メランコリーの診断基準の再評価:レビュー
【タイトルは、「メランコリーを診断分類・カテゴリーの一つとして復活・復位させることを提唱する」、くらいの意味だろうと思う。以下の文章で憂鬱症と出てくるのはメランコリーのこと。】
ソース:Taylor, M.A. and Fink, M. (2008). Restoring melancholia in the classification of mood disorders. Journal of Affective Disorders, 105(1-3), 1-14.
セクションサマリー
導入
DSM のうつ病の診断基準は、その後の治療方針決定や予後予測、病態生理の評価に十分な情報を提供できていないという問題提起から論文は始まる。筆者らは、DSM の大うつ病性障害の診断基準は、疾患の重症度、病態生理、治療反応において多様性を持つ患者群を適切に区別できていないと主張する。一方、メランコリーは、明確な臨床徴候を持ち、臨床検査や治療反応によって確認できる障害であると定義づける。
- メランコリーの定義
1.1. 精神病理学による定義
メランコリーは、過去の多くの多変量解析によって裏付けられた、歴史的に認識されてきた症候群である。DSM の診断基準とは対照的に、経験的に定義されたメランコリー症候群は、3つの症状群を特徴とする。
- 情緒状態の異常: 不安、意欲減退、抑うつ気分
- 精神運動障害: 精神運動制止、焦燥
- 身体症状: 睡眠障害、食欲不振、性欲減退、集中力低下
1.2. 病態生理による診断の検証
1.2.1. 生理学
メランコリーの主な特徴は、ストレス反応の異常、特に視床下部-下垂体-副腎(HPA)系の過剰な活動とコルチゾール産生の増加である。この HPA 系の異常は、ノルアドレナリン作動性系とセロトニン作動性系に影響を与え、うつ病患者の脳内神経化学物質の変化を引き起こす。
1.2.2. 臨床検査
デキサメタゾン抑制試験(DST)は、コルチゾール反応の異常を評価し、メランコリーを特定するための検査法として用いられてきた。DST の結果は、DSM の大うつ病性障害の診断基準では約50%の感度だが、メランコリーを3つの症状群で定義すると、感度は70%以上に上昇する。また、睡眠脳波検査でも、メランコリー患者ではレム睡眠潜時の短縮など、特徴的な異常が認められる。
1.2.3. 構造
機能的画像診断では、ストレスによって活性化される脳の領域、扁桃体、海馬、前頭前皮質回路などが、重度のうつ病患者、特にメランコリー患者で機能不全に陥っていることが分かっている。
1.2.4. 代謝
重度のうつ病患者では、背外側前頭前皮質の活動低下と、前帯状皮質および腹外側前頭前皮質の活動亢進が見られる。これらの代謝の異常は、メランコリーの症状の重症度と相関している。
1.3. 家族研究による診断の検証
うつ病、特にメランコリーは、家族歴との関連が強いことが示唆されている。うつ病の家族歴を持つ人は、そうでない人よりも、うつ病を発症するリスクが高い。また、家族内で発症した人が重症であるほど、その子供はより若くしてうつ病を発症する傾向がある。
1.4. 治療反応による診断の検証
メランコリーは、電気けいれん療法(ECT)や、三環系抗うつ薬(TCA)、リチウムによる治療反応が良好であることが、他のうつ病との鑑別を支持する。
1.4.1. 電気けいれん療法
ECT は、メランコリーやうつ病の治療に有効であることが繰り返し確認されている。特に、薬物療法に抵抗性の重症のうつ病患者や、精神病症状を伴ううつ病患者に対して、ECT は高い有効性を示す。
1.4.2. 三環系抗うつ薬
TCA はメランコリーに有効であり、特に重症のうつ病や精神病症状を伴ううつ病に効果が高い。しかし、近年では SSRI や SNRI などの新しい抗うつ薬が優先的に処方される傾向にあり、TCA の有効性は見過ごされがちである。
1.4.3. リチウム
リチウムは躁病の治療薬として有名だが、うつ病にも有効である。特に、再発性のうつ病や、躁うつ病のうつ状態に効果が高い。メランコリー患者では、リチウムの増強療法により、約50~60%の患者に効果が見られる。
- 考察
2.1. うつ病の分類への影響
メランコリーは、現在、別々の疾患として分類されている、いくつかのうつ病性障害を包括する概念である。統合失調症に伴ううつ状態、産後うつ病、愛する人の死後に発症するうつ病などは、すべてメランコリーの一形態として捉えることができる。また、躁うつ病のうつ状態も、メランコリーの一種であると考えるのが妥当である。
2.2. 臨床試験への影響
うつ病の臨床試験において、メランコリーと非メランコリーの患者を区別することで、より均質な集団で研究を行うことができるようになり、治療効果の判定がより正確になる。
2.3. 臨床検査
DST は、メランコリーの診断を裏付ける客観的な指標となりうる。また、睡眠脳波検査も、メランコリーの診断に役立つ可能性がある。
2.4. 病態生理の研究への影響
メランコリーと非メランコリーの患者を区別することで、うつ病の病態生理に関する研究の精度を高めることができる。
2.5. メランコリーの独自性
メランコリーは、明確な症状、病態生理、有効な治療法を持つ、独立した疾患単位として認識されるべきである。
結論
DSM の大うつ病性障害の診断基準は、メランコリーという重要な疾患概念を見落としている。メランコリーを独立した疾患単位として再評価することで、うつ病の診断と治療の精度が向上すると考えられる。
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レビュー
気分障害の分類におけるメランコリアの復活
マイケル・アラン・テイラー、マックス・フィンク、2007
Journal of Affective Disorders 105 (2008) 1–14
要旨
現在の大うつ病のDSM基準は、治療法の選択、予後、病態生理学の評価のためのサンプルを特定するのに不十分である。対照的に、メランコリアは明確な臨床症状を有する疾患であり、臨床検査や治療反応によって確認することができる。メランコリアは、現在の分類体系よりも特異的な集団を特定することができ、精神医学的分類の中で個々の患者を特定するに値するものである。この分類の再導入により、精神疾患の大部分について、診断、予後、治療法の選択、病態生理学の研究がより洗練されたものになるだろう。
キーワード メランコリア;診断;分類;大うつ病;双極性障害
1980年以来、DSMは大うつ病をいくつかの症状によって均質な病態として定義しようとしてきた。生物学的検査も治療反応も診断基準には含まれていない。DSMの大うつ病の基準を満たす患者は、重症度、病態生理、治療反応において多様である。対照的に、メランコリアは何世紀にもわたってよく報告されてきた症候群である。経験的に導き出された診断基準により、メランコリアは確実に同定される。臨床検査はこの症候群の認識を支持し、より単純で効果的な治療アルゴリズムを奨励している(Taylor and Fink, 2006)。大うつ病のカテゴリーをメランコリッククラスと非メランコリッククラスに分けることで、病態生理学的研究および治療反応研究のための臨床的に特異な集団が定義される。
DSM-III委員会が「メランコリア」を独立した診断として特定しないことを決定したのは、大うつ病と小うつ病以外に明確なうつ病の亜型を認めなかった多くの研究者によって支持されたからである(Winokur and Coryell, 1992)。しかし、出現した基準は、「大うつ病」または「一次性うつ病」という当初の見解とは一致しなかった。DSM-IIIの基準の前身であるRDCで定義された内因性うつ病は、エピソード間で安定していない(Young et al., 1987)が、メランコリックな特徴で定義された精神病性うつ病と内因性うつ病の患者は、本来の大うつ病の構成と一致しており、エピソード間で安定している(Coryell et al., 1994)。
大うつ病の概念は、NIMHの集団調査によってさらに歪められた。この調査では、精神病理学的洗練度が低い構造化面接(DIS)を用いた一般面接者に依存しており、その結果、多くの非病気の回答者が、うつ病の亜型を含む精神科診断のレッテルを貼られるに十分な精神疾患を有していると同定された(Eaton et al.)この研究は厳しく批判されたが(Burvill, 1987)、その結論はDSM-IVの作成者によって採用された(APA, 1994)。
DSM-IV委員会は、大うつ病の閾値を低く設定したDSM-IIIの構成に固執し、「内因性」うつ病と「メランコリック」うつ病に関する経験的研究の分析において、さらなる支持を見出した。例えば、RushとWeissenburger(1994)は、臨床研究、治療研究、実験室研究、家族歴研究を検討した結果、メランコリアの臨床的特徴として、精神運動遅延、非反応性気分、広範な無感覚症、気分の質などを同定した。これらは、デキサメタゾン抑制試験(DST)におけるコルチゾールの非抑制、およびレム睡眠潜時の短縮と関連していた。メランコリア症状は、ECTおよび三環系抗うつ薬に対する陽性反応の予測因子であった。彼らは次のように結論づけた:「利用可能な証拠は、メランコリックな特徴という概念の臨床的有用性と妥当性を示唆している。しかし、不可解なことに彼らはこう結論づけた:その結果、DSM-IVは “メランコリックな特徴を有する “という呼称を維持し、DSM-IIIの短い特徴リストに戻し、無反応気分または広範な無感覚症のいずれかを必要とすることで呼称を広げるが、両方は必要としない”。この決定は彼らの所見と矛盾している。
RushとWeissenburgerは、うつ病患者のサンプルにおける異質性を示す多因子研究や、これらのサンプルにおいて明確に定義されたメランコリック・グループの重要性を最小限に抑えた(Taylor and Fink, 2006)。彼らは、「先行する逆境は内因性うつ病と反応性うつ病を分けるものではない」として、メランコリアエピソードを先行するストレスと関連づける証拠や、異常なストレス反応状態を誘発するプロセスとしてのメランコリアに関する考察を無視した。彼らは、メランコリアにおけるECTの確実な有効性と、非メランコリックうつ病における反応性の悪さ(悪化さえする)を最小限に抑え、抑うつ気分障害が重症度の連続体であるならば、軽症型が最もよくなるはずであり、最悪になるはずはないことを示した。彼らは、うつ病性疾患の定義におけるTCAに対するささやかな予測反応性は、非メランコリック患者における高いプラセボ率を反映しているという結論を無視した。彼らは、メランコリアがエピソード間で一貫していることに疑問を呈した。というのも、精神病を伴うエピソードもあれば、伴わないエピソードもあり、また、ほとんどの患者ではないが、躁病エピソードを発症する患者もいるからである。非内因性うつ病患者はその後のエピソードで内因性の特徴を呈するかもしれないが、内因性うつ病患者はその状態を維持する可能性が高い」ため、一貫性が弱いという彼らの結論は、診断の区切りのために症状や先行事象の短いリストを使用していることに起因している可能性がある。彼らは、メランコリック患者の親族にうつ病の罹患率が高いという一貫性のない所見は、診断基準が異なることに起因している可能性があると指摘し、現在の基準で問題ないと結論づけている。
しかし、そうではない。
DSMの診断基準は非特異的で、メランコリアと他の抑うつ気分障害の境界をあいまいにし、診断を混乱させている。 大うつ病の構成は妥当性に乏しい。ある双生児における症状の数(診断基準の特徴)、その持続期間、その結果としての障害は、同胞におけるうつ病の存在や本人の将来のエピソードを予測するものではない(Kendler and Gardner, 1998)。DSMのメランコリア基準は、以下に引用する経験的研究から導き出されたメランコリアの中核的特徴との一致度が低い(Joyce et al., 2002)。
1960年代には6~8%であったうつ病の有病率が、最近では男性で10%以上、女性で20%以上にまで増加していることに見られるように、診断の閾値は人為的に低くなっている(Ayuso-Mateos et al、スウェーデンのある研究では、男性で27%近く、女性で45%という驚異的な割合が報告されているが、2000人以上の対象者のうち、「重篤な」うつ病と同定されたのは男性8人、女性9人だけであった(Rorsman et al.、1990年)。定義が不明確な基準の使用によるうつ病の基礎疾患の膨張は、遺伝学的研究や医療政策に重大な悪影響を及ぼす。 より具体的なうつ病の病型を定義する努力が必要である。われわれは、メランコリア症候群を特定のうつ病性障害として認め、別の診断クラスに分類することを提案する。
- メランコリアの定義
1.1. 精神病理学によるもの
歴史的に認識されているメランコリア症候群は、うつ病患者の患者およびコミュニティサンプルの70を超える多変量解析によって確認されています(Taylor and Fink、2006)。研究によると、うつ病の病気のいくつかの定義可能なグループがあり、単一の大うつ病ではなく、サンプルのソースに応じて、患者の20%から80%が「憂鬱質」と説明しています。うつ病患者を憂鬱質グループと非憂鬱質グループに分けない研究は、異議を唱えられ、再解釈されてきた(Benazzi, 2002;ケンデル、1976;Kessing 2004年;Sullivan et al., 2002;Young et al., 1986)。
例えば、1949年から1963年の間にモーズリー病院の精神科医が収集した退院フォームのケンデル分析では、患者の特性の二峰性分布を見つけることができず、うつ病性障害は連続体として見るのが最善であると結論付けられました(Kendell、1968)。しかし、Maudsleyの退院フォームには、メランコリーを描写するのに不可欠な項目が含まれておらず、レジストラ評価者の評価者間の信頼性は不明ですが、おそらく低かったです。それにもかかわらず、2つの要因が特定され、1つは「神経症的」特性の縦断的パターンであり、もう1つは精神病性うつ病の断面的特徴である(Taylor and Fink、2006)。DSMのショートリスト基準とは対照的に、経験的に定義されたメランコリア症候群は、3つの症状クラスターによって特徴付けられ、すべて早期にエピソードに存在し、すべて適切な識別に必要である(表1)。不安、無快感症、圧倒的な憂鬱さに支配された異常な感情状態が常に存在し、効率的な認知機能を妨げます。精神運動障害は常に取り上げられています。運動機能や認知活動が低下し、昏迷や緊張病が起こることがあります。憂鬱症の他の患者は、興奮し、落ち着きがなく、忍耐強く反芻し、行動します。基本的な身体機能の障害や栄養徴候は常に存在します。患者は食欲と体重を失い、ほとんど眠らず、セックスや家族の活動に興味を失います。想起力と集中力が著しく損なわれ、ほとんどの人が働くことができません。セルフケアは放棄されています。思考は、落胆、死、自傷行為の考えにとらわれています。妄想は、病気、罪悪感、無価値感、危険の考えが彼らの行動を圧倒するのが一般的です。
1.2.病態生理学による診断の検証
高コルチゾール血症と憂鬱症の臨床的特徴との関連が症候群を特徴づけ、憂鬱症は、ストレス応答フィードバックシャットダウンメカニズムが故障している異常な状態を、時には定義可能な沈殿ストレスなしで引き起こすプロセスと見なすのが最善です(Taylor and Fink, 2006)。うつ病患者の脳代謝の測定は、ストレス応答システムの異常を描写します。しかし、この理解のためのデータは、重症患者、入院患者、または精神うつ病患者に焦点を当てた場合に最も確実であり、現在大うつ病の病理生理学と見なされているものは、憂鬱症に限定するのが最善であることを示唆しています。
Table 1
憂鬱症の診断基準(すべてが存在する必要があります)
A.通常の日常生活を損ない、少なくとも2週間持続する絶え間ない不安と憂鬱な気分を特徴とする機能低下を伴う病気のエピソード。
B.興奮、遅滞(昏迷および緊張病を含む)、またはその両方の精神運動障害。
C.睡眠不足、食欲、性欲、認知の栄養兆候(少なくとも2つ)。
D. DSTおよびCRH検査の異常または夜間のコルチゾール値が高い レム潜時の減少またはその他の睡眠異常 。
1.2.1. 生理学
強く持続的なストレス反応に関連する行動的および生理学的影響は、メランコリーの古典的な特徴と一致しており、異常なストレス反応が症候群の中核的な要素であるという結論に一見妥当性を提供します (Heim and Nemeroff, 2001;ロスチャイルド、2003年)。重度のストレスは、恐怖心と過敏性、常同型恐怖関連行動と脱恐怖行動の増加、無快感症、高血圧と頻脈噴門、食物摂取量と体重減少、睡眠と身だしなみの減少、インポテンツ、無月経、免疫抑制、急性学習と記憶の問題に関連しています。これらもメランコリアの特徴です。
異常なストレス反応状態は、HPAの多動性、コルチゾール産生の増加、正常な血清ACTHレベルでの終日の高い血清レベル、およびDSTの非抑制によって反映されます。CRHの過剰分泌と静脈内CRHに対するACTH反応の鈍化も観察されます(Meyer et al., 2001)。
高糖質コルチコイド状態は、ノルアドレナー作動系とセロトニン作動系を乱します(Keck and Holsboer、2001;Sheline et al., 2003)。重度のうつ病患者に見られる脳神経化学の変化は、病気の開始原因ではなく、ストレス反応の「下流」効果である可能性があります。例えば、セロトニンは、実験動物やヒトのコルチコステロイドの上昇が慢性的な状態では減少します (Lopez et al., 1998;Meijerおよびde Kloet、1998年)。
特定された憂鬱質患者の最大90%がHPA多動性を示します。HPA経路に影響を与える中央投与されたCRHは、覚醒と警戒の増加、食欲と性行動の減少、および心拍数と血圧の上昇、憂鬱症の特徴を誘発します(Arborelius et al., 1999;Holsboer、2001年)。うつ病に罹患した人の死後データは、これらの摂動と一致しています (Raadsheer et al., 1995)。憂鬱質患者における海馬5HT1A受容体の数の減少と結合の減少に関する死後および機能的画像報告(Lopez et al., 1998;Sargent et al., 2000))および自殺者(Cheetham et al., 1990;等Gonzalez、1994年;Yehuda et al., 1993)は、コルチゾールへの慢性的な曝露を反映しており、受容体機能障害を二次的な現象としている(Parianti and Miller, 2001)。
1.2.2. 臨床検査
デキサメタゾン抑制試験 (DST) は、コルチゾール反応の異常を評価し、メランコリアを特定するための戦略として採用されました。診断手段として、DSTは議論の余地があります。DST検査の陽性結果は、大うつ病のDSM-III基準を満たした患者の半数にしか報告されず、臨床診療で拒否されました。しかし、憂鬱症がDSMのショートリスト基準ではなく、3つの症状クラスターによって定義される場合、患者の70%以上が陽性、つまり非抑制を示します(Carroll et al., 1976, 1980)。
すべての精神うつ病患者は憂鬱症の基準を満たし、ほとんどすべてが異常なコルチゾール測定を示します。血清コルチゾールの上昇、日中のリズムの喪失、およびDSTの非抑制は、病気のときに精神病性うつ病患者で顕著であり、治療が成功すると正常化し、再発時に再出現します。Carroll et al.(1980)は、「DSTは67%の感度と96%の特異度で憂鬱質患者を特定した」と結論付けました。精神病患者と非精神病性うつ病患者におけるDSTの結果を比較した14件の研究のメタアナリシスでは、非精神病患者(36%)よりも精神病性うつ病患者(64%)の方が非抑制率が大幅に高いことがわかった(Nelson and Davis, 1997)。統合失調症の患者は典型的には異常なコルチゾールレベルや非抑制イオンを示さず、HPA活性の増加は精神病の特徴ではなく気分障害の特徴であると主張している。最近の観察者の中で、Rushら(1996)は、RDCうつ病基準によって定義された単極性および双極性の両方の患者の大規模なサンプルにおいて、内因性うつ病患者の62%および非内因性疾患入院患者の19%におけるコルチゾール非抑制を報告しました。外来患者では、コルチゾール機能の異常が内因性うつ病の35%、非内因性うつ病の9%に見られました。.RDC基準は内因性うつ病と非内因性うつ病を区別していませんが、報告された40%の検査感度と90%の特異度は、標準的なEEG基準による発作障害の識別で観察される感度と特異度に相当します(Parra et al., 2001)。
憂鬱症の異常なコルチゾール機能は、患者の管理に影響を与えます。15年間の追跡調査で、DSTが異常な患者の自殺リスクは27%であったのに対し、DSTが正常な患者の3%であった(Coryell and Schlesser, 2001)。自殺と自殺による入院のリスクは、2年間にわたって再検査された101人の患者のレビューで、DSTが異常な人の方が高かった(Yerevanian et al., 2004)。薬物療法の試験では、DSTサプレッサー(すなわち、非メランコリック)の70%がプラセボ反応者であるのに対し、DST非サプレッサー(すなわち、メランコリック)のわずか10%である。
睡眠時の脳波測定値の異常も憂鬱症と関連しています。36,200人以上の精神科患者を対象とした115の睡眠研究のメタアナリシスは、気分障害の患者は正常な被験者と最も異なると結論付けました(Benca et al., 1992)。レム潜時は抑うつ気分障害の重症度と最もよく相関していた。内因性、憂鬱質、または精神病性うつ病を患った患者は、対照群と最も異なっていた。睡眠障害が大きいほど、再発の可能性が高まることが予測されました (Benca et al., 1992;Nofzinger et al., 1999)。1400人以上の重度のうつ病患者(主に憂鬱症患者)の所見は、総睡眠時間の減少、睡眠潜伏時間の延長、徐波睡眠時間の短縮、レム潜時時間の短縮、レム睡眠率の増加というパターンを持つと要約できます。これらの睡眠脳波測定値は、コルチゾールの測定値よりも安全性が低いが、憂鬱症候群の特定には有用である。
1.2.3. 構造
機能画像研究では、重度のうつ病患者では、ストレスによって活性化された脳領域が異常です。このような証拠は、憂鬱症の古典的な特徴の神経学的理解を提供します(Gray、1993;Van de Kar and Blair, 1999)。機能的画像検査では、重度のうつ病患者では、扁桃体、海馬、およびいくつかの前頭前野皮質回路が機能不全に陥っており、その多くが憂鬱症を呈していることがわかっています (Maes et al., 993;Drevets、1998年)。
脳梁の属に対する腹側の前帯状皮質の容積 (Drevets et al., 1997;Hirayasu et al., 1999)や海馬(Bremner et al., 2000;Saxena等、2001年;Shah等、1998年;Sheline et al., 1996)は、うつ病患者のMRIおよび死後研究で減少しています。ザ・海馬、コルチゾールレベルの上昇によって活性化されるグルココルチコイド受容体(GR I)の一次部位は、グルココルチコイド放出後に負のフィードバックを示します。.憂鬱症における海馬ニューロンの喪失と海馬代謝活動の低下は、これらの患者における視床下部-下垂体-副腎軸を阻害できず、その後の高コルチゾール血症を伴わないことの説明です(Young et al., 1991)。海馬のニューロンの喪失は、患者の認知障害と相関しています (Paradiso et al., 1997)。死後、うつ病患者の眼窩皮質および後腹外側前頭前皮質に大脳灰質が縮小する。ニューロンとグリアの密度とサイズは、前背外側前頭前皮質で減少します。
1.2.4. 代謝
扁桃体の活動の増加によって引き起こされる背外側の減少と前帯状帯状疱疹後期および腹外側の前頭葉活動の増加は、重度のうつ病の特徴であり、これらの領域の機能障害は憂鬱症の特徴に関連しています。代謝の摂動が大きければ大きいほど、うつ病はより深刻になります(Drevets、2000)。
薬を飲んでいない重度のうつ病患者では、扁桃体の安静時血流とグルコース代謝は、病気の重症度とともに大幅に増加します (Drevets, 1999a,b;Drevets等、1997年;呉等、1992年)。右扁桃体の代謝率の増加は、うつ病患者のネガティブな気分と関連しています (Abercrombie et al., 1998)。この異常は、不安障害や統合失調症の患者には見られず、うつ病に特異的である可能性が示唆されています (Drevets and Botteron, 1997)。抗うつ薬による治療の成功は、これらの症状を正常化します(Brody et al., 2001a,b;Drevets, 1999a,b)。
ヒトの扁桃体の脳深部電気刺激は、不安と恐怖、および過去の情緒を乱す出来事の反芻を誘発します(Drevets et al., 2002;等Gloor、1982年;Okun et al., 2003)。これらの特徴は、コルチゾール放出を伴う憂鬱症で観察されます。うつ病中の継続的な扁桃体の過活動は、憂鬱症の絶え間ない不安と反芻を説明すると考えられています。抗うつ薬治療の成功は、これらの構造における代謝活性を正常化します(Brody et al., 2001a,b;Buchsbaum et al., 1997)。
ヒトの前帯状疱疹病変は、感情的に含んだ概念に対する異常な感情的反応と関連している。病変はまた、無動性緘黙症、昏迷および緊張病の基礎である。重度の憂鬱症は、緊張病の2番目に多い原因です(Fink and Taylor、2003)。
うつ病患者の背外側前頭前皮質の血流とグルコース代謝は、前方および中側で減少します(Brody et al., 2001a,b;Bremner et al., 1997)。これらの皮質領域の病変とそれに対応する皮質下回路は、うつ病を模倣するアボリション性および無気力性症候群を引き起こします。うつ病における背外側前頭前皮質の代謝の低下は、精神運動遅滞、無快感症、および認知障害の程度と相関しており、メランコリアのすべての特徴です (Gloor et al., 1982)。
対照的に、代謝の増加は、腹外側および後眼窩皮質、および一部の薬未使用のうつ病患者の前島で報告されています。.抗うつ薬療法が成功すると、増加は正常化されます (Biver et al., 1994;Drevets等、1999年;等Rubin、1994年;Saxena et al., 2002)およびECT 6(Navarro et al., 2002, 2004;Nobler et al., 1994)。しかし、これらの増加は強迫性障害や不安障害の患者でも観察されており、変化は不安の非特異的な表現であることを示唆しています。腹外側皮質代謝の増加は、抑うつ気分の重症度に反比例します。逃走・闘争状況や報酬反応における行動的、内臓的、認知的反応は、腹外側前頭前皮質の活動によって調節される。この皮質領域の病変は、躁病に似たジシン抑制症候群を引き起こします (Drevets et al., 1995;Rauch等、1994年;Schneider et al., 1995)。
1.3. 家族研究による診断の検証
家族の病気による憂鬱症を立証する証拠は状況証拠である。うつ病を患った親の子供とうつ病の子供の親族は、どちらもうつ病のリスクが高いことが研究で一貫して報告されています (Goodman and Gotlib, 1999;Kendler等、2001年;等Klein 2001年;Kovacs等、1997年;等Lieb、2002年;Neuman et al., 1997)、リスクの増加は憂鬱症に特異的であると推測されなければならない。
うつ病の発端者の第一度近親者は、すべての形態のうつ病性疾患のリスクが一般集団よりも2〜3倍高い(Sullivan et al., 2001)。遺伝的寄与と環境的寄与はほぼ等しく、人のリスクの程度は、罹患した近親者の数とともに直線的に増加します (Sanders et al., 1999;Todd et al., 1993)。また、病気が親戚で表現されるほど、うつ病の最初のエピソードは子孫に若いうちに発生します (Todd et al., 1993;Williamson et al., 2004)。養子縁組(Ingraham and Wender, 1992)および候補遺伝子の連鎖研究(Frodl et al., 2004;Huang et al., 2003;Koper等、1997年;Lemonde et al., 2003)は、うつ病の決定要因をこれ以上明確にしていない。
また、遺伝率の推定値は、より重症のうつ病患者で最も明確であり、集団の生涯基本率は5%から10%と推定され、すべての形態のうつ病の推定値の半分以下である(Puig-Antich et al., 1989;Moldin et al., 1991;Tsuang et al., 1994)。より重症のうつ病患者の家族研究では、成人の第一度近親者は、より低い集団リスク値よりも4〜5倍高いうつ病性疾患の病的リスクを持っています(Tsuang and Faraone、1990)。憂鬱質患者の割合は、「重度の」うつ病のサンプルで高い可能性が高いが、憂鬱症が具体的に特定されることはめったにありません。
しかし、いくつかの研究では、実質的な家族性凝集はさまざまな形態のうつ病に特異的であると結論付けています (Kendler et al., 1996;Klein et al., 2001)。双生児データでは、「重度の典型的」グループ(精神病理学の憂鬱なパターンを持つ)は、一卵性双生児の一致度が高かった。また、家族性アグリガ性が高い女性は、産後うつ病を経験する可能性が高く、しばしば憂鬱です。早期発症型うつ病、特に産後のうつ病の母親の子供は、気分障害の遺伝率が高い。これらの発見は、憂鬱症が、母親が20歳前に最初の病気にかかった子供において、13歳未満で抑うつ気分障害のリスクが14倍も増加するという報告と一致しています(Weissman、1988;Weissman et al., 1984, 1988)。高い家族性リスクは持続的なHPA機能異常と関連しており、憂鬱症との別の関連です(Modell et al., 1998)。
結果は、内因性に落ち込んだ発端者を特定したいくつかの研究で混合されています。内因性うつ病の発端者の親戚では、より高い率が報告されています (Leckmanetal.,1984)。抑うつ気分の割合が高いのは、内因性うつ病の子供の親戚でも報告されています (Puig-Antich et al., 1989)。しかし、これらの関連性は他のものによって支持されていません (Price et al., 1984;Zimmerman et al., 1986)。この違いは、発端者の病気の重症度を反映している可能性が高く、重症者ほど家族の集合体が大きい。
1.4.治療反応による診断の検証
憂鬱症の劇的な反応は、電気ショック療法(ECT)に対するものであり、程度は低いが、三環系抗うつ薬(TCA)およびリチウム増強に対するものであり、さらに症候群を立証する。
1.4.1. 痙攣療法
憂鬱症や躁うつ病を和らげるECTの有効性は、繰り返し検証されています(Abrams、2002)。ECTの精神病性うつ病患者の病気の寛解は、単独または併用の薬よりも高いです(Taylor and Fink、2006)。最新の検証は、単極性大うつ病のDSM-III基準によってうつ病性疾患を定義したECTの2つのNIMH支援マルチサイト研究です(Kellner et al., 2006;Sackeim et al., 2001)。両研究の参加者は、長年にわたって重篤な疾患を患っており、複数の薬物療法や心理療法の試験に失敗していた。
3病院試験では、治療を完了した患者の片側ECTによる寛解率は54.8%でした(Sackeim et al., 2001)。両側ECTを用いた4病院試験では、全患者(脱落者を含む)の寛解率は、非精神病患者で75%、精神病患者で83%であった(Kellneretal.,2006)。治療完了者の場合、非精神病患者と精神病患者でそれぞれ87%と95%でした(Petrides et al., 2001)。
1.4.2. 抗うつ薬
憂鬱症におけるTCAの有効性は、憂鬱症を他の形態のうつ病から分離することをさらに支持する。それらの有効性は、最近導入されたSSRIとSNRIが優先的に推奨される治療アルゴリズムでは十分に認識されていません(Free mantle et al., 2000)。しかし、SSRI/SNRI剤の全体的な30%から40%の寛解率は、プラセボ率とわずかな違いしかありません(Khan et al., 2003)。比較研究では、ノルトリプチリンまたはデシプラ鉱山(抗コリン作用が少ないTCA)を使用することはめったにありませんが、イミプラミンとアミトリプチリンを処方するため、投薬不耐症の可能性と患者の投薬割り当てに対する研究者の認識が最大化されます(Free mantleetal.,2000)。サンプルサイズは典型的には小さすぎる実際の違いを反映しており、さまざまなうつ病の有効性の分析は不可能です。不適切なTCA投与の使用は、例外ではなく規則です(Furukawa et al.、2002)。低用量を避けることが重要です。186件のランダム化比較試験のレビューでは、忍容性は劣るものの、適切に投与されたアミトリプチリンは、どの代替薬よりも良好な回復率を引き出すことがわかった(Barbui and Hotopf, 2001)。
憂鬱症におけるTCAの利点は十分に文書化されています(Anderson and Tomenson、1994;ペリー、1996;シャッツバーグ、1998;Navarro et al., 2001)。Paykelらによる研究では、アミトリプチリンに対する反応は、最も重症で精神病の患者で最良の反応を示し、異常な性格特性を持つ不安なうつ病患者で最も反応が少ないことを発見し、治療反応の違いは異なる病態生理学を示唆していると結論付けました(Paykel、1971;Paykel等、1973年;PrusoffおよびPaykel、1977年)。
他の抗うつ薬に対するTCAの利点は、寛解がアウトカム基準として用いられた場合に報告されている(Thase, 2003)。治療が血漿レベルモニタリングによって導かれる場合、40%から55%のうつ病患者のレミトナンSSRIが60%から70%TCAで送金されます(Preskorn and Fast、1991、Preskorn and Burke、1992)。無作為化比較試験では、憂鬱質で重度のうつ病患者にこの利点があることがわかっています(Bagby et al., 2002;デンマーク大学抗うつ薬グループ、1986年、1990年、1993年;NoblerおよびRoose 1998年;ペリー、1996;Roose et al., 1994)。
アミトリプチリンを他のTCA、複素環式抗デプレサント、およびSSRIと比較した対照試験のメタアナリシスでは、全体的な有効性はアミトリプチリンを支持しました(Barbui and Hotopf、2001)。別のメタアナリシスでは、入院中のうつ病患者ではTCAの有効性が高いことが報告されたが、他のグループではそうではなかった(Anderson, 2000)。また、入院中のうつ病患者は憂鬱質になる可能性が高くなります (Danish University Antidepressant Group, 1999)。
最近の比較では、ノルトリプチリンによる脱落率が類似し、測定可能な心血管系の問題がない中等度から重度のうつ病患者において、ノルトリプチリンがフルオキセチンよりも優れていることがわかりました(Akhondza deh et al., 2003)。
292人の入院患者(そのほとんどが憂鬱症)を含むデンマークの二重盲検無作為化比較抗抑圧薬試験では、クロミプラミンが比較薬(シタロプラム、パロキセチン、またはモクロベミド)よりも優れていると報告されています(Hildebrandt et al., 2003)。
1.4.3. リチウム
うつ病患者におけるリチウム療法の有効性は、憂鬱を他の気分障害から分離することもサポートします。躁病に対するリチウム療法は十分に文書化されていますが、再発性うつ病の患者にも効果的です。リチウム増強の二重盲検プラセボ対照試験では、50%から63%の奏効率が報告されています(Bauer and Dopfmer、1999;ブロック等、1977年;Fava等、2002年;Price et al., 2001)。憂鬱質の患者が最も恩恵を受け、57%が憂鬱質でない患者では25%であるのに対し、前兆に反応した。再発性うつ病に苦しむ、または躁病とうつ病の両方のエピソードを持つ憂鬱質患者は、同様の反応率を示します (Alvarez et al., 1997)。メンテナンスリチウム療法は、躁病または軽躁病の病歴のない患者でも、将来のうつ病エピソードを防ぎます(Baethge et al., 2003)。リチウムを数年間継続的に処方すると、気分障害患者の自殺リスクが大幅に低下します(Baldessarini and Tondo、2003;バージェス等、2001年;Cipriani et al., 2005)。憂鬱症患者におけるリチウムの有効性は、双極性うつ病がメランコリアの一種であり、現在単極性うつ病と見なされているのは非憂鬱質うつ病であるという構成とも一致しています(以下を参照)。
2.考察
経験的証拠は、DSMの大うつ病のカテゴリーをメランコリー症と非メランコリーうつ病性障害に分離することを正当化します。憂鬱症(メランコリー症)は、臨床的および生物学的に定義可能な症候群であり、治療法の選択と結果を最適化し、病態生理学的研究のためにサンプルを精製します。現在のDSM / ICD基準によって特徴付けられる憂鬱症は、経験的に定義され、歴史的に認識されたシンドロームに近似しているにすぎません。異常な栄養機能および精神運動機能を伴う気分の特定の障害は、診断に不可欠です。憂鬱症を分離することで、他のうつ病症候群の描写も改善されます。
2.1. 気分障害の分類への影響
経験的に定義された憂鬱症には、現在別々に分類されているいくつかの気分障害のカテゴリーが含まれます。精神病性うつ病、緊張病または昏迷を伴ううつ病、産後うつ病、および異常な嘔吐は、憂鬱症の一形態と見なすのが最善です(Taylor and Fink、2006)。精神病性うつ病、ほとんどの周産期うつ病、および愛する人の死後の重度の抑うつがメランコリックうつ病であるという認識は、領域を広げるが、メランコリア構成の妥当性には影響しない。この認識により、分類が簡素化され、これらの条件が状況以外は類似しているという観察結果が受け入れられます。
躁うつ病に関連するうつ病症候群も、憂鬱質うつ病と見なすのが最善です。この理解は、単極双極論争を解決する。憂鬱質うつ病には、躁病または軽躁病のエピソード(双極性障害)を時折持っている人が含まれます。しかし、病気のときは、そのような人はほとんどがうつ病に苦しんでいます。代替の異常な気分は、精神病、昏迷、および緊張病が重症度の特徴であるのと同様に、追加の責任要因を反映しています。精神病性うつ病の人はみな憂鬱質ですが、憂鬱質の患者のうち精神病患者はわずか約30%です。すべての躁うつ病患者は、うつ病になると憂鬱質と見なされるべきですが、憂鬱質患者の約20%だけが代替の異常な気分状態も経験します。しかし、多くの人は生涯にわたって躁病や軽躁病のいくつかの特徴を経験します。なぜそのような患者がこのような経験をするのかは、なぜ一部の憂鬱質患者が精神病や緊張病を経験するのかと同じくらい不明である。
躁うつ病のうつ病性疾患がメランコリアであるという証拠は強力です。歴史的記録はこの理解を反映しており、躁病や軽躁病と関連しない憂鬱は、そのような気分状態に関連する憂鬱と区別することはできません。家族の病気の研究は、単極性障害と双極性障害の両方の第一度近親者における単極性障害と双極性障害のリスクの増加を示しています単極性うつ病は憂鬱症として定義されます。双極性障害患者の家族では、再発性うつ病(すなわち、単極性障害)のリスクは、双極性気分障害のリスクよりも高い(Duffy et al., 2000;ジョーンズ等、2002年;McGuffinand Katz 1989年;Taylor et al., 1980;Taylor and Abrams, 1980)。気分障害と一致する双子のペアの研究では、20%から30%が「混合」であり、片方の双子の病気は再発性のうつ病を特徴とし、もう片方の双子はうつ病と躁病の両方を特徴としています(Bertelsen et al., 1977;等McGuffin 2003年;Torgersen、1986年)。躁病とうつ病の両方を持つ双子と他の躁うつ病患者は、憂鬱症の素因に加えて、気分不安定の遺伝的素因を持っているという仮説は不確かなままです(McGuffin et al., 2003)。この追加の遺伝的責任は、アプローチと躁病様行動に関連する左半球の活性化と、離脱とうつ病に関連する右半球の活性化を伴う不安定な大脳半球の活性化を誘発すると言われています(Hirsh feld-Becker et al., 2003;Harmon-Jones et al., 2002)。
躁うつ病が憂鬱症のバリエーションであることは、精神病の病理学、実験マーカー、および治療反応に関する多くの研究からも結論付けることができます(Taylor and Fink、2006)。Goodwin and Jamison (1990)は、躁うつ病に関する画期的なレビューで、同様の結論に達しました(65ページ)。
「双極性群と単極群の両方に異質性があるにもかかわらず、報告された双極性単極性の違いの幅広さは印象的です。これには、遺伝学、臨床学、生物学、薬理学の4つのデータ領域が含まれます。それにもかかわらず、双極性障害と再発性単極性障害は、いくつかの重要な点で非常に類似しているようです(例:.、リチウムに対する予防的反応)。まとめると、これらのデータは、躁うつ病の2つのサブグループとして、別々の別個の病気ではなく、最もよく考えられることを示唆しています。入手可能なデータは、一方の端に「純粋な」双極性障害、もう一方の端に単極性疾患がある連続体モデルも支持しています。
そして(62ページ):
「いくつかの家族歴研究は、双極性と単極性障害が同じ根本性障害の変種であり、双極性障害がスペクトルのより重篤な端を宣告するモデルと一致している」。
最近では、Cassano et al.(2004)が、当初「寛解再発性単極性うつ病」と指定された117人の患者と、双極性I型障害と言われた106人の患者の臨床データを提示しました。妄想的観念、幻聴、自殺未遂、および憂鬱の特徴は、双極I型患者でより一般的に経験されました。著者らは次のように結論付けている。
「累積的に、私たちの経験的発見は、長期的なイチューデンタルの視点から最もよく理解される単一の現象としての気分スペクトルの連続的な見方を支持しています。私たちのデータは、単極性障害と双極性障害は2つの離散的で二分的な現象ではなく、気分の変動(上下)が両方の状態に共通していることを示唆しています。
2.2. 臨床試験への影響
STAR⁎D(Rush et al., 2006)と2つの多施設ECT研究(Kellner et al., 2006;Sackeim et al., 2001)は、大うつ病の患者を特定するためにDSM基準を用いた。しかし、サンプルは病気の重症度が異なり、憂鬱質と非定型の特徴が混在しています。STAR⁎Dサンプルの特許の不均一性が、不良な結果に影響を与えた可能性が高い。ECT参照サンプルの均質性と治療の有効性の高さにより、より良い結果が得られました。大うつ病の患者を憂鬱質または非憂鬱質の患者に分けると、乳がんと前立腺がんの病期分類がこれらの疾患に対する治療アルゴリズムを最適化したのと同様に、より表現型的に異なる集団サンプルが得られ、治療結果が最適化されます。
2.3. 臨床検査
DSTの非抑制は、憂鬱症の同定を支持する(Fink, 2005;Taylor and Fink, 2006)。脳波は、発作性疾患の患者を特定する際に同様の特異性と感度を提供し、類似の臨床検査です(Parra et al., 2001)。これは、発作性疾患の診断において受け入れられている標準的な手順ですが、発作性疾患の診断では、1回の発作間記録で、明確に定義されたてんかん患者の50%から55%で発作リズムが示されています。2回録音すると、感度が92%に向上します。コルチゾールと神経内分泌生理学の測定の改善は、憂鬱症のより良い臨床検査基準を設計する同様の機会を提供します。
臨床試験でDSTによって憂鬱症を確認すると、推定有効率に対するプラセボ反応率の影響が最小限に抑えられます。.DST非サプレッサーの約10%のみがプラセボに反応します。.この検査は、寛解と再発を予測するための客観的な基準も提供します。例えば、TCAは小児には効果がないと報告されており、青年期の患者にはめったに使用されないが、TCAのレスポンダーの有効性研究には、薬物療法に耐えた若い患者が含まれている。憂鬱質の特徴、一日の後半のコルチゾールレベルの高さ、およびDSTの非抑制により、若いうつ病患者はTCAに反応する可能性が高く、それによってSSRIと自殺リスクの増加との関連が回避されます(Taylor and Fink、2006)。
最近では、DSM-IIIとDSM-IVの分類において、実験室での検査基準を含めないという決定の再評価を求める声も上がっている(First and Zimmerman, 2006)。憂鬱症に対するコルチゾールと睡眠脳波の測定値を検討するための推奨事項は、一貫した推奨事項です。
2.4. 病態生理学の研究への影響
病態生理学の遺伝学的研究、脳画像研究、家族研究、または神経化学的研究は、費用がかかり、技術的な困難を伴います。共通の生物学的特徴を特定することは、不均一な人口を識別する不正確な基準によってより困難になります。うつ病患者における高コルチゾール血症およびステロイド抑制の失敗の評価では、憂鬱症および精神病によって特定されたもの、およびECTに対する治療反応によって検証されたものにおいて最良の結果が報告されている。憂鬱症の定義された基準によって特定された研究サンプルは、他の精神疾患の中でそれらの生物学的特徴を分析するためのより良い人口を提供します。
2.5. 自分の家
メランコリア症候群を、明確な症状、病態生理学、および効果的な治療法を伴う識別可能な障害として画定する証拠は、精神医学的分類における明確な実体として考慮することを余儀なくさせる。しかし、うつ病の精神病理学の研究は、症状チェックリストだけでは症候群を特定できず、気分、運動障害、生理学的障害の特徴的な特徴がすべて存在しなければならないことを示しています。すべてのうつ病性障害を大うつ病グループに一括りにし、そのような患者を重症度と歴史的特徴によって特徴付けるのではなく、他のうつ病を文脈的状況が病態生理学を定義するかのように提示するのではなく、うつ病性障害を2つのカテゴリーに分類することを提案します:憂鬱と非憂鬱症(Taylor and Fink、2006)。
Parker and Hadzi-Pavlovic (1996) は、メランコリアの分離について同様の議論を提示した。定義された臨床的特徴による憂鬱の描写、生理学的検査による検証、および治療反応によって、DSM-IIIおよびDSM-IV分類で確立された現在の症状チェックリスト基準よりも、精神障害の分類のためのより体系的で運用上信頼できるパラダイムを提供します。
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内因性うつ病を忘れるなとの話につながるもの。昔からずっとあって、今もある考え。次第に衰退しつつある流派でしょうね。
DSM5ではメランコリーという言葉が次の個所に出てくる。
米国精神医学会診断基準(DSM-5)によると、メランコリアを伴うという特定用語タイプのうつ病には以下のうち3つ以上が必要と書かれています。(DSM-5 精神疾患の診断・統計マニュアル、医学書院より抜粋)。
1)明らかな抑うつ気分ははっきりと区別される性質の、深い落胆、絶望または陰鬱さまたは空虚感
2)抑うつは決まって朝に悪化する
3)早朝覚醒(通常の起床時間より少なくとも2時間早い)
4)著しい精神運動制止または焦燥(思考、行動のテンポが遅くなる。その影響でいらいらする)
5)明らかな食欲不振または体重減少
6)過度または不適切な罪責感(必要以上に自分を責めるということです)
一方、この論文では
Table 1
憂鬱症の診断基準(すべてが存在する必要があります)
A.通常の日常生活を損ない、少なくとも2週間持続する絶え間ない不安と憂鬱な気分を特徴とする機能低下を伴う病気のエピソード。
B.興奮、遅滞(昏迷および緊張病を含む)、またはその両方の精神運動障害。
C.睡眠不足、食欲、性欲、認知の栄養兆候(少なくとも2つ)。
D. DSTおよびCRH検査の異常または夜間のコルチゾール値が高い レム潜時の減少またはその他の睡眠異常 。
と提示されています。