2 薬物療法の原則 神経疾患および精神疾患の治療
ジョン・A・シェッツ
まとめ
神経障害および精神障害の薬物療法管理は、主に化学シナプスに介入する薬物による中枢神経系 (CNS) 神経伝達の調節に依存しています。ドーパム作動性、セロトニン作動性、およびノルアドレナリン作動性システムの受容体、輸送体、および酵素は、最も一般的な精神神経薬の標的です。これらの神経伝達物質システムは、さまざまな認知行動および運動行動の調節において中心的な役割を果たしているからです。特定の薬剤の臨床プロファイル (用量と効果) を理解または予測する鍵となるのは、その薬力学的特性と薬物動態学的特性の両方を理解することです。
キーワード: 精神科;神経科学;薬理学;薬力学;薬物動態学;シナプス; Gタンパク質共役受容体。用量と効果。理論;障害;神経伝達。
1. はじめに
病気の治療において薬物を適切、効果的、安全に使用するには、薬物の用量と効果の関係についての基本的な理解が必要です。用量と効果を関連付けるには、薬力学的な濃度と効果の関係、つまり薬物が体に与える影響と、薬力学的な用量と濃度の関係、つまり体が薬物に対して、または薬物によって何をするのかを組み合わせて理解する必要があります。このため、薬物療法の薬力学的側面と薬物動態学的側面の両方にかなりの注意が払われています。この章の目的は、基礎および臨床神経薬理学研究の結果を適切に解釈し、臨床神経学および精神医学で一般的に遭遇する薬物治療戦略の多くを理解するために必要な理論的根拠を提供することです。
世界中で処方されているすべての薬剤の約 4 分の 1 が、CNS 標的に対して治療作用を発揮します。このカテゴリーの売上上位 5 薬のうち、3 つは抗うつ薬、2 つは非定型抗精神病薬です。 (1)。薬理学的介入の相対的な成功は、次のことを考慮するとさらに強調されます。
この本で議論されている神経障害または精神障害の 1 つまたは複数に苦しむ人口の推定 7 ～ 15% が、薬物によって治療されています。現在、生体アミン神経伝達物質系、特にドーパミン作動性、セロトニン作動性、ノルアドレナリン作動性の受容体、輸送体、代謝酵素は、精神神経薬の標的の大部分をカバーしています。その理由は、生体アミン系がニューロンの興奮性の主要な調節因子であり、これらの系の分子成分が薬物の介入を受けやすい化学シナプスに位置しているためです。
2. 化学シナプス
薬物介入の主な場所として
化学シナプスにおけるニューロンの興奮性を調節する治療的アプローチは、シナプス前とシナプス後に分類できます。シナプス前戦略には、シナプス間隙の神経伝達物質のレベルを変更することが含まれます。これは、シナプス間隙に放出される、または放出に利用できる内因性神経伝達物質の量を変更することによって、またはシナプス前終末に取り込まれる神経伝達物質の量を変更することによって達成できます。ドーパミン作動性シナプスを具体例として使用して、これらの点を説明します (図 1)。たとえば、セレギリンなどのモノアミンオキシダーゼ B 阻害剤は、ドーパミン (DA) の分解をブロックし、より多くの DA を放出できるようにします。 DA合成の阻害剤、例えば ある-メチルパラチロシン、放出可能なDAの量を減少させます。レセルピンやテトラベナジンなどの薬剤は、小胞モノアミン輸送体をブロックすることで小胞を介した放出を減少させ、神経伝達物質のシナプス小胞への貯蔵を防ぎます。ブプロプリオンやコカインなどの原形質哺乳類の DA 輸送体の阻害剤は、シナプスからの DA の再取り込みをブロックし、それによってシナプス間隙の DA レベルを高く保ちます。精神刺激薬のアンフェタミンなどの特定の薬物は、DA トランスポーターを逆に作動させることによって非小胞性 DA 放出を引き起こします。場合によっては、放出される神経伝達物質に結合する受容体がシナプス前末端に存在することもあります。たとえば、DA 受容体はシナプス前ドーパミン作動性末端に存在します。これらのいわゆる自己受容体は刺激されると弱くなり、ブロックされるとその後の神経伝達物質の放出が促進されます。
シナプス間隙の内因性神経伝達物質のレベルを変化させるシナプス前戦略とは対照的に、シナプス後戦略はシナプス後受容体に直接作用する化学物質によって神経伝達を調節します。例えば、
図1 (反対ページ) 化学シナプスの概略図。ドーパミン作動性シナプスは、ドーパミン合成に対するシナプス前効果、シナプス小胞への貯蔵、放出と再取り込み、およびシナプス後ドーパミン受容体に対するシナプス後効果など、薬物介入の共通点を説明するために示されています。分解はシナプス前部位とシナプス後部位の両方で発生するように描かれており、これはさまざまな代謝酵素 (モノアミンオキシダーゼやカテコール酵素など) のさまざまな位置を反映しています。ザ-メチルトランスフェラーゼ [2,3]）。 見る カラーインサートはp.11に先行します。 51. (著作権ジョン A. シェッツ、2003 年)
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図1。
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DA や抗パーキンソン病薬ペルゴリドなどのアゴニストは DA 受容体を直接活性化しますが、チオリダジンやハロペリドールなどの神経弛緩薬は DA 受容体の活性化をブロックします。
3. 受容体上で生じる反応に基づく薬物の分類
薬物がその受容体のオルソステリック（一次）部位に可逆的に結合すると、受容体が活性化される、受容体が部分的に活性化される、受容体が不活性化される、または受容体が活性化できなくなるという 4 つの結果のうちの 1 つが予想されます。したがって、薬物は一般にその作用に基づいて分類されます。薬剤が受容体を完全に活性化する場合はアゴニスト、受容体を部分的に活性化する場合は部分アゴニスト、受容体を不活化する（活性化を妨げる）場合は逆アゴニスト、受容体の活性化を阻止するだけの場合はアンタゴニストと呼ばれます。たとえば、内因性神経伝達物質 DA は DA 受容体の (完全) アゴニストであり、抗パーキンソン病薬ブロモクリプチンは D 受容体の部分アゴニストです。2 受容体。ハロペリドールやクロザピンなどの抗精神病薬は以前と逆効果になる可能性があります Dのリスト2 DA受容体 (4,5)一方、L-741,626 は (中性) アンタゴニストです。
受容体の活性化は熱力学的プロセスであり、アゴニストの結合により受容体の構造変化が誘導され、受容体が不活化状態（アゴニストの低親和性結合状態）から活性化状態（アゴニストの高親和性結合状態）に変換されます。通常、中性アンタゴニストの結合は、その受容体の構造（親和性）状態とは無関係です。なぜなら、それは、オルソステリック部位を占有し、その後その変化を誘導するのではなく、オルソステリック部位を占有するだけでなければならないからです。ただし、インバースアゴニストは、活性化状態の受容体に結合すると不活化状態に変換するという点で、特殊なタイプのアンタゴニストです。このため、インバースアゴニストは、アゴニストの非存在下で活性化状態にある受容体の（通常は小さい）割合に相当する、構成的受容体活性の基礎レベルを低下させます。 Dに作用する抗精神病薬の作用の分子機構におけるこのような違い2– ドーパミンと 5-ヒドロキシトリプタミン (5-HT) のような2– セロトニン受容体と同様に、その独特の治療プロファイルを理解するために重要である可能性があります (4,6)。
ほとんどの薬物は受容体のオルソステリック部位に直接結合しますが、他の薬物はアロステリック部位と呼ばれる別の (二次) 受容体部位に結合します。アロステリック部位に結合するリガンドは、オルソステリック結合部位を遠隔的に変更することによってオルソステリック部位への一次リガンドの結合を間接的に調節するため、アロステリックモジュレーターとして知られています。調節因子が一次リガンドの一次部位との相互作用を促進する場合、調節はプラスであると言われ、調節因子が一次部位との相互作用を弱める場合は陰性であると言われます。アロステリック部位とオルソステリック部位の結合の程度、またはそれらの協力性は、弱い場合もあれば強い場合もあります。オルソステリック部位の完全な閉塞をもたらし、親和性は変化せず部位の最大密度の減少のみをもたらす非競合的相互作用も本質的にアロステリックですが、これらは中立的な協力性の特殊なケースです。たとえば、DA 受容体ファミリー内では、多様な内因性薬剤および治療薬の効果を調節するために、さまざまなアロステリック機構と対応するアロステリック部位が存在します。 (7)。たとえば、内因性トリペプチドのプロリン-ロイシン-グリシン (PLG) は、D へのアゴニスト結合の積極的に協力的なアロステリックモジュレーターです。2 DA受容体。ナトリウムイオンはマイナスイオンです Dに結合するアゴニストの協働的なアロステリックモジュレーター2 DA受容体と亜鉛イオンは、Dに結合するアンタゴニストの中立的に協調的なアロステリックモジュレーターです。4 DA受容体。
4. 薬物療法の薬力学
治療作用のある化学物質は薬物と呼ばれます。薬力学という用語は、薬が体に与える影響を説明します。ほとんどの薬物は、受容体と呼ばれる特定の部位と相互作用することによって身体に作用を及ぼします。したがって、薬力学は薬物とその受容体部位との相互作用を扱います。最も重要な薬物 – 受容体の特性は、薬物濃度の単位で表されるそれらの引力の強さ (結合親和性) と機能的効果 (効力)、および標的組織内の受容体の量 (受容体密度) または最大範囲に関係します。受容体の機能的効果（有効性）。受容体部位の密度は通常、組織量あたりの受容体のモル数として表されますが、最大機能効果は受容体密度に部分的に依存し、通常は組織単位量あたりの受容体活性として表されます。受容体の機能活性は、生化学マーカーの変化から行動に至るまで、さまざまなエンドポイントによって測定できます。
薬物がその受容体と相互作用すると、2 つの連動したイベントが発生します。まず薬物はその受容体に結合し、次に受容体によって伝達される何らかの機能的効果を媒介します。薬物結合と受容体活性化は連動していますが、それらは独自の受容体マイクロドメインの制御下にある機構的に異なる分子プロセスであり、さまざまな要因の影響を受ける可能性があります。したがって、あるプロセスを別のプロセスにリンクする直接的な 1 対 1 の対応関係が存在しない可能性があります。
4.1.薬物親和性と最大受容体密度の決定: リガンド – 受容体結合相互作用
リガンドとその受容体との可逆的（非共有結合）結合は動的プロセスであり、通常は 2 つの方法のいずれかで研究されます。 1 つ目の方法は、結合の反応速度、つまり平衡状態に近づく速度、または平衡状態から離れる速度を測定することです。 2 番目の方法は、平衡状態での結合の自由エネルギー力を測定することです。リガンドと受容体の結合相互作用の速度論的特性や平衡特性を抽出するためにどのような種類の実験を実行すればよいかを知るために、また、そのような特性の意味を解釈する方法を知るために、受容体結合理論の一般原理を復習することが役立ちます。薬物療法の背景。
リガンド結合プロセスの速度論的タイプと平衡タイプの両方を記述する特性とそれらの間の関係を抽出できる理論的構成は、質量作用則と呼ばれます。このこの法則は、配位子が単一の同種の受容体部位集団に可逆的に結合します。この法則は平衡状態に達することができる可逆反応に限定されているため、リガンドと受容体の相互作用は平衡反応としてモデル化できます。すべての平衡反応と同様、平衡が達成されると、順反応と逆反応の速度は等しくなります。平衡状態では、式 1 に示すように、リガンドと受容体の結合速度はリガンドと受容体の解離速度に等しくなります。
1. 結合速度（正反応） = 解離速度（逆反応） (1)
平衡時の速度は、式 1、2、3 に示すように、反応物と生成物に関して数学的に表現できます。 2と3。
結合率 = [リガンド][レセプター]kの上 (2) 解離速度 = [LIGAND・RECEPTOR]kオフ (3)
どの中で
[LIGAND] は、モル濃度の単位で表されるリガンド濃度（モル/リットル）です。 [RECEPTOR] は、モル濃度の単位で表される総受容体濃度です。 [LIGAND・RECEPTOR] は、モル濃度の単位で表されるリガンド-受容体複合体です。
kの上 リガンドとその受容体との結合の結合速度定数であり、(s の単位で表されます)-1 M-1)
kオフ リガンドをその受容体から分離する際の解離速度定数であり、s の単位で表されます。-1
したがって、受容体占有の数学的モデルは、方程式と式の等式を代入することによって、平衡状態での理論的期待から定式化することができます。式 2 と 3 は式 2 と 3 に対応します。 1 から式が得られます。 4.
[リガンド][レセプター] kの上 = [リガンド・受容体] kオフ (4)
式 4 は、式 4 に示すように、すべての濃度変数が方程式の一方の側で発生し、すべての速度定数がもう一方の側で発生するように再整理できます。 5. したがって、反応物 (リガンドおよび受容体) と生成物 (リガンド-受容体複合体) の比率は、反応物の結合速度に対する複合体の解離速度の比率に等しくなります。
([リガンド][レセプター])/[リガンド・レセプター] = kオフ/kの上 = KD (5)
これらの比は平衡解離定数 (KD)、これは受容体の総数の半分を占めるのに必要なリガンドの濃度を表します。 Kの単位D モル濃度です。式への一連の置換と代数操作。 5 (8) これを長方形双曲線 (式 6) の一般的な形に置き、式 6 を生成します。 7.
そして = 斧/(b+×) (6)
[リガンド・レセプター] = ([レセプター][リガンド])/(KD + [リガンド]) (7)
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図2 [の飽和等温線データの例3COS-7細胞で発現したクローン化ヒトセロトニン5-HT2C受容体へのH]メスルグリンの平衡結合。飽和等温線実験は、すべての条件を固定し、放射性リガンドの濃度を変化させて行います。 KD = 0.24 nM および Bmax = 0.5 ピコモル/mg タンパク質。 (著作権ジョン A. シェッツ、2003 年)
従属変数と独立変数を分離すると、データのグラフ化と、二乗双曲線方程式の定数であるリガンドの受容体結合特性の抽出が可能になります (例: ある = [レセプター] と b = KD）。研究室では、その受容体に特異的に結合するリガンドの量 ([LIGAND・RECEPTOR]) が、さまざまなリガンド濃度 ([LIGAND]) の関数として測定され、その後、[RECEPTOR] と KD は、(二乗双曲線数学関数を適用することにより) グラフィカルに解決されます。一般的な方法は、（検出できるように）リガンドに放射性原子を導入し、さまざまな濃度のこの放射性標識リガンドを、一定量の受容体を含む溶液中で平衡に達するまでインキュベートし、その後急速に分離することです（つまり平衡状態を乱さないように）放射性リガンドは、溶液中の未結合の放射性リガンド（[LIGAND]）から受容体（[LIGAND・RECEPTOR]）に結合します。次いで、受容体に結合した放射性リガンドおよび（結合していない）遊離放射性リガンドの放射能を放射能カウンターで定量します。このような飽和等温線タイプの結合実験で得られたデータを図 2 に示します。
式からわかるように、図５に示されるように、平衡解離定数は、結合反応が平衡状態に向かって進行する、または平衡状態から遠ざかるにつれて、リガンド結合およびその受容体からの解離の速度を測定することによっても計算できる。これは、その受容体に結合した放射性リガンドの量を時間の関数として測定することによって達成できます。 K の速度論的決定D 2つのセパが必要です 各 K の速度実験 (結合速度と解離速度)D 決定は行われず、受容体密度に関する情報は提供されません。したがって、これらは通常、平衡解離定数の値を決定するために選択される方法ではありません。
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図3 [ のラクロプリド置換に関する競合結合データの例3クローン化ラットドーパミンD由来のH]メチルスピペロン2 そしてD4 COS-7細胞で発現する受容体。 IC50 は競合するリガンドの濃度で、受容体を占有する放射性リガンドの半分を置換するのに必要です。 ICに注意してください50 値は、実験で使用された放射性リガンドの濃度に依存する相対的な尺度です。 ICを変換するには50 濃度に依存しない平衡結合定数 (K私) 修正します Cheng-Prusoff 方程式と呼ばれる係数を適用する必要があります (9)。 (著作権ジョン A. シェッツ、2003 年)
飽和等温線には、親和性 (KD) および受容体密度 (B最大)、利用可能な放射性標識リガンドは比較的少数であるため、ほとんどのリガンドに対する結合親和性は間接的に決定する必要があります。阻害定数 (K私) は、その受容体に対するリガンドの親和性の間接的な尺度であり、数値的には平衡解離定数 (K私 = KD）。存在する唯一のリガンドが放射性リガンドである飽和等温線実験とは対照的に、阻害型平衡結合実験では、非同位体リガンドが受容体部位への結合に関して放射性リガンドと競合する能力を調べます。阻害結合実験は、固定濃度の放射性リガンドおよび受容体と競合リガンドの濃度を増加させて行われます。非同位体リガンドの阻害親和定数は、その IC から導出されます。50これは、受容体に結合した放射性リガンドの総量の半分を置換するのに必要な非同位体（コールド）リガンドの濃度です（図3）。競合実験の片対数用量反応曲線は、シグモイドの外観を呈します。相対IC50 シグモイから抽出された値 dal 用量反応曲線は、Cheng-Prusoff 変換を適用して変換されます。 (9)、絶対的な親和性の値 (K私) 放射性リガンドの親和性と濃度には依存しません。 Cheng-Prusoff 方程式の競合形式 (式 8) は、次の法則に従う平衡時の受容体占有率の尺度です。
質量作用、すなわち、非同位体リガンドが放射性リガンドと同じ方法で同じ受容体に結合すると仮定します。つまり、単一の同種の受容体部位集団における完全な競合阻害です。
K私 =IC50/(1 + ([ラジオリガンド]/KD)) (8)
KD 式の値8 は放射性リガンドと K の親和性に対応します。私 値は競合するリガンドの親和性に対応します。
相互作用が真に競合的である場合、S 字状阻害曲線の直線部分は 1 に等しい負の傾きを持ちます (擬似ヒル傾き = 1)。傾きがより浅い場合は、複数の種類の受容体、単一受容体に対する複数の親和性状態、または負の協調的なアロステリック相互作用を示している可能性があります。より急な傾きは、積極的に協力的なアロステリック相互作用を示します。例えば、アゴニストは受容体の異なる立体構造状態（例えば、高親和性状態と低親和性状態）に異なる親和性で結合する可能性があり、この場合、見かけの傾きは浅くなります。傾きが 1 と異なる場合、質量作用の法則の仮定が破られ、真の K私 値を決定できません。実際には、多くのリガンドと受容体の相互作用は完全に競合的ではありません。これは、相対阻害定数 (K0.5）。高親和性状態と低親和性状態の差が十分に大きい場合 (たとえば、約 100 倍)、結合曲線は明らかに二相性となり、このような場合、結合相互作用は二状態モデルで説明できます。単純な競合結合モデルは通常、アロステリックモジュレーターの平衡解離定数を決定するのには適切ではありません。アロステリックモジュレーターは定義上、受容体の一次リガンド結合部位と同じ部位では作用しないからです。代わりに、Schild タイプのヌル薬理学的メソッドを使用します。 (10) または複雑な速度論的方法 (11) アロステリックモジュレーターとそのアロステリック受容体部位との結合相互作用を正確に反映する平衡解離定数を割り当てるためには、を使用する必要があります。
4.2.リガンドの効力と有効性の決定: リガンドと受容体の機能的相互作用
受容体へのリガンドの結合の説明は、その受容体に対するリガンドの親和性に関する情報を提供しますが、結合後にリガンドが受容体にどのような種類の反応を誘導するかについての情報が不足しています。応答コンポーネントに対応するために、機能的応答に影響を与える要因を説明する追加の用語を、上で概説した受容体占有モデルのフレームワークに組み込むことができます。たとえば、アリエンの方程式 (12) 受容体活性を分数として表します、A分数、最大活性の、A最大であり、式1に示すように、この活性比をリガンド-受容体複合体の割合（[LIGAND・受容体]）および受容体の総量（[受容体]）と同等とします。 9.
あ分数/A最大 = (ある[リガンド・レセプター])/[レセプター] (9) 用語 ある は、リガンドとその受容体との結合とその後の受容体応答の活性化との共役効率を表す比例係数である。このカップリング項の効率は、部分アゴニストとして知られる一部のアゴニストが最適なカップリングを促進しないことを認めています。
これは完全な応答を生成するために必要です。したがって、受容体占有率が最大であっても、部分アゴニストの最大応答は完全アゴニストよりも低くなります。言い換えれば、リガンドが完全なアゴニストではない場合、受容体占有量は応答の相対量に直接比例しません。数量 ある したがって、 はリガンドの固有活性を表し、一般に内因性アゴニストの場合は 1、アンタゴニストの場合は 0、部分アゴニストの場合は 0 と 1 の間に等しいと定義されます。内因性アゴニストは完全なアゴニストであると想定されているため、内因性アゴニストよりも大きな最大応答を生み出す生体異物アゴニストは、単一性を超える有効性を有する可能性があります。
インバースアゴニストは、効果がマイナスになる特殊なケースです。負の値は、通常の状況下では、アゴニストの非存在下で低レベルの受容体が活性化状態をとる可能性があるという事実によるものです。この基本的なアゴニストに依存しない活性化状態は、構成的活性として知られています。負の有効性の概念は、基本状態 (アゴニスト非依存性活性) をアゴニスト刺激活性の 0 またはベースライン値として定義した結果です。インバースアゴニストは、占有されていない受容体の活性化（高親和性）状態に結合し、それを不活化（低親和性）状態に変換するため、基礎活性を阻害し、負の効力を持つと言われています。インバースアゴニストとは対照的に、アンタゴニストは基礎活性に影響を及ぼさず、受容体を刺激して機能的応答を生成することもできないため、効果がないといわれています。
式からリガンド結合に応答して測定された受容体の機能活性を制御する 2 つの重要な要素は、受容体密度 ([RECEPTOR]) と刺激応答共役効率 (固有の活性、 ある）。式のように。飽和結合反応を説明する式7。関数応答を説明する図 9 は、方程式双曲線 (式 6) の形で表すこともでき、式 9 が得られます。 10.
あ分数 = (ある あ最大[リガンド])/([リガンド] + (1/ KD)) (10)
片対数スケールでプロットすると、直交双曲線関数はシグモイド曲線の形になります。したがって、機能的応答の割合のプロット (A分数) 対薬剤濃度 (log[LIGAND]) は、シグモイド関数を記述するボルツマン方程式に当てはめることができます (図 4)。特定のリガンドの最大の機能応答または有効性は、最大応答の半分を生じるリガンドの濃度 (A) ではありますが、高濃度のリガンドで機能応答がプラトーに達する点です (図 4)。分数/A最大 = 0.5 = EC50) が力価として定義されます。効力と有効性は両方とも相対的な尺度であり、その値は部分的に受容体の密度に依存します。異なる機能活性を持つリガンドによって生成される予想される機能的応答の基礎となる受容体機構の例を図 4 に示します。
機能応答項 EC50 および競合リガンド結合特性 IC50 相互に何らかの関係があり、それらを類推したくなる誘惑にかられますが、いくつかの重要な違いがあります。どちらのECも50 そしてIC50 は、最大測定値の半分（つまり、結合の活性または阻害）を生成するリガンドの濃度に対応する用語です。ただし、IC50 は
図4 アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、および（ニュートラル）アンタゴニストの機能特性を持つリガンドに対する応答の例。 EC50 は最大効果の半分を生み出すリガンドの濃度であり、有効性は最大効果の相対レベルに対応し、これは固有活性 (ある）。 (著作権ジョン A. シェッツ、2003 年)
競合リガンドが放射性リガンドとその受容体との結合を阻害する能力の尺度であり、受容体密度には依存せず、また受容体占有率に直接比例する。 EC50 は、受容体密度に依存する機能的効果の尺度であり、必ずしも受容体占有率に直接比例するわけではありません。機能的応答がリガンドによる受容体の占有に必ずしも直接比例するとは限らない理由は、結合と応答の間の共役の強さを考慮する必要があるためです。リガンドと受容体の結合相互作用には、考慮すべき追加のカップリング要素がないため、これは当てはまりません。結合相互作用と機能的応答のこの違いは、リガンドの固有の活性や試験条件に応じて、その受容体に対するリガンドの親和性値がその効力値と異なる理由に関する分子的な説明となります。
5. 薬物療法の薬物動態
in vivo での薬物の臨床評価は用量と効果の関係に関係しますが、上記の薬物の濃度と効果の薬力学的な測定は情報の一部しか提供しません。用量と効果を関連付けるには、薬物の用量と濃度の関係を考慮し、それをその濃度と効果の関係に関連付けることが必要です。薬物動態（薬物が投与された後、薬物に対して体がどのような反応をするか）の知識は、薬物の用量と、適切な期間、目的の標的部位での薬物濃度を達成して薬物を生成するための薬物の濃度との関係を理解するための鍵となります。意図された治療効果。
精神神経疾患の薬物標的は、容易にアクセスできない脳構造に埋め込まれているため、薬物を直接適用することは容易ではありません。
ターゲット組織。むしろ、精神神経薬は体の遠位部位に導入され、脳内の標的部位に到達する必要があります。投与において非常に重要なのは、薬物が投与されて標的部位に到達する途中で薬物に何が起こるかです。一部の薬剤は臨床試験で静脈内に適用されますが、その有効性が確立されると、ほとんどの薬剤は経口投与用に製剤化されます。薬物の経口投与は、針の使用に伴う安全性の問題を排除し、外来治療を容易にするため、臨床応用に好ましい投与経路です。経口投与後、薬物は標的部位に到達する途中で、さまざまな生物学的障壁、代謝組織、および非標的組織沈着部位に遭遇します。これらの要因の総合的な影響により、投与後の所定の時間枠内で目的の受容体標的と自由に相互作用できる無傷の薬物の量が主に決まります。薬物について考慮すべき重要な薬物動態パラメータには、最大血中濃度の時間と濃度、見かけの分布体積、クリアランス速度、半減期などがあります。これらのパラメーターは、薬物の吸収、分布、代謝、排泄のプロセスに依存します。
5.1.経口投与された薬物の吸収
血中の薬物濃度が最大になる時間と量
経口投与された薬物の吸収は、腸から門脈血への薬物の輸送で始まり、薬物が肝臓を通過するまで続き、薬物が体循環に到達したときに終了します。薬物が肝臓で代謝されたり、胃腸関門の通過が不完全な場合、薬物の生物学的利用能は低下します。バイオアベイラビリティは、投与量に対する体循環に到達する無傷の薬物の割合として定義されます。などの代替戦略を除きます。 L-パーキンソン病のDOPA治療では、ほとんどの薬剤は内因性薬剤が利用する既存の能動輸送機構を利用できず、その結果、その輸送特性は生物学的障壁を越える受動的拡散によって主に決定されます。経口薬物の吸収速度と程度は、薬物の物理化学的特性、薬物の配合状態、および胃の組成に大きく依存します。腸と血液の関門は脂質膜と水性内部を持つ細胞で構成されているため、薬物の受動輸送特性は、水 (極性環境) よりもオクタノール (親油性環境) を好む分配係数の測定値とよく相関します。したがって、対数値として表されるオクタノールと水の分配係数は、薬物の吸収を推定するためによく使用されます。親油性薬物が脂質障壁を容易に通過して輸送されるのは事実ですが、極度の親油性は輸送に有害です。薬物輸送が放物線状になる理由は、親油性の低い薬物は脂質バリアに入る確率が低く、親油性が高い薬物は脂質バリアに入る確率が高いが、そこから出る確率が低いためです。薬剤にイオン化基がある場合、胃内容物の pH によって薬剤の全体的な電荷特性が変化し、親油性が変化し、腸からの吸収が変化する可能性があります。
薬剤の配合は、薬剤の吸収に影響を与える可能性のあるもう 1 つの要因です。たとえば、抗パーキンソン病薬 Sinemet® の経口製剤（L-DOPA とカルビドパ) は、急速に吸収される液体から、ゆっくりと吸収されるカプセル、さらにはさらにゆっくりと吸収される放出制御錠剤まで多岐にわたります。多くの治療用途では、薬物の血中濃度が急激に上昇すると受容体の反応が鈍化したり、重大な副作用（DA 受容体アゴニストの場合は吐き気など）が生じたりする可能性があるため、徐々に血中濃度を上昇させ、その後安定した状態を維持することが望ましい。血中濃度の変化により、治療反応が変動する可能性があります。通常、最も関心のある薬物の血液吸着特性は、その最大血中濃度とこの最大値に達する時間です。
5.2.吸収された薬物の分布と見かけの分布量
分布は、全身血液中の薬物が体中を移動する際に接触する組織と薬物を交換するプロセスです。循環薬物は、血液水相に可溶性を維持することも、血液成分によって運ばれることもあります。通常、血液中のキャリア成分はタンパク質ですが、まれに、気分安定剤のバルプロ酸ナトリウムなど、脂質がキャリアになることがあります。多くの場合、薬物は血液成分とあまり強く結合せず、接触する組織と結合することを好みます。薬物が血液から組織に移行すると、分布または沈着したと言われます。場合によっては、薬物がキャリアタンパク質に非常に強く結合するため、容易に解離して他の組織と相互作用できなくなり、血液タンパク質が非標的組織沈着部位として機能することがあります。このようなタンパク質と強く結合した薬物は、通常、生体内では治療上不活性です。
分布は、生物学的区画を隔てる複数の障壁を通過する必要がある複雑なプロセスとなる場合があります。たとえば、精神神経薬は、脳内の標的組織を囲む細胞膜関門 (細胞区画) を通過する前に、血液脳関門 (中枢神経系区画) を通過する必要があります。一部の薬物は脳に沈着すると末梢に再分布する可能性がありますが、この効果は精神神経薬ではほとんど顕著ではありません。精神神経薬の薬物動態により関連するのは、脂肪などの親油性貯蔵庫への抗精神病薬および抗うつ薬の分布です。その理由は、抗精神病薬や抗うつ薬は多数の芳香環を持っているため、非常に親油性が高い傾向があるためです。このような抗精神病薬や抗うつ薬は、脂肪組織に保存されてもそのままの状態で残り、時間の経過とともにゆっくりと放出されるため、場合によってはウォッシュアウト期間が長くなることがあります。一方、抗躁病薬のリチウムは、バルク水と同様の方法で分布する非常に水溶性の元素イオンです。リチウムは、タンパク質に結合していないという点で精神神経薬の中でも独特であり、主に電位依存性のナトリウムチャネルを通って細胞内に輸送されます。リチウムは、細胞内に入ると、ナトリウム-カリウムポンプによる能動輸送においてナトリウムの代わりにはならないため、ゆっくりとしか放出されません。
薬物の分布を説明するための有用なパラメータは、分布量 (Vd)、これは利用可能な体内のアクセス可能なスペースの見かけの尺度です。 薬物を封じ込めることができる。これは、式 1 に示すように、体内の薬物の量と血液の水性部分 (血液水) に存在する濃度の比として定義できます。 11.
Vd = 薬物の量 / 血液水中の薬物の濃度 (11)
Vd 多くの場合、体の実際の体積とは関係がないため、これは見かけ上の値にすぎません。代わりに、Vd 血液中に見出される濃度で薬物を均一に含むために必要な体積に関連する操作上の定義です。大量の分布は、残りの薬物がさまざまな組織に分布した結果、血液中で測定される薬物の量が少ないことを示します。血液成分との結合が強くなく、体内組織に容易に分布する薬剤は、より多くの量の分布を有することになる。 V に注意してください。d この値は、経口投与された薬剤が完全またはほぼ完全に生体利用可能である場合を除き、静脈内投与された薬剤に適用されます。それ以外の場合は、Vd 経口投与される薬剤の値は、V を乗算して推定する必要があります。d 薬物のバイオアベイラビリティによる。
5.3.薬物反応の停止
薬物反応は、薬物が体から排泄されるか、薬物が代謝的に不活性化されることによって終了します。薬物が体から排泄されるかどうかは、その薬物のクリアランスに依存します。全身クリアランスは、代謝されずタンパク質に結合していない薬物の部分が、肝から胆汁への排泄および/または腎臓から尿への排泄によって体循環から除去されるプロセスです。腎臓への排泄は、少量の薬物や極性薬物の場合によく見られます。臨床現場で使用される用量の精神神経薬の大部分では、クリアランスは一次プロセスであり、一定であると想定されています。
薬物の除去を説明するもう 1 つのパラメーターは、除去速度定数 (Kそして）。定数Kそして は、任意の瞬間に排泄される薬物の割合であり、式1に示すように、クリアランスと分布量の関数です。 12.
Kそして = 全身クリアランス/Vd(12)
排出半減期 (t1/2) は、薬物の半分が体から除去されるのに必要な時間です。 Kそして、またはそれに関連するクリアランスと Vd 値を推定するために使用できます 排出半減期 (t1/2) 式 1 に示す薬剤の13. 消去半減期 = t1/2 = ((ln(2))(Vd))/全身クリアランス = (ln(2))/Kそして(13)
式の値 ln(2) 13 は、薬物の半分の一次除去の比例定数です。排出半減期値は、薬物投与計画、定常状態レベルに達するまでに必要な時間、最後の投与後に薬物を洗い流すのに必要な時間を推定するために利用できます。一般に、定常状態の薬物レベルに達するまで、または薬物の洗い流し期間に近づくまでに必要な時間は、排出半減期の 5 倍より長いと推定されます。
消失半減期の V への依存性d これは、体循環にあり排泄器官（肝臓や腎臓など）に接触した薬剤のみが除去できるが、他の組織に分布した薬剤は除去できないという事実によるものです。多くの薬物の除去は、排泄器官への血流速度に依存します。このような場合、血流速度が変化するため、年齢、病気、または心機能を変化させる薬剤の結果としての心臓の機能状態がクリアランスに大きく影響する可能性があります。たとえば、病気や年齢による主要な排泄器官の機能状態もクリアランス率に影響を与える可能性があり、その結果、これらの器官によって除去される薬物の排泄半減期にも影響を与える可能性があります。たとえば、高齢者によく見られる腎機能障害は、主に腎臓で除去されるリチウムの排出半減期を本質的に2倍にする可能性があります。 (13)。
低分子量または重大な極性を持つ薬物の場合、クリアランスが反応終結の主な要因となることがよくありますが、精神神経疾患の治療に使用されるほとんどの薬物は親油性で分子量が比較的大きい傾向があります。したがって、そのような薬物の大部分は、効果的に排泄される前に、より極性の高い代謝物へ生体内変換を受ける必要があります。より極性の高い代謝産物の生成は、極性官能基を誘導またはマスク解除する酵素反応（第 I 相反応）、または糖や極性アミノ酸などの内因性極性基を結合させる酵素反応（第 II 相反応）、またはその両方によって発生します。例えば、デシミプラミンの代謝には、ヒドロキシル化とそれに続くグルクロン酸抱合が関与します。
多くの薬物代謝物は生物学的に不活性ですが、一部は活性を保持しているか、活性が変化しています。精神神経障害の治療に使用されるさまざまな薬剤には活性代謝物が含まれています。たとえば、デシミプラミンは三環系抗うつ薬イミプラミンの活性代謝物であり、ノルフルオキセチンは選択的セロトニン再取り込み阻害剤フルオキセチンの活性代謝物です。どちらの場合も、代謝産物は親薬物と同じ標的を持ちます。他の場合には、代謝産物の活性プロファイルが親薬物と大きく異なる場合があります。たとえば、ブプロプリオンは、ノルエピネフリン (NE) トランスポーターよりも DA トランスポーターを選択的にブロックしますが、そのヒドロキシル化代謝産物の 1 つが NE トランスポーターに対して顕著な親和性を獲得します。 (14,15)。別の例では、抗精神病薬ロキサピンは代謝されて抗うつ薬アモキサピンとなり、D 型からアモキサピンに変換されます。2 DA 受容体遮断薬からノルエピネフリン輸送遮断活性が著しく高い薬剤へ。したがって、薬物の代謝は、不活性代謝産物を形成することによってその作用を停止させるか、活性代謝産物が形成される場合には、代謝がその独特の薬理効果の根本的な理由となる可能性があります。
6. 受容体の反応性と薬物の治療作用の発現時間
上のセクションで説明した薬物濃度と機能的効果の関係は、ナイーブ受容体に対する薬物の 1 回の攻撃に対するものです。長期間または繰り返し占有されると、ほとんどの受容体は応答性の変化を受けます。
過度の刺激や遮断から保護する密度や密度。薬物の反復適用に対するこのような適応反応は、その作用に関して重大な結果をもたらす可能性があります。たとえば、反応性の低下により、薬物の効果的な治療上の使用が制限される場合や、副作用に対する耐性が生じる場合、またはそれが薬の有効性の根本的な原因となる場合があります。
アゴニストによる持続的な受容体占有の結果としての持続的な活性化は、受容体応答性の低下につながります。 DA 受容体、NE 受容体、およびほとんどのセロトニン受容体などの G タンパク質共役受容体 (GPCR) の場合、反応性の低下は、時間的および機構的に異なる 3 種類の適応プロセスによって特徴付けられます。 (16)。急性投与されたアゴニストによる持続的な受容体刺激は、GPCR 脱感作とそれに続く内部移行をもたらします。受容体の脱感作は、GPCR の G タンパク質からの共役解除の結果です。この脱共役には、Gタンパク質と相互作用するGPCRの細胞内部分（例えば、細胞内ループおよび細胞質尾部）の細胞質アクセサリータンパク質（例えば、アレスチン）によるリン酸化依存性（例えば、キナーゼによる）遮断が関与する。次に、脱感作された受容体は内部移行を受け、それによって GPCR はエンドサイトーシスを介して原形質膜から細胞内膜に再分布されます。場合によっては、内部移行した受容体はクラスリンで覆われた小胞内の脱リン酸化によって再感作され、細胞膜に再循環されます。慢性的な刺激の条件下では、内部移行した GPCR は再感作されません。むしろ、それらは下方制御され、タンパク質分解による受容体密度の減少につながります。場合によっては、慢性的な刺激は、新たに合成される受容体の量の減少とさらに関連しています。ほとんどの GPCR は持続的な活性化後に反応性の低下を示しますが、この効果の速度と範囲は受容体のサブタイプと薬物動態に応じて大幅に異なる可能性があります。持続的な活性化とは対照的に、GPCR の持続的な遮断は受容体超過敏症または受容体上方制御を引き起こす可能性があります。神経伝達物質トランスポーターと代謝酵素も、持続的な占有の結果として応答性の変化を示す可能性がありますが、分子機構の詳細は GPCR について説明されているものとは異なります。 (17,18)。
一般に、薬物作用の発現は、薬物が標的組織に到達してからその受容体に作用するまでの時間に依存すると考えられており、ほとんどの場合、これは急速です。例えば、ラットの尾静脈に適切な用量のフェノバルビタールを静脈内ボーラス注射すると、1分未満で鎮静が生じます。ただし、神経系精神障害の治療に使用される薬剤の治療作用の発現速度は大幅に異なる場合があります。精神刺激薬の抗注意欠陥多動性障害効果 D-アンフェタミンとメチルフェニデートは、予想される用量と効果の関係にほぼ一致する劇的な行動変化を引き起こします。対照的に、慢性的に投与される抗精神病薬や抗うつ薬の作用の発現ははるかに長く、完全な治療効果が達成されるまでに数週間を要します。このような場合、治療効果の予想時間経過と実際の時間経過との間に大きな差異があることは、臨床効果が標的受容体に対する急性効果の結果ではないことを意味する。むしろ、それは標的受容体の慢性的な代償性変化（例えば、受容体の上方制御または下方制御）によるものです。
密度）、またはその機能が標的受容体に関連している他の受容体システム。たとえば、慢性抗うつ薬治療の治療効果は、体樹状突起セロトニン 5-HT1A 受容体などのシナプス前自己受容体の脱感作の結果である可能性があります。 (19) または末端セロトニン 5-HT1B 受容体 (20)、および/またはセロトニントランスポーターの下方制御 (21)。これらの各効果の最終結果は、シナプスのセロトニンのレベルの増加です。シナプスセロトニンの慢性的な上昇は、核転写因子レベルの変化を伝達している可能性があり、その後、神経伝達に関連する遺伝子の発現を調節しており、これが薬物治療の開始と治療効果の間の遅延の原因とも考えられます。
7. 薬物選択性の意味
「選択性」という用語が薬物を説明するために使用される場合、それは文脈に応じてさまざまな意味を持ちます。薬物の選択的効果は、効力、有効性、または薬物動態学的アクセスのしやすさの違いの結果である可能性があります。しかし、薬物選択性は通常、他の受容体に対する 1 つの受容体 (または受容体のサブファミリー) に対する結合親和性を指します。考慮すべき最も重要な要素は、相対的な基準枠と薬物選択性の大きさです。単離された組織画分やクローン化された受容体システムを扱う場合、ある薬物に対する別の薬物に対する親和性の 5 倍の差を正確に測定することは可能かもしれませんが、in vitro または in vivo の組織全体では、多数の潜在的な受容体部位が存在します。真の選択的応答を引き出すには、通常、少なくとも 200 倍の親和性の差が必要です。このサイズの選択性ウィンドウにより、非標的受容体における占有がほとんどまたは全くなく、意図した受容体標的の最大占有をもたらす投与が可能になる。薬物の選択性に関する重要な注意点は、関連する既知の受容体部位をすべてスクリーニングすることは不可能であり、薬物はまだ発見されていない受容体部位に結合する可能性があるため、薬物の選択性を厳密に定義することが難しい場合があるということです。薬理学的に特徴付けられています。
「基準枠」という用語は、特定の薬物に対する競合する標的の数を指します。たとえば、NGD 94-1 のような化合物は、D に対して 500 倍以上高い親和性を持っています。4 他の DA 受容体サブタイプよりも DA 受容体のサブタイプ (D1、D2、D3、D5）。また、500 倍を超える高いアフィンも備えています。 Dのためのシティ4 評価されている他の GPCR (セロトニン、シグマ、アドレナリン受容体など) よりも優れた受容体 (22)。したがって、試験された受容体部位の枠組み内では、NGD 94-1 は DA D であると言えます。4 受容体 選択的な薬。しかし、特定の受容体サブタイプに対してこれほど選択的な薬剤は、多くの主要な受容体システムでは利用できません。抗精神病薬のハロペリドールは、クローン化されたDに高い親和性で結合するため、より典型的な例です。2、D3、D4 受容体 (K私 = それぞれ 1.2、4.1、および 1.6 nM)。ハロペリドールの D に対する親和性は 4 分の 1 未満であるため、3 サブタイプ、D に対する in vivo 選択性2 そしてD4 サブタイプは無視できます。ただし、比較を DA ファミリーの受容体全体を含むように拡張すると、ハロペリドールは D であると言えます。2-D のすべてのメンバーに対して高い親和性で結合するため、選択的と同様です。2-のようなサブファミリー
(つまり、D2、D3、D4）Dよりも1-サブファミリー (D1 そしてD5、K私 = 63 および 124 nM、それぞれ 積極的に）。私たちの参照枠がセロトニン 5-HT1A、5-HT2A、および 5-HT2C 受容体の中にある場合 (K私 = それぞれ 2425、54、および 4475 nM)、ハロペリドールは 5-HT2A 選択的であると言えます。これらのセロトニン受容体サブタイプと DA 受容体ファミリー全体の両方を含むように参照枠を拡張すると、ハロペリドールの選択性は混合されていると言えるため、より正確には 5-HT2A/D として定義されることになります。2様受容体選択的。これらの理由から、in vitro 組織や in vivo での定量的研究は、特に関心のない既知の部位を他の選択的薬剤で選択的にブロックすることを怠る場合、多くの場合注意して解釈する必要があります。たとえば、低濃度の高親和性セロトニン受容体選択的アンタゴニストであるミアンセリンと高親和性 D1様選択的アンタゴニスト SCH23390 を追加して 5-HT2A および D をブロックできる可能性1[を使用する場合の脳組織内の類似部位3Dを検出するための放射性リガンドとしてのH]ハロペリドール2– のようなサイト。アナルで そうですね、神経毒 6-ヒドロキシドーパミン (6-OH) による生体内化学的損傷は、通常、イミプラミンのようなノルアドレナリン輸送体阻害剤の存在下で行われ、ドーパミン作動性ニューロンではなく、ノルアドレナリン作動性ニューロンへの取り込みを (カテコールアミン輸送体を介して) 可能にします。
8. 選択された症状モダリティの標的を絞った薬物療法管理
ドーパミン作動性およびセロトニン作動性、そして程度は低いですがノルアドレナリン作動性系を標的とする薬剤は、以下の章全体で説明する神経障害および精神障害の薬物療法管理において最も頻繁に遭遇する薬剤です。さまざまな精神神経疾患で観察される膨大な数の独特の臨床症状を考えると、これは奇妙に思えるかもしれませんが、精神神経疾患に対する薬物療法は主に緩和的なものであり、通常、それらは症状を緩和するように設計されているということを理解すれば、このことは理解できます。各障害で遭遇するさまざまな症状様式のうちの 1 つだけです。たとえば、抗精神病薬は、自閉症、トゥレット症候群、統合失調症などのさまざまな疾患の治療に処方されますが、その適用は、自閉症の場合は攻撃性や自傷行為、トゥレット症候群の場合は反復運動行動など、それぞれに関連するさまざまな症状を軽減するように設計されています。 、統合失調症の精神病。したがって、さまざまなドーパミン作動性経路がさまざまな認知機能および運動機能の調節において重要な役割を果たしているため、さまざまな精神神経症状の症状に対して同様の治療を利用することが可能です。
謝辞
著者は博士に感謝します。 Michael Oglesby、Robert Luedtke、Anna Ratka には洞察力に富んだ議論と有益なコメントをいただきました。この研究は、J.A.S. に授与された助成金 R01 MH063162-01 によって部分的に支援されました。
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