自閉症スペクトラム障害・神経生物学における現在の見解
第86巻, 2024年6月, 102858
神経生物学における現在の見解
自閉症スペクトラム障害における機能的神経ゲノム学：10年間の進歩
著者リンクはオーバーレイパネルを開きますルーシー・K・ ビックス 2、DH ゲシュヴィント 1 2 3 4
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引用
https://doi.org/10.1016/j.conb.2024.102858
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抽象的な
自閉症スペクトラム障害（ASD）遺伝学の進歩により多くの遺伝的原因が特定され、目覚ましい進歩が見られると同時に、遺伝的リスクとメカニズムを結び付ける試みを複雑にする異質性や多面性などの課題も特定されている。高スループット機能ゲノムアプローチは、ASD患者の脳の分子病理を定義し、リスク遺伝子が作用すると予測される収束生物学的経路を特定することで進歩をもたらした。これらの研究は、ASDの遺伝的リスクが主に皮質神経新生の期間中の早期脳発達に集中することを示している。発達が進むと、今度は遺伝的変動が広範なニューロンシグナル伝達調節不全につながり、これはグルタミン酸作動性皮質間投射ニューロンとソマトスタチン陽性介在ニューロンで最も顕著であり、大脳皮質全体のグリア細胞の恒常性維持不全を伴う。これらの発達変動を出生後の脳のニューロンおよびグリア機能の乱れに結び付けることは、現在の研究の重要な方向性である。機能ゲノムアプローチと誘導多能性幹細胞由来の神経オルガノイド開発の進歩を組み合わせることで、脳病理と発達メカニズムを結び付ける有望な道が開かれます。
導入
精神疾患は長い間、原因の理解が欠如し、現象論を重視するモデルが優先されてきたため、患者と医師は具体的な理解や証拠に基づく治療アプローチを得ることができませんでした。遺伝学の進歩がこの状況を変え始め、これらの疾患の原因とメカニズムを理解するための新たな窓口が開かれました。しかし、精神疾患全般、特に自閉症スペクトラム障害 (ASD) などの神経発達障害のメカニズムを解明することは、かなりの課題を伴います。これらの課題は、変化した発達経路を理解することで遺伝的リスクと機能的結果を結び付けることから生じます。異質な神経発達リスクがどのようにして一貫した臨床症状に収束するのかを理解することは、決して簡単なことではありませんが、この分野における最近の進歩により、私たちの理解は大幅に前進しました。
セクションスニペット
自閉症スペクトラム障害における多遺伝子リスクと稀少遺伝子リスク
ASD は人口の 1%～2% が罹患する神経発達障害で、社会的交流や相互的な社会的コミュニケーションの障害、反復行動が主な症状として特徴付けられます [1]。ASD は神経精神疾患の中で最も遺伝しやすい疾患の 1 つです。双子や家族の研究、一塩基多型に基づく研究による推定値はさまざまですが、60%～80% の範囲に収束しています [2, 3, 4, 5, 6, 7]。ASD の遺伝的リスク要因
希少疾患のリスクからわかること
一般的な変異とは対照的に、稀な変異、特に浸透度の高い遺伝子破壊リスク変異は、単一の原因遺伝子とそれらが生物学に与える影響を研究することを可能にする。その結果、ASDの機能ゲノム研究は、ASDの浸透度の高い特定の稀な遺伝子変異が、この疾患の根底にある生物学的メカニズムの理解にどのように役立つかを理解することに長い間焦点を当ててきた[22,23]。ASDに影響を与える遺伝子の多くは多面的であり、ASDに特異的ではない[24
一般的な遺伝的リスクから何がわかるでしょうか?
稀少変異を中心とする生物学的研究は、ASDの収束的機能ゲノムを理解する上で主要な情報源となってきたが、これらの変異はASD症例数のわずかな割合を占めるに過ぎず、大部分は遺伝性の共通変異によって説明される可能性が高い[6,13]。稀少変異と共通変異は、ASDの異なる表現型につながる傾向があり、稀な新生変異は、知的障害や運動障害の頻度が高い症例につながることが多いのに対し、
一般的な変異を遺伝子などと結びつける
ゲノムワイド関連研究（GWAS）では、特定の形質に関連する遺伝子座が示唆されるが、これらの遺伝子座の機能的意味を理解するには、影響を受ける遺伝子と関連付ける必要があるが、多くのリスク遺伝子座が非コード領域にあり、連鎖不平衡が高いため、これは困難な場合がある[19∗]。GWASヒットは、遺伝子の発現（発現量的形質遺伝子座、eQTL）、スプライシングの調節（スプライシングQTL、sQTL）、および遺伝子発現の変化を通じて効果をもたらすことが期待される。
単一細胞およびバルク組織におけるネットワーク解析
疾患の病理を理解することは、ヒトの疾患における疾患のメカニズムと生理学を理解する上で重要なステップです (図 2)。たとえば、病理が目に見える神経疾患の場合、認知症や脳卒中の病理を理解することが診断と新しい治療法の開発の鍵となります。最近まで、精神疾患は目に見える顕微鏡的または肉眼的な病理がないことで区別されており、その理解を深める取り組みが妨げられていました。
最近の進歩
機能的発達モデル – iPSC とオルガノイド
iPSCモデル（iPSC由来幹細胞やASD遺伝的リスクのオルガノイドモデルを含む）は、最近、早期発達変化を理解するための刺激的な道を切り開いた[68, 69, 70∗]。例えば、SHANK3欠損ヒト皮質オルガノイドでは、シナプス斑点が減少し、過興奮性も減少している[71]。クロマチンリモデラーKMT5B、ARID1B、CHD8などの主要なASDリスク遺伝子を欠損した他のオルガノイドモデルでは、 GABA作動性ニューロンの成熟時期が変化していることが示された[72]。しかし、この表現型
時間を超えて点と点をつなぐ – 遺伝と発達の経路
ASD および関連する NDD の理解と治療を真に前進させるには、遺伝的リスクから分子表現型へのギャップを埋め始める必要があります (図 2)。最近まで、非常に多様な遺伝的原因がいつどのように、観察される分子状態に発展する可能性があるかを理解するには、大きな方法論的ギャップがありました。遺伝的変異と障害の発現時期を結び付ける発達軌道の理解は、新しい技術の進歩によって改善できます。
利益相反の申告
著者らは利益相反がないことを宣言します。
謝辞
DHG は、米国国立精神衛生研究所 (NIMH) (助成金R01-MH109912、DHG、R01-MH100027、DHG、U01-MH115746、DHG、R01-MH116489、DHG) から資金提供を受けており、Simons 自閉症研究イニシアチブ財団は(SFARI 助成金675474、DHG) です。LKB は、AP Giannini 財団から資金提供を受けています。
参考文献(74)
BHK Yip他
母体の影響がほとんどないか全くない遺伝的変異が、スウェーデンにおける自閉症スペクトラム障害の再発リスクの原因となっている。
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主要な精神疾患に共通する分子神経病理学は多遺伝子重複と類似している
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ヒト誘導ニューロンにおけるタンパク質相互作用研究は、自閉症スペクトラム障害の根底にある収束生物学を示唆している
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自閉症スペクトラム障害に関連するSNPがヒト胎児および成人皮質の生物学的経路に与える影響を理解する
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社会的脳：社会的知識の神経基盤
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アストロサイトはヒトFXSニューロンの異常発火の細胞非自律的修正を媒介する
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ヒト皮質オルガノイド生成の信頼性
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自閉症遺伝子は、共有ニューロンクラスの非同期的発達に集中する
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