“Cade’s Disease” and Beyond(2002) Ghaemi

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懐かしいものだ。このころ、SSRIの開発が一段落して、次は抗躁薬を売り出そうというわけで、「うつ病の時代」を終わらせて、「双極性障害の時代」をプロモーションしていた。しかし時代は双極性障害に微笑まなかった。

Ghaemiのこの論文にあるように、双極性障害の診断技術の点でうまくいかなかった。結果として、境界性人格障害なども双極性障害と診断されることもあったりして、薬剤はあまり評価されなかった。論文上では評価されていたが、実際にはあまり使われなかった。

AkiskalとかGhaemiが双極性スペクトラムについていろいろ言っていたが、その後の時代は発達障害に光を当てた。そんな一時期の遺物である。

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文化的および臨床的要因は、双極性障害の一般的な誤診にどのように寄与しているのでしょうか？

文化的・臨床的要因は、いくつかの点で双極性障害の誤診を助長している：

薬物中心主義： 現代医療はしばしば「薬物中心的世界観」に導かれており、薬理学的治療が重視されている。このような薬物療法中心の考え方は、双極性障害の複雑性を見落としたり、双極性の可能性を考慮せずに抗うつ薬の処方に頼りすぎたりする。

認識不足： 臨床家は、古典的なI型躁うつ病を超える双極性障害の全領域について、知識の欠如や認識不足があるかもしれない。このような限られた理解は、特に症状が双極性障害の典型的な症状に当てはまらない場合に、双極性障害の過小診断や誤診を招く可能性がある。

診断の難しさ： 双極性障害の診断は、特に軽躁状態と躁状態を区別する際に困難となる。双極性障害の重要な特徴である軽躁状態は、躁状態とは異なり、必ずしも著しい社会的・職業的機能障害をもたらすとは限らないため、診断が難しい場合がある。この診断のあいまいさは、双極性障害の過小診断や誤診につながる可能性がある。

臨床医の認識： 躁症状とうつ症状に対する臨床医の認識の違いも誤診の原因となる。研究によると、臨床医は躁症状に比べて大うつ病の症状についての知識が豊富であるため、躁症状を見落としたり、誤って解釈したりする可能性がある。

まとめると、薬物中心的なアプローチ、双極性障害の全領域に対する認識の狭さ、診断上の課題、躁症状に対する臨床医の認識のばらつきなどが相まって、双極性障害の誤診を助長している可能性がある。

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双極性障害の症状を隠してしまう可能性のある抗うつ薬には、どのような役割があるのでしょうか？

抗うつ薬は以下のような方法で双極性障害の症状を隠してしまう可能性がある：

躁病または軽躁病を誘発するリスク： 抗うつ薬は、特に気分安定薬なしで使用される場合、双極性障害の患者に躁病または軽躁病エピソードを誘発する危険性がある。このため、躁病や軽躁病の症状が抗うつ薬によるものと誤って解釈され、双極性障害の基礎にある単極性うつ病と誤解される可能性がある。

長期的有効性の欠如： 抗うつ薬は双極性障害の長期維持療法に有効であるとは証明されていない。抗うつ薬は急性期の抑うつ症状を緩和することはあっても、双極性障害における将来の抑うつエピソードを予防することはない。このような長期的な有効性の欠如は、抗うつ薬の使用によって隠蔽されたり増悪されたりする気分エピソードの再発サイクルをもたらす可能性がある。

病状の経過の異所性悪化： 双極性障害における抗うつ薬治療は、病状の経過を異所性に悪化させる可能性があることを示唆する重要な証拠がある。これには、気分の不安定化、急速交代、双極性障害の全体的な症状の長期にわたる悪化のリスクの増加が含まれる。

双極性障害の誤診：主に抗うつ薬で抑うつ症状を治療することで、臨床家は双極性障害を見落としたり、誤診したりすることがある。これは診断の遅れや誤診を招き、不適切な治療につながり、病気の経過を悪化させる可能性がある。

まとめると、抗うつ薬は躁病や軽躁病のエピソードを誘発することによって双極性障害の症状を覆い隠し、長期的な有効性を欠き、病気の経過を悪化させる可能性があり、双極性障害を単極性うつ病と誤診する一因となる。医療提供者は、双極性障害が疑われる、あるいは双極性障害と診断された患者における抗うつ薬使用のリスクとベネフィットを慎重に検討し、適切で効果的な治療を行うことが肝要である。

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医療従事者は双極スペクトラム障害の診断と治療の精度をどのように向上させることができますか？

医療従事者は、双極性スペクトラム障害の診断と治療の精度を高めるために、次のようなことができます：

教育と訓練の強化： 医療従事者は、古典的なI型躁うつ病や典型的でない症状を含む双極性障害の全領域に関する包括的な教育と訓練を受けるべきである。これにより、多様な症状の認識を高め、診断の正確性を高めることができる。

構造化された評価ツールの活用： 気分障害の質問票やDSM-5の診断基準などの構造化された評価ツールを導入することで、症状の系統的な評価を助け、双極性障害の正確な診断を促進することができる。

家族歴の考慮： 診断過程において家族歴を重視することで、双極性障害の潜在的な遺伝的素因を同定し、診断の正確性を高めることができる。

家族の関与： 診断過程に家族や第三者を関与させることで、患者の症状や行動に対する新たな洞察を得ることができ、より正確な診断につながる可能性がある。

抗うつ薬の使用の制限：双極性障害が疑われる、または診断された患者に対して抗うつ薬を処方する場合、医療提供者は注意を払うべきである。抗うつ薬は重度の急性うつ病エピソードに限定すべきであり、長期維持療法では気分の不安定化と病状の悪化を防ぐために一般的に中止すべきである。

気分安定薬の重視： リチウムや抗けいれん薬などの気分安定薬は、抗うつ薬よりも双極性障害の症状管理に有効であることが多い。医療提供者は、ほとんどの双極性障害患者に抗うつ薬を使用しない場合、気分安定薬の使用を優先すべきである。

定期的なモニタリングとフォローアップ： 双極スペクトラム障害の管理には、症状、治療反応、副作用の定期的なモニタリングが不可欠である。医療提供者は、治療効果を評価し、必要に応じて薬物を調整し、新たな症状や懸念に対処するために、定期的な経過観察の予約を取るべきである。

これらの戦略を実施することで、医療提供者は双極スペクトラム障害の診断と治療の精度を高めることができ、この複雑な病態とともに生きる人々の転帰と生活の質の向上につながる。

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「”ケード病”とその先：誤診、抗うつ薬の使用、および双極性スペクトラム障害の提案定義」

“Cade’s Disease”: 「ケード病」
John Cade（ジョン・ケード）が双極性障害の治療にリチウムを導入したことから、双極性障害をCade’s Disease　と表現している。
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双極性障害（BD）の診断と治療は、近年一貫しておらず、頻繁に誤解されています。この問題の原因を特定し、可能な解決策を提案するために、我々はBDの病理学と抗うつ薬の効果に関する研究の批判的レビューを行いました。

BDの診断不足と、BDが単極性大うつ病障害（MDD）として頻繁に誤診されることが患者にとって問題であるようです。診断不足は、臨床医が躁病症状を十分に理解していないこと、患者が躁病への洞察力を欠いていること、特に診断過程に家族や第三者を関与させることの失敗から生じます。

一部の診断不足の問題は、古典的なI型躁うつ病（Ket terが「ケイド病」と呼んでいるもの）を超えた双極スペクトラムの広がりについての合意の欠如にも起因する可能性があります。古典的でない双極性障害の多様性についての混乱を和らげるために、我々は「双極スペクトラム障害」というヒューリスティックな定義を提案します。この診断は家族歴や抗うつ薬誘発性躁病症状により大きな重みを置き、I型またはII型に該当しない双極性障害に適用され、うつ症状、経過、および治療反応の特徴が単極性障害よりも双極性障害により典型的であるものを指します。

抗うつ薬の役割もまた議論の的となっています。我々の証拠のレビューは、この疾患を有する人々の治療に抗うつ薬を使用することに対して、より少ない強調が必要であると結論付けます。
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双極性障害（BD）の誤診とそれに伴う誤った治療は、患者にとって潜在的に生命を脅かす問題ですが、現代の診療では、BDの診断にいくつかの潜在的な不十分さが存在します。文化的要因と臨床的要因の相乗効果により、誤診が一般的に起こっています。Baldessariniは、現代の医療行為の文化が「薬物中心的な世界観」に導かれているように見えると指摘しています（1）。つまり、ある病気の診断率や特定の疾患に対する科学的関心は、しばしばその疾患に対する新薬の導入後に増加するということです（2）。したがって、利用可能な抗うつ薬の数の多さが、単極性うつ病の診断に影響を与え、しばしばBDの診断を損なう可能性があります。これは、事実上すべてのBD患者が長期間の抑うつを経験する（3）という事実によって悪化する可能性があり、通常、抑うつは躁状態よりも主観的な苦痛を引き起こします。そのため、患者は躁状態よりも抑うつに対して助けを求める可能性が高くなります。うつ病の診断と治療の必要性に対する認識の高まり、うつ病研究の増加、そして公衆の関心の高まりを考えると、BDの過小診断は理解できる結果です。さらに、DSM-IVの疾病分類の限界がBDの診断を妨げる可能性があります。なぜなら、DSM-IVはMDDに対してはかなり広い基準を持ち、BDに対しては狭い基準を持っているからです。薬物中心的な論理が過小診断の問題を永続化させるのに役立った可能性がありますが、新世代の気分安定薬が新規抗てんかん薬や非定型抗精神病薬から派生して登場することで、精神保健コミュニティを新しい方向に導く可能性もあります。

双極性障害（BD）の診断と治療は、近年一貫性がなく、しばしば誤解されてきました。この問題の原因を特定し、可能な解決策を提案するために、我々はBDの疾病分類と抗うつ薬の効果に関する研究の批判的レビューを行いました。

BD患者において、BDの過小診断とその単極性うつ病（MDD）としての頻繁な誤診の両方が問題であると思われます。過小診断は、臨床医の躁症状に対する理解不足、患者の躁状態に対する洞察力の欠如、そして特に診断過程での家族や第三者の関与の欠如から生じています。

過小診断の問題の一部（ただし決してすべてではない）は、古典的なI型躁うつ病（Ketterが「ケードの疾患」と呼んだもの）を超えた双極性スペクトラムの広さについての合意の欠如からも生じている可能性があります。より古典的でない種類の双極性疾患に関する混乱を軽減するために、我々は「双極性スペクトラム障害」という発見的定義を提案します。この診断は、家族歴と抗うつ薬誘発性躁症状により重きを置き、I型またはII型以外の双極性疾患に適用されます。これらの疾患では、抑うつ症状、経過、および治療反応の特徴が単極性疾患よりも双極性疾患に典型的です。

抗うつ薬の役割も議論の的となっています。証拠のレビューにより、我々はこの疾患を持つ人々の治療において抗うつ薬の使用をより少なくすべきだと結論付けています。

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古典的I型双極性障害（「ケードの疾患」）の過小診断と誤診


経験的証拠
以下に検討するように、標準的な躁病、双極性I型障害でさえ、過小診断されがちです。Ketterは、リチウムの発見者であるJohn Cadeを称えて、古典的なリチウム反応性のI型躁うつ病を指す用語として「ケードの疾患」を使用することを提案しています（Terence Ketter、2002年、個人的コミュニケーション）。双極性障害の有病率に関する従来の見解の多くが基づいている疫学的集水域地域（ECA）研究では、躁病と軽躁病が一生涯で一般人口の1.2%に発生すると報告されています（4）。この有病率は、大うつ病の約4分の1で、統合失調症の有病率よりもやや高くなっています。
双極性障害を専門とする研究者たちは、単極性障害と双極性障害の4対1の比率に疑問を呈しています。疫学文献の包括的なレビューで、GoodwinとJamison（3）は単極性障害と双極性障害の比率を2対1と推定しました。アーミッシュを対象とした疫学研究では、観察された比率は1対1でした（5）。

ECA研究の診断的妥当性に関するフォローアップ研究は、その結果にさらなる疑問を投げかけています。Anthonyとその同僚は、ECA研究の5都市のうち1つ（ボルチモア地区）で、第I軸精神医学的診断の評価者間一致度（カッパ値）が非常に低いことを発見しました。彼らは、DSM-III基準に基づく臨床的再評価をゴールドスタンダードとして使用し、診断面接スケジュール（DIS; ECAで使用するために設計された研究診断面接 [4,6]）を用いて素人の研究者が行った診断を再評価しました。ECA研究では、カッパ値が0.35を超えるものはありませんでした。一般的に疫学研究で許容されるカッパ値は0.70以上とされています。さらに、躁病のカッパ値は0.05と極めて低いものでした。そのため、このサンプルでは、ECA研究で使用されたデータが躁病の診断に経験のある臨床医によって確認されたのは、わずか5%のケースに過ぎませんでした。HelzerらもセントルイスのECA地区で同様の結果を報告しています（7）。これらのECAデータの問題点は、Dohrenwend（8）によってさらに強調されました。DISの開発者であるRobinsもこれらの結果について懸念を表明しています（9）。ECAデータが双極性障害の研究の軽視に寄与した可能性は非常に高いです。

アイオワ500プロジェクト（10）は、病院の記録を参照することで、精神医学的な被験者の親族における躁病の診断が増加したと報告しています。驚くべきことに、最も厳密な研究ベースの臨床面接（平均時間102分）でさえ、親族における躁病の発生率を約3分の1過小評価していました（病院の記録を除外した場合の罹患リスクは1.9 [SD 1.07]、病院の記録を含めた場合は5.3 [SD 1.73]）。多くの患者が臨床面接の過程で、過去の躁病による入院を忘れたり否定したりすることは明らかです。外部情報源がない場合（ECA研究の場合がそうでした）、双極性障害の診断は恐らく過小評価されています。

双極性障害の誤診の頻度は、最近のいくつかの経験的研究で評価されています。ある調査では、全国うつ病・躁うつ病協会（NDMDA）のメンバーの48%が、双極性障害と診断される前に3人以上のメンタルヘルス専門家を受診したと報告しています（11）。57%のメンバーがその間に別の主要な精神医学的診断を受けており、最も一般的なのは単極性うつ病（MDD）（44%）で、次いで統合失調症（34%）でした。平均して、双極性障害が正しく診断されるまでに8年の臨床治療を要しました。しかし、これらの結果の解釈には注意が必要です。なぜなら、治療経験の悪い人々がNDMDAに集まりやすい可能性があるからです。また、データが臨床面接ではなく自己報告調査に基づいているため、一般化できない可能性があります。

2つ目の研究では、情動障害の専門家である精神科医によって前向きに双極性障害（n = 44）または統合失調感情障害（n = 4）と診断されたすべての入院患者のカルテを調査しました（12）。これらの患者は1年間にわたってDSM-IV基準を用いて診断されました。患者へのインタビューとカルテレビューを用いて、入院前の紹介診断を取得しました。以前に精神科治療を受けたことがない患者や、現在初めての躁病エピソードを経験している患者は除外されました。19人（40%）が以前に単極性うつ病と誤診されていた双極性障害患者として特定されました。患者が最初にメンタルヘルスの専門家と接触してから双極性障害と診断されるまでの時間は、全サンプルで7.5年（SD 9.8）でした（すでに双極性障害と診断されていた25人の患者では0.9年 [SD 2.2]）。この患者集団では、気分安定薬の使用が少なく、抗うつ薬の使用が多すぎました。入院時、全サンプルの38%のみが気分安定薬を服用しており、注目すべきことに、同様の数（33%）が抗うつ薬を服用していました。

したがって、DSM-IV基準の体系的な適用により、気分障害患者の紹介集団の40%で以前診断されていなかった双極性障害が特定されました。これらの患者はすべて以前に単極性うつ病と誤診されていました。サンプルが双極性I型障害のみで構成されていたため、双極性障害の過小診断は軽躁病の診断の難しさに起因するものではないと考えられます。

自然経過と抗うつ薬が疾患の経過に与える影響をより詳細に評価した確認研究が実施されました（13）。この外来研究には、双極性I型障害（BD I）だけでなく、双極性II型障害（BD II）および特定不能の双極性障害（BD NOS）（Akiskalの基準に従い、抗うつ薬使用時のみに軽躁病または躁病が生じる場合、または単極性障害と診断され、一親等の親族にBD Iがある場合[14]）の患者も含まれていました。この研究では54人の双極性障害患者（BD I, n = 27; BD II, n = 11; BD NOS, n = 16）を評価し、メンタルヘルスの専門家への初診から双極性I型障害と診断されるまでに約7年かかることがわかりました。双極性II型障害またはBD NOS患者の場合、初診から診断までに約12年かかりました。
全サンプルにおいて、大うつ病エピソード（MDE）は躁病エピソードよりも約5年早く発生し、躁病エピソードよりも頻繁でした。患者は生涯の約50%をうつ病で過ごし、躁病または軽躁病の症状を経験するのは生涯の11%でした。サンプルの57%が双極性障害と診断される前に単極性うつ病と診断されていました。著者らが、最初の躁病エピソードの前にMDEが発生したために単極性診断を受けた患者を制御したところ、37%の患者が最初の躁病または軽躁病エピソードの発症後も単極性うつ病と誤診されていました。
これは、自然経過因子の同時評価を考慮に入れた双極性障害の研究において確立された最初の真の誤診率のように思われます。

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臨床医による双極性障害の認識の失敗


前述の研究が示唆するように、躁病とうつ病に対する臨床医の認識の差異が誤診に寄与しています。Sprockは学術機関の20人の臨床医（主に精神科医）を対象に研究を行いました（15）。統合失調感情障害と他の気分障害を区別する診断スキルを評価するため、彼女は臨床医に3分間で思い出せる躁病とうつ病のすべての症状を書き出すよう求めました。
臨床医は、大うつ病のDSM基準となる症状についてより多くの知識を示しました：18人が睡眠障害、17人が食欲減退、15人が自殺念慮、11人が快感消失、10人が体重減少と性欲減退を記述しました。
一方、躁病症状については、DSM基準として直接推測できる多幸感と誇大性を報告した臨床医はわずか7人でした。13人が睡眠障害を、12人が睡眠減少を記述しましたが、これらは正確な基準である睡眠欲求の減少を反映していません。12人が抑うつ気分（躁病には必須ではない）を記述し、8人ずつが「エネルギー障害」、周期性、浪費を記述しました。エネルギーは躁病で常に上昇するわけではなく、周期性は経過基準であり、浪費は1つの基準のサブタイプです。
つまり、臨床医の半数未満が7つの主要なDSM-IV躁病基準のうち2つ（多幸感と誇大性）しか記述していませんでした。これに対し、ほとんどの臨床医が大うつ病の基準のほとんどを思い出せたことと対照的です。
これらの結果は、臨床医の躁病症状の不十分な評価が患者の誤診につながっていることを示唆しています。
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患者の躁病症状に対する洞察力の欠如


臨床医の診断スキルの不足に加えて、患者の躁病に対する洞察力の欠如も双極性障害の過小診断に寄与しています。1994年以前は、双極性障害における洞察力に関する実証的研究はほとんどありませんでした。しかし、それ以降、2つのグループが、躁病における洞察力の欠如は統合失調症とほぼ同程度に顕著であり、うつ病ではそれほど障害されていないことを指摘しています（16,17）。異なる方法を用いたDSM-IVのフィールド試験でも、洞察力の欠如が双極性障害の主要な臨床所見であることが示されました。その程度は統合失調症患者と同程度で、精神病性うつ病患者よりも重度でした（18）。
躁病ではうつ病よりも洞察力が障害されているため、患者の自己報告に依存することは、おそらく躁病の過小診断（アイオワ500プロジェクトの議論で示唆されたように）と単極性うつ病の相対的な過剰診断に寄与しています。この問題の解決策として、診断過程に患者の家族や介護者を巻き込み、患者以外の第三者からもデータを収集することが考えられます。例えば、躁病とうつ病の前駆症状に関する研究では、家族は患者の2倍以上の頻度で躁病の行動症状を報告しました（47% vs 22%）（19）。この傾向はうつ病では見られず、家族と患者は同様の症状率を報告しました。
したがって、患者の障害された洞察力の混乱させる効果は、家族や第三者（例えば、セラピスト、看護師、ソーシャルワーカー、施設スタッフ）からのデータを得ることで相殺できます。私たちの経験では、ほとんどの患者は、重要な病歴聴取のためのアクセスを許可する意思のある少なくとも1人の親しい家族や友人を特定できます。これがなければ、最高の精神医学的評価でさえ、患者の障害された洞察力によって混乱する可能性があります。
秘密保持に関する懸念が提起されるかもしれませんが、患者が医療関係に入ることを最初から期待設定することが重要です。その関係では、適切な治療のために第三者からの情報へのアクセスが不可欠です。これは、外部との接触が一般的に避けられる純粋な心理療法の関係とは対照的です。
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I型障害を超える双極性スペクトラムは存在するか？

我々はこれまで、主に双極性I型障害（BD I）の過小診断や誤診に関する証拠を検討してきました。古典的な躁うつ病、Ketterが「ケードの疾患」と呼ぶものでさえ、双極性障害の誤診の問題が起こることを強調したいと思います。しかし、それに加えて、自発的な躁病や軽躁病が起こらないような、より非典型的な双極性疾患の形態が多く存在する可能性があります。
20年以上にわたり、Akiskalらによって双極性の「軟徴候」が研究され議論されてきました（14,20,21）。1978年以降に行われた6つの研究のレビューによると、双極性障害の診断基準を拡大して双極性スペクトラムの他の側面（軽躁病と循環気質）を含めると、一般に信じられているよりも高い有病率範囲（3.0%から8.8%）が得られることが示唆されています（22）。一方、Baldessariniは、このような診断スペクトラムの拡大が研究上の落とし穴となる可能性を指摘しています（23）。Baldessariniは、従来の双極性I型障害を超えて双極性診断を拡大することは、この疾患の理解を遅らせる可能性があり、生物学的および遺伝学的研究は、より狭い診断パラメータ内で最も良く進められるかもしれないと示唆しています。双極性スペクトラムへのアプローチ（および定義）については、まだコンセンサスに達していません。

双極性障害の過小診断を検討すると、自然と双極性診断のスペクトラムをどの程度広く捉えるべきかという議論に至ります。臨床データと遺伝学的データは、双極性スペクトラムの非典型的な部分（つまり、双極性II型、特定不能、および循環気質）が、古典的なI型躁うつ病よりも一般的である可能性を示唆しています（21）。実際、Grofが示唆したように、古典的なI型躁うつ病は、特にリチウムに対する反応性が高いという点で、より非典型的な双極性疾患の形態とは多くの点で異なる可能性があります。Ketterが「ケードの疾患」と呼んだのは、この古典的な症候群です。図1は、感情スペクトラム上でのこれらの状態の可能な概念化を示しています。双極性スペクトラム状態は、躁病の重症度は低いものの、抑うつ症状の観点からは重症度が低いわけではありません。これらの抑うつ症状がもたらす主要な罹患率と実質的な自殺リスクとは別に（3）、双極性障害の様々な形態は、不安定な生活、失敗したキャリア、高い離婚率、そして波乱に満ちた人生をもたらします。したがって、我々は双極性スペクトラム全体を積極的に診断し治療する必要があると考えています。
双極性障害の過小診断の問題は、部分的には（ただし全面的ではありませんが）、完全な躁病を超えるスペクトラムのバージョンが受け入れられていると仮定すると、軽躁病などの双極性スペクトラム状態を認識できないことに関連しています。軽躁病はDSM-IVの主要な診断の中で唯一、社会的および職業的機能障害という本質的な基準が要求されない（実際、重大な社会的および職業的機能障害を除外しなければならない）ため、多くの臨床医は軽躁病を診断するのが難しい状態だと感じています。したがって、軽躁病は主に症状ではなく機能に基づいて躁病と区別されます。「重大」という用語が意図的に曖昧であるため、精神科医による軽躁病の同定は信頼性が高くありません（24）。この状況を考えると、軽躁病は「正常」として過小診断され、躁病は軽躁病として過小診断される可能性があります。


また、DSM-III/IVの診断スキーマに見られる極性への完全な焦点は、双極性障害と高頻度に再発する単極性うつ病の形態との関係を曖昧にしています。気分の上昇が存在する場合に双極性障害と診断され、診断スキーマにおけるその位置づけは全く別の病気であることを示唆しています。しかし、Kraepelinにまで遡る現象学的研究は、疾患の経過に主な重点を置き、周期性を極性と同じくらい重要と考えていました。再発性うつ病のケースは、双極性障害で見られるような遺伝的特徴と治療反応を持つ可能性がより高いかもしれません（3）。主にうつ症状を呈する患者は、双極性の可能性を示す他の手がかりを示すかもしれません。これらは表1に概説されています。
双極性スペクトラムを巡る議論と混乱を考慮して、我々はこれらの手がかりに基づいた発見的定義を提案します（表1と2）。我々は、双極性I型またはII型以外のすべての双極性疾患のバージョンを単一のカテゴリーに置き、「双極性スペクトラム障害（BSD）」と呼ぶことを提案します。これは、双極性I型とII型を超えた双極性疾患のタイプ（III-VI型）を提案した他の人々とは対照的です（21,25）。我々は、このBSD診断が現在の非特異的なDSM-IVの双極性障害特定不能の診断に取って代わる可能性があると考えています。我々は発見的に、表1に列挙された双極性の潜在的な兆候のいくつかを持つ診断カテゴリーとしてBSDを定義し、家族歴と抗うつ薬誘発性躁症状により大きな重みを与えています（26）。自発的に躁病または軽躁病エピソードを経験していない患者でも、双極性の複数の兆候を伴う大うつ病エピソードがある場合、BSDと診断できることを提案します（表2）。
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これらの手がかりと双極性障害の関係は、文献でよく文書化されています (26, 28)。いくつかの研究は、抗うつ薬誘発性の躁病または軽躁病の患者を双極スペクトラムに含めることを提唱しています (29-31)。アキスカルはまた、前向きに追跡すると、抗うつ薬関連の軽躁病を持つ多くの成人患者が、数ヶ月または数年後に自発的な躁病または軽躁病の双極状態に進行することがわかると指摘しています (26)。実際、その研究では、治療誘発性の軽躁病は最終的な双極性障害のエンドポイントに対して100%の特異性を持ち、次いで双極性障害の家族歴が98%の特異性を持っていました。そのため、これら2つの要因を双極性障害の予測因子として重視しています。

11年間の前向き観察期間中、1995年の国立精神衛生研究所（NIMH）の共同うつ病研究では、559人の患者のうち48人が双極性障害II型に転換しました (32)。研究開始時には、最初の大うつ病エピソードの早期発症（すなわち、25歳未満）および反復するうつ病が、単極性から双極性障害II型うつ病に移行する患者を特徴付けているようでした。フランスの多施設研究 (33) でも、早期発症が双極性障害II型患者と単極性患者を有意に区別することが示されました。NIMHのサンプルでも、非定型うつ病症状が双極性障害を予測することが確認されており、最近の研究でも、非定型うつ病の患者が非定型うつ病を持たない患者よりも高い割合で双極性障害II型を持つことが示されています (34)。ニュージーランドで行われた最近の双極性うつ病研究では、39人の双極性障害I型患者を年齢および性別で一致させた39人の単極性患者と比較しました。患者はDSM-IVのメランコリックサブタイプでも一致させられ、双極性障害患者が非定型うつ病を示す可能性が高く、精神病性うつ病の歴史を持つ可能性も高いことがわかりました (35)。他の研究でも、単極性疾患に対して双極性障害との関連が高いことが支持されています (27)。家族歴も、ハイパーサイミックパーソナリティを持つ人々で高いことが示されていますが (36)、すべての研究がこの点で一致しているわけではありません (37)。
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表1. 双極性の手がかり：履歴

  1. 反復する大うつ病エピソード（>3回）
  2. 大うつ病エピソードの早期発症（<25歳）
  3. 一等親の双極性障害の家族歴
  4. ハイパーサイミックパーソナリティ（非抑うつ状態）
  5. 非定型うつ病症状（DSM-IV基準）
  6. 短期間の大うつ病エピソード（平均<3ヶ月）
  7. 精神病性大うつ病エピソード
  8. 産後うつ病
  9. 抗うつ薬誘発性の躁病または軽躁病
  10. 抗うつ薬の「効果減退」（急性反応はあるが予防効果はない）
  11. 3回以上の適切な抗うつ薬治療試行への無反応
    許可を得て転載。SN Ghaemi, JY Ko, FK Goodwin (57)
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  12. 表2. 提案される双極スペクトラム障害の定義
    A. 少なくとも1回の大うつ病エピソード
    B. 自発的な軽躁病または躁病エピソードなし
    C. 以下のいずれか1つ、およびD基準から2つ以上の項目、または以下の両方およびD基準から1つの項目：
  13. 一等親の双極性障害の家族歴
  14. 抗うつ薬誘発性の躁病または軽躁病
    D. C基準からの項目がない場合、次の9つの基準のうち6つが必要：
  15. ハイパーサイミックパーソナリティ（非抑うつ状態）
  16. 反復する大うつ病エピソード（>3回）
  17. 短期間の大うつ病エピソード（平均<3ヶ月）
  18. 非定型うつ病症状（DSM-IV基準）
  19. 精神病性大うつ病エピソード
  20. 大うつ病エピソードの早期発症（<25歳）
  21. 産後うつ病
  22. 抗うつ薬の「効果減退」（急性反応はあるが予防効果はない）
  23. 3回以上の抗うつ薬治療試行への無反応
    許可を得て転載。SN Ghaemi, JY Ko, FK Goodwin (57)

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自然史研究によると、未治療の双極性うつ病エピソードは単極性うつ病エピソードよりも短く（平均3〜6ヶ月）、単極性うつ病エピソードの平均は6〜12ヶ月です (3)。最近のデータは、非常に短期間で最近発生したうつ病エピソードに対するリチウム反応の可能性が高いこととも関連しています (38)。抗うつ薬に対する急性反応はあるが予防効果がない現象（「効果減退」と呼ぶ）も双極性障害と関連しており (39)、産後うつ病エピソードもまた、単極性うつ病よりも双極性障害の方が頻繁に発生します (3)。最後に、3回以上の適切な抗うつ薬治療試行に無反応であることは、単極性うつ病の診断を再評価する理由として長く考えられてきました (3)。これらの関連を現在進行中の臨床研究で最近確認しました（2002年5月、フィラデルフィアで開催される米国精神医学会年次会議で発表予定）。
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抗うつ薬の論争

BD（BD I、BD II、またはBSDのいずれか）とうつ病を慎重に区別する主要な理由の一つは、BDにおける抗うつ薬の効果プロファイルが異なることにあります。このプロファイルは単に急性の躁病または軽躁病のリスクに関するものではありません。より重要なのは、BDの長期維持治療における抗うつ薬の有効性の証拠がないことです。逆に、抗うつ薬治療による双極性障害の病状悪化の証拠は有意です。この証拠を以下にレビューします。

予防効果の欠如
抗うつ薬は双極性障害（BD）の治療においてうつ病を予防する効果が証明されていません。つまり、現在のうつ病を治療する急性効果はあるかもしれませんが、双極性障害におけるうつ病エピソードの予防には効果がないことが明らかになっています。これは単極性うつ病とは対照的です。私たちは、双極性障害における抗うつ薬使用の7つの公開された長期二重盲検試験（主にBD I）を特定しました。そのうち5つは三環系抗うつ薬（TCA）、1つはブプロピオン、1つはフルオキセチンを使用していました（表3参照）。

表3. 双極性障害における長期抗うつ薬治療の盲検対照試験

研究診断（n）治療期間（ヶ月）結果結果の要約
(40)BP-I (44)Li vs IMI vs PBO最大24ヶ月入院または新しい治療効果: Li > IMI = PBO in BP
(41)BP-I (5)Li vs Li + DMI27（平均）看護師評価効果: Li + DMI > Li <br> スイッチとサイクリング率: Li + DMI > Li
(42)BP-I (75)Li vs Li + IMI19（平均）RDCエピソード効果: Li = IMI <br> 躁病: IMI > Li (女性)
(43)BP-II (27), UP (22)Li vs IMI vs Li + IMI vs PBO11（平均）RDCエピソード効果: Li > PBO <br> IMI = PBO
(44)BP-I (117), UP (150)Li vs Li + IMI vs IMI最大24ヶ月RDCエピソード効果: Li = Li + IMI <br> IMIはより多くの躁病
(45)BP-II (80), matched UP (79), unmatched UP control subjects (661)FLX vs PBO最大14ヶ月DSM-III-Rエピソード効果: FLXはBP-IIとUPで類似 <br> スイッチ率: BP > UP
(46)BP-I (15) (19治療試験)BUP vs DMI最大12ヶ月DSM-III-Rエピソード効果: Li + BUP = Li + DMI <br> 躁病: DMI > BUP

BP = 双極性障害（タイプIまたはII）; BUP = ブプロピオン; DMI = デシプラミン-HCl; FLX = フルオキセチン; IMI = イミプラミン-HCl; Li = 炭酸リチウム; PBO = プラセボ; RDC = 研究診断基準; UP = 単極性大うつ病性障害。効果の結果は、特に断りのない限り双極性うつ病の症状に関連しています。

出典: SN Ghaemi, MS Lenox, RJ Baldessarini (59)より適応。

リチウム比較群を含む研究（すべてTCAを使用）では、どの抗うつ薬もリチウム単独よりも効果的であることが証明されず、一部のケースではリチウム単独と同等の効果さえありませんでした (40-44)。1つの研究では、時間の経過とともに増加する躁病エピソードが、抗うつ薬（単独またはリチウムとの併用）が実際に長期的な結果を悪化させることを示唆していました (42)。アムステルダムとその同僚は、単極性臨床試験の事後分析を報告し、フルオキセチンによる急性躁病スイッチ率がBD IIでは約5%、単極性うつ病では約0.5%（P<0.05）であることを指摘しました (45)。しかし、1年後のフォローアップでは、BD II群と単極性うつ病群の間にスイッチ率の違いは見られませんでした。著者はこれを選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）の相対的な安全性の証拠として解釈しました。しかし、この結果は決定的ではなく、この研究には気分安定剤の対照群がなく、躁病症状を評価するための体系的な評価尺度も使用されていませんでした。さらに、さまざまな研究の計画された早期終了により、このプールされた分析の基盤となる最初のサンプル80人が1年後のフォローアップでは10人に減少しました。このため、BD IIの統計的誤差の高いリスクにより、1年後の10人の患者における差異のない結果は解釈不能です。この研究の最も明確な発見は、フルオキセチンによる急性躁病スイッチ率がBD IIで単極性うつ病よりも高いことでした。サックスとその同僚によるブプロピオンの研究では、1年後までフォローアップされた患者は5人しかおらず、解釈の余地はさらに少なくなりました (46)。

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医原性の双極性障害の長期経過悪化のリスク

抗うつ薬は、双極性障害（BD）の長期にわたるうつ病を効果的に予防することが証明されておらず、実際に時間の経過とともに気分エピソードを増加させる可能性があります。

この可能性は3つのランダム化研究によって支持されています。最初の研究（42）は、75人のBD I患者に対するリチウムとイミプラミンの二重盲検治療で、リチウム単独（10%）と比較して、リチウムとイミプラミン併用（24%）でほぼ2.5倍多くの躁病エピソードが報告されました（女性のサブグループで統計的に有意）。うつ病の再発率は、リチウム単独（10%）とリチウムとイミプラミン併用（8%）で悪化しませんでした。第二の研究（41）は、小規模（n=5）の二重盲検プラセボ対照オンオフオン研究で、三環系抗うつ薬（TCA）によるサイクル増加を繰り返し示しました。第三の研究（47）は、TCAをプラセボにランダムに置き換えた結果、51人のBD患者のうち17人（33%）で急速サイクルの寛解が見られたことを発見しました。その研究では、51人のサンプルのうち10人もまた、TCAとプラセボの使用の二重盲検オンオフオン比較を受け、TCA使用と急速サイクルの関連を再び支持しました。あるケースでは、2回のTCA試験後、急速サイクルが不可逆的になり、後に中止しても戻りませんでした。これらの観察を否定するランダム化データはありません。

また、抗うつ薬使用と長期的な結果の悪化との関連を示唆する自然観察文献も存在します。最初の大規模な自然観察報告では、Kukopulosとその同僚が、115人中59人（51%）の被験者で抗うつ薬使用が迅速かつ継続的なサイクルを引き起こし、正常な気分の間隔がないことを報告しました（48）。この初期の報告は20年後もこのグループの経験で確認されており（49）、観察されたほぼすべての急速サイクル（n=120）が抗うつ薬使用と関連していました。この高く評価されるグループの長期的な経験は、急速サイクルがほとんどすべて医原性であり、抗うつ薬使用に二次的なものである可能性を提起します。1960年以前の精神医学文献では、Kraepelin、Bleuler、その他による詳細な記述にもかかわらず、急速サイクルの存在はほとんど観察されていませんでした。しかし、抗うつ薬の導入以降、急速サイクルはBD患者の約20%に一貫して報告されています。Kukopulosのグループは、いくつかの明らかに自発的な急速サイクラー（118人中32人、27%）を特定し、抗うつ薬誘発の急速サイクラー（118人中86人、73%）と比較しました。グループ間の主な臨床的違いは、気質に関するもので（自発的な急速サイクリンググループではサイクロタイミック気質がより一般的で、抗うつ薬誘発の急速サイクリンググループではハイパーサイミック気質がより一般的）、これを指摘しました（50）。

Kukopulosのグループの最近の経験は、ある程度の良いニュースを提供します。10年間フォローアップされた急速サイクリングケースの79%（n=50）が抗うつ薬の中止と気分安定剤治療の導入後に解決しました。しかし、逆に、抗うつ薬関連の急速サイクリングは、抗うつ薬を中止した後も約20%の人々において永続的である可能性があります（49）。

イタリアのグループの経験は、PostのNIMHグループ（29）によっても確認され、51人の患者のうち26%に抗うつ薬関連の急速サイクルが認められました。しかし、これらの報告のすべては主に三環系抗うつ薬（TCA）を対象としていました。新世代の抗うつ薬にはこれらのリスクがないという希望が高まっています。

私たちはこのテーマを2つの研究で検討しました。最初の研究（13）は1997年に主に新しい抗うつ薬（SSRIなど）を受けた患者のデータに基づいており、54人のBD患者のうち24%に抗うつ薬使用と急速サイクルとの自然な関連を確認しました。この率は、イタリアとNIMHのTCAを対象とした研究で報告されたものと同様です。最新のデータセット（2001年収集）でも、40人のBD患者のうち35%に抗うつ薬誘発の急速サイクルが確認され、38人の単極性うつ病患者にはまったく見られませんでした（2002年5月にフィラデルフィアで開催されるアメリカ精神医学会年次総会で発表予定）。これらの患者のほとんどはTCAではなく新世代の抗うつ薬を受けていました。

すべての研究がこれらの発見に同意しているわけではありません。たとえば、NIMHのうつ病心理生物学研究では、抗うつ薬使用が悪い結果と関連しているのは、うつ病と急速サイクルとの関連があるためと報告されています（52）。研究者がうつ病（それ自体が悪い予後因子）を制御したとき、抗うつ薬使用は急速サイクルや悪い結果を生み出す十分なメカニズムとは見なされませんでした。しかし、この発見は自然な治療の統計的操作に基づいているため、ランダム化データに基づく発見ほど厳密ではありません。さらに、被験者は研究期間中（10年）の病気の限られた部分を追跡しており、サンプルは多くのエピソードを持つ非常に病状の悪い患者で構成されていました。一部の患者は、研究参加前に抗うつ薬使用に関連した急速サイクルの最大状態に達していた可能性があり、さらに悪化するのは難しいかもしれません。

抗うつ薬が急速サイクルおよび双極性障害（BD）の長期的な悪化と関連している場合、これらの薬剤を長期的な維持治療に使用するのは避けるのが論理的に思われます。そのため、最近の専門家の推奨は、もし抗うつ薬がBDの急性うつ病エピソード（MDE）の治療に使用される場合、寛解後に2〜6か月後に維持期で漸減すべきであるとしています（52）。この推奨には同意しますが、41人のBD患者を対象とした最近の研究では、抗うつ薬の中止と抑うつの再発との統計的関連が報告されており、批判を受けています（53）。

その研究を額面通りに受け取ったとしても、それはBD患者の大多数における抗うつ薬の有用性を示す明確な証拠にはなりません。また、Stanleyグループの別のデータセットでは、約75%の患者で抗うつ薬が急性マニアや治療非反応と関連していました（54）。これらの報告には大きな方法論上の問題もあります。それらは非ランダム化の自然観察研究であり、各研究の2つのグループの構成には潜在的に重要なバイアスがあります。公開された研究では、抗うつ薬が一方のグループ（n=25）で中止され、他方のグループ（n=19）で継続されました。

現在のガイドラインと上述の文献に基づくと、臨床医は急速サイクルBD患者と非急速サイクルBD患者を比較した場合、急速サイクルBD患者の抗うつ薬を中止する可能性が高いと考えられます。しかし、急速サイクルBDの定義自体が、エピソードが非急速サイクルBDよりも頻繁に発生することを示しているため、自然史によって、ムードエピソードへの再発が急速サイクルグループで早期に起こると予想されます。非ランダム化の抗うつ薬継続の割り当てでは、そのような発見は抗うつ薬そのものとは無関係です。唯一の解答を出すことができるのはランダム化研究であり、そのような研究が存在します（44）。

その研究では、150人のBD I患者が2か月間リチウムとイミプラミンの併用治療を受け、その後、イミプラミンの継続、イミプラミンの中止（リチウムとプラセボ）、またはイミプラミン単独（プラセボとの併用）にランダムに割り当てられました。2年間のフォローアップ期間中、イミプラミンの中止後に抑うつの再発率の増加は見られませんでした（リチウム単独群では29%、リチウムとイミプラミン併用群では22%、イミプラミン単独群では28%）。少なくとも、このランダム化研究は、BDにおける抗うつ薬治療中止後の抑うつ再発の増加の証拠を見つけることに失敗したと言えます。

最近実施した自然観察研究では、双極性障害（BD）および単極性うつ病患者を比較しました。その結果、抗うつ薬中止後の抑うつ再発はBD患者40名中20%程度であり、単極性うつ病患者38名中50%以上と比べてはるかに少ないことがわかりました（未発表データ、2002年5月にフィラデルフィアで開催されるアメリカ精神医学会の年次総会で発表予定）。この結果は、以前に発表した経験とも一致しており、1.7年間治療を受けたBD患者38名のうち、抗うつ薬を使用したのは19%に過ぎず、気分安定剤で抑うつ症状の治療に非常に良好な結果を得たことを示しています（55）。もし抗うつ薬中止後の抑うつ再発がBDで発生する場合、それはまれであるようです。

結論として、ランダム化および自然観察データは、抗うつ薬の使用と急速サイクルとの関連を支持しています。この関連は、BDの治療において抗うつ薬の使用に慎重を期し、重度の急性抑うつに限定し、長期維持治療では一般に中止することを示唆しています。抗うつ薬中止後の抑うつ再発は発生することがありますが、まれなようです。我々の経験では、急性または維持治療のいずれかにおいて、BD患者の約20%にのみ抗うつ薬が必要です。ほとんどのBD患者は、抗うつ薬の使用なしで気分安定剤による治療が最適であるようです。
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最後に
BDの診断不足は、部分的には双極性スペクトラムの定義に関する合意の欠如を示しています。我々は、双極性スペクトラム障害の仮説的な定義を提案します。しかし、マニアおよびBD I（クラシックな「ケイドの病気」）でさえ診断不足になりやすいのです。これは、臨床医がマニア症状を認識しないことや患者の洞察力の欠如による可能性があります。抗うつ薬の使用が多くのBD患者にとって問題となる可能性があるため、双極性うつ病と単極性うつ病の正確な鑑別診断が不可欠です。診断の実践が向上すれば、新しい気分安定剤治療が臨床医や患者に新たな希望をもたらすかもしれません。

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