人のうつ病患者（そのうち6人は単極性、6人は双極性）および10人の健康対照者の海馬亜区域におけるキノリン酸の免疫組織化学を調査しました。単極性および双極性の患者において、右側CA1亜区域でキノリン酸陽性のミクログリアが減少していました。キノリン酸の分解が両方の障害の病態生理に関与している可能性がありますが、すべての患者が抗うつ薬で治療されていたため、治療効果を除外することはできませんでした。特に大うつ病においては、遺伝的および環境的要因が相互作用し、ヒストンアセチル化およびDNAメチル化のレベルでエピジェネティックなDNA修飾を誘導すると仮定されています。Kautら[7]は、大うつ病の6人の患者と6人の健康対照者の海馬および前頭前野でエピゲノム全体のメチル化解析を行いました。海馬では11の遺伝子、前頭前野では20の遺伝子のうち5つがピロシーケンシングを用いた再現性検証のために選ばれました。両方の領域において、NMDA受容体サブユニットNR2A（GRIN2A）が大うつ病で過剰メチル化されていることが明らかになりました。この変化は、うつ病におけるシナプス可塑性の障害に関与し、環境要因をエピジェネティックな修飾と結びつけ、遺伝子発現において神経生物学的に関連する欠損を引き起こす可能性があります。
さらに、視覚システムが大うつ病の病態生理に関与しているという証拠が増えています。パターンエレクトロレチノグラム（ERG）解析を使用して、Bublら[8]は、40人の大うつ病患者と28人の健康対照者を比較したところ、網膜のコントラスト応答と後頭皮質の視覚誘発電位（VEP）が減少していることを発見しました。VEPの振幅は、ハミルトンうつ病評価尺度とベックうつ病尺度で測定されたうつ病の重症度と相関していました。これらの結果は、大うつ病において皮質および網膜応答が影響を受け、ドーパミン作動系の機能状態と関連している可能性があることを示唆しています。電気けいれん療法（ECT）は、治療抵抗性うつ病に推奨されています。Atenら[9]は、ユニポーラうつ病の39人の患者に対して、年齢ベースの方法と比較した反復用量漸増法の治療特性、臨床結果、および認知への影響を調査しました。両方の方法で臨床結果と認知に差はありませんでしたが、反復用量漸増法のECTコースの中央値は長くなりました。Bumbら[10]の最近の発表に関連して編集者への手紙で、MolendijkとPolyakova[11]は、ECT中のけいれんの質と末梢BDNFレベルの増加との相関に関する仮説は未解決のままであり、高品質のけいれんと低品質のけいれんをBDNFレベルに関して比較するべきだと述べています。代替として、回帰重みが変数間の関係を示すかもしれません。このコメントに応答して、Sartoriusら[12]は、血液採取の遅延と高品質対低品質のけいれんの相互作用項を含むANCOVAを追加しました。結果は有意のままだったため、著者らはBumpら[10]の以前の結果が結論を保持するのに十分に堅牢であると考えていますが、ECT後のより大きなコホートの患者での再現を推奨しています。さらに、BDNFレベルの調査には、最後のECTセッションから2週間以上経過した後に血液を採取するべきです。
