2000年代のうつ病の薬物治療：この10年の成果と今後の可能性

2000年代のうつ病の薬物治療：この10年の成果と今後の可能性を概観する
トーマス・C・バグハイ1、ハンス・ピーター・ヴォルツ2 &ヒスジュ RGEN MON 笑2
1ドイツ、ミュンヘンのルートヴィヒ・マクシミリアン大学精神科 2精神科、心理療法、心療内科シュロス・ヴェルネック病院（ドイツ、ヴェルネック）
抽象的な
過去 10 年間に、うつ病の薬物療法に関する知識が統合され、非常に興味深いさまざまな新化合物が市場に投入されました。製薬業界のパイプラインには、うつ病性障害の薬物療法に向けたさまざまな新しい開発や非常に有望な新しいアプローチがまだ詰まっています。うつ病の将来の薬物治療は、セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性の神経伝達を強化するだけではありません。メラトニン作動性受容体システムや視床下部-下垂体-副腎系などの他のシステムも、抗うつ効果が推定される新規開発および今後の物質の標的となります。現在利用可能な新しい薬物療法の選択肢の主な利点は、可能な抗うつ薬治療の範囲が広がることであり、これは治療が困難なうつ病に苦しむ患者の数が増えている中で特に重要であり、抗うつ薬と比較して忍容性プロファイルがはるかに優れていることです。三環系抗うつ薬などの古い化合物。未解決の問題としては、抗うつ薬治療中の無反応率が容認できないほど高いこと、臨床的な改善と寛解が達成されるまでに時には数週間の潜伏期間があること、最新の化合物による治療中にはさまざまな副作用が存在する可能性があることなどが挙げられます。この総説は主に過去 10 年間の抗うつ薬薬物療法の開発を、薬物動態学的および薬力学的情報、およびランダム化対照臨床試験で評価されたさまざまな薬理学的治療原理の比較とともに紹介します。さらに、まだ市場に出ていない新しい薬理学的戦略および現在開発中の戦略が詳細にレビューされます。新しい治療選択肢の研究は、将来のうつ病の臨床管理のためのより良い戦略を提供するために非常に重要であり、したがって社会経済的にも非常に重要です。
キーワード: うつ病、抗うつ薬、臨床試験、薬物療法、新開発

導入
約 50 年前、三環系抗うつ薬 (TCA) とモノアミンオキシダーゼ阻害剤 (MAOI) の抗うつ特性が記載されました。 1980 年代と 1990 年代の選択的セロトニン再取り込み阻害剤 (SSRI) に始まり、うつ病の薬理学的治療は大きな進歩を特徴としました。
Moiller と Volz が 10 年前に発表した総説で結論付けているように、これらの新しい化合物は間違いなく TCA と比較して忍容性と安全性の利点を持っていますが、それらが TCA と同じくらい有効であるかどうかという疑問は、特に重要な問題となっていました。患者の特定のサブグループが、あるクラスの抗うつ薬から他のクラスの抗うつ薬よりも利益を得られるかどうかについては疑問を呈している(Moiller and Volz 1996)。 2番目の主要な締めくくり
モラーとヴォルツの概要に対する発言は、ノルアドレナリン作動性、セロトニン作動性、またはドーパミン作動性の神経伝達の増強というよく知られた原理（主にTCAのような再取り込み阻害による）に基づいて開発された利用可能な新しい抗うつ薬が有効性上の利点を提供するかどうかは疑問であると思われるというものであった。 ;このような結果を達成するには、新しい薬理学的原理が必要になる可能性があります。最初の例として、 S-アデノシル-1-メチオニンについて言及した。
過去 10 年間で、やはり大きな進歩が達成されました。モラーとヴォルツの以前の論文で言及された抗うつ薬に関する新しいデータが発表され、新しい再取り込み阻害剤が市場に投入され、新しい作用原理がテストされました。 3 つの開発はすべて、主にメタ分析の広範な使用による、臨床試験とデータ分析の新しい方法論を伴っています。

したがって、主に次の 3 つの理由により、データを再度分析して要約することが緊急に必要となりました。

  1. 以前のレビューですでに言及されている抗うつ薬の新しいデータを追加します。 2. 新たに導入された再取り込み阻害剤（すなわち、エスシタロプラム、ミルナシプラン、ブプロピオン、デュロキセチン）のデータを要約する。
  2. 新しい作用原理による抗うつ薬の特性を再検討する。
    私たちの目的は、抗うつ療法における薬物療法の選択肢の成果の最新の概要を提供することです。
    選択的セロトニン再取り込み阻害剤 (SSRI)
    現在、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリンの 6 種類の SSRI が市販されています。エスシタロプラムはごく最近導入され、いくつかの特殊な特性を備えているため、このセクションの後にエスシタロプラムに関する別の章が続きます。ここでは、いくつかの一般的な比較データを報告します。
    これらの化合物すべての作用機序は類似していますが（つまり、セロトニン [5-HT] トランスポーターの遮断）、臨床基準には違いが存在し、最も重要なのは排出半減期と相互作用の可能性です。フルオキセチンとその薬理学的に活性な代謝産物の排出半減期はほぼ 330 時間ですが、他の SSRI では 15 ～ 30 時間です (Kasper and Moiller 1995)。半減期は、患者が SSRI から別の薬剤に切り替えられた場合、または重篤な有害事象が発生して医師が直ちに薬剤の中止を求められた場合に特に重要です。一方、半減期が長いと、2 日または 3 日に 1 回の投与で済むため、コンプライアンス上の利点が得られる可能性があります。

別の違いは、選択性の程度、つまり 5-HT の再取り込み阻害とノルアドレナリンの再取り込み阻害の比率に存在します。最も選択的なSSRIはエスシタロプラムであり、次にシタロプラム、セルトラライン、フルボキサミン、パロキセチン、フルオキセチンが続く(Owens et al. 2001; Nemeroff and Owens 2004)。選択性以外にも、一部の SSRI には特別な特性があります。パロキセチンは、(他の SSRI と比較して) 比較的高度な抗コリン作用を持つことが知られています。 5-HT 再取り込み阻害特性のほかに、セルトラリンはドーパミン再取り込み阻害特性とパロキセチン ノルアドレナリン再取り込み阻害特性も持っています (Nemeroff and Owens 2004)。
SSRI は肝臓のチトクロム P450 酵素系を阻害する可能性があるため、例えば
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TCA。フルオキセチンとパロキセチンは CYP2D6 を阻害し、フルオキセチンはさらに 2C19、フルボキサミン CYP1A2、3A4、および 2C19 を阻害します。セルトラリン、シタロプラム、およびエスシタロプラムは、SSRI の中で相互作用リスクが最も低い (Preskorn 1997)。
SSRI はコリン作動性、ヒスタミン作動性、α1 アドレナリン作動性受容体を遮断しないため、TCA に典型的なこれらの受容体の遮断によって引き起こされる副作用は存在しません。ただし、5-HT 受容体のさまざまなサブタイプのセロトニン作動性刺激により、胃腸症状 (吐き気 [5-HT3]、嘔吐 [5-HT3]、下痢 [5-HT4]) などの典型的なセロトニン作動性副作用が発生する可能性があります。 、食欲の低下[5-HT2]および体重減少[5-HT2]、落ち着きのなさおよび興奮[5-HT2]、不安症状の増加、睡眠障害[5-HT2]および性機能障害[5-HT2]（以下を参照）それぞれのメタ分析結果）。これらの副作用のほかに、TCA の場合のような直接的な心毒性は報告されていません。これは、特に自殺の過剰摂取の場合に有利です。TCA は過剰摂取の場合に致命的な結果をもたらすリスクが高いのに対し、SSRI 中毒にはそのようなリスクがありません。これは、SSRI 単独療法の場合、および併用中毒が存在しない場合に特に当てはまります。
SSRI を使用して実施された膨大な数の対照臨床試験をレビューするつもりはありません。この目的のために、メイスとタイラーの論文は重要です (メイスとタイラー 2000)。
我々の以前のレビューでは、TCA と比較した有効性と耐性能力に焦点を当てた次のメタ分析が言及され議論されました: Anderson と Tomeson (1994、1995) および Mon tgomery と Kasper (1995)。これらのメタ分析の結果は、全体として SSRI は 2 つの例外を除いて TCA と同等の効果があることを示しました。フルオキセチンは、うつ病のハミルトン評価尺度 (HAM-D) のスコアが高い患者では TCA よりわずかに効果が低いようです。パロキセチンは入院患者では有効性が劣ることが判明した。これら 3 つのメタ分析では、SSRI 治療を受けた患者の脱落率が減少していることが判明しましたが、これはおそらく有害事象に関連していると考えられます。
その間に、新しいメタ分析が発表されている（Steffens et al. 1997; Trindade et al. 1998; Edwards and Anderson 1999; Anderson 2000; Aroll et al. 2005; Cipriani et al. 2005; Gartlehner et al. 2005; Hansen et al. 2005) については後で詳しく説明します。
Anderson によるメタ分析は、10,706 人の患者を対象とした 102 件のランダム化比較試験で構成されています (Anderson 2000)。全体として、SSRI と TCA の間に有効性の違いは見つかりませんでした。しかし、入院患者においてはTCAはSSRIよりも効果的であるようでした。一般に、アミトリプチリンは SSRI 比較薬よりも効果的であることが判明しましたが、
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この結果の原因として出版バイアスを排除することはできませんでした。忍容性に関して、Anderson (2000) は、合計 10,553 人の患者を含む 95 件のランダム化比較研究を調査しました。 SSRI は TCA よりも忍容性が高く、全体的な治療中止率および副作用による治療中止率が著しく低いと記載されています (ただし、これはフルボキサミンには当てはまりません)。
トリンダーデら。 Trindade らは、SSRI と TCA の副作用プロファイルをメタ分析的に比較しました (Trindade et al. 1998)。 84 件の比較研究が含まれています。表 1 は、両方のクラスの抗うつ薬の副作用をまとめたものです。
このメタ分析では、含まれている SSRI の少なくとも 1 つで、TCA よりも多くの有害事象、すなわち、吐き気、「食欲不振」、下痢、不眠、神経過敏、不安、興奮 (典型的な SSRI の副作用を示す) が統計的により頻繁に発生しました。プロフィール）。 SSRI 関連の副作用は、中枢 5-HT 活性または 5-HT 感受性の機能的増加を反映している可能性があるため、薬物投与量に関連していると考えられます。ただし、TCA は、起立性低血圧、心臓伝導障害、緑内障、尿閉などの有害事象と関連しており、これらはこのメタ分析には反映されていませんが、臨床的に極めて重要です。後者に記載されている副作用は、上記の SSRI 関連症状よりもはるかに臨床的重要性および医学的関連性が高いと考えるべきです。
比較的小規模ではあるが、TCA SSRI 比較試験の 21 研究からなる、非常によく管理されたメタ分析が、Steffens らによって発表されました。 （1997年）。試験を完了した患者の奏効率は、SSRI では 63.2%、TCA では 68.2% でした (p /0.038）、治療意図のあるグループでは差はありませんでした（それぞれ48.0％と48.6％）。 TCA治療を受けた患者はSSRI治療を受けた患者よりも有意に多く脱落した（30.9対24.7%）が、主に有害事象（22.4対15.9%）が原因であったが、TCA治療を受けた患者には統計的に有意ではないがわずかな利点が存在した。 TCA に対する有効性の比較 (7.8 対 9.3%)。
Edwards と Anderson (1999) は、シタロ プラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリンの 5 つの SSRI 間の直接比較を検討しました。合計 20 件の短期研究が含まれました。異なる化合物間で有効性の違いは検出されませんでしたが、フルオキセチンの方が作用の発現が遅くなりました。また、フルオキセチンは他の SSRI よりも興奮、体重減少、皮膚科学的反応を引き起こしたため、より好ましくない副作用と関連しているようです。他のSSRIで治療された患者と比較して、フルボキサミンで治療された患者の方が多く、セルトラリンで治療された患者の方が有害事象により早期に試験を中止した。
ガートレナーら。 (2005) 22 の二重盲検研究を分析することにより、SSRI を他の第 2 世代抗うつ薬と比較しました。どちらでもないのでいかなる理由による中止も、有害事象のための中止も、あるいは有効性の欠如による中止も、SSRIとSNRIのベンラファクシンやNaSSAミルタザピンなどの他の第二世代抗うつ薬との間で差はなかった、と著者らは結論付け、第二世代抗うつ薬の同様の有効性を考慮して、彼らの研究結果は、臨床医が特定の患者向けに特別な第 2 世代抗うつ薬を選択する際に、コスト、副作用プロファイルの違い、作用の発現など、その他の実際的または臨床的に関連する考慮事項に焦点を当てることができることを示唆しています。
アロールら。 (2005) には、プライマリケア環境で実施された試験のみが含まれていました。彼らは、TCA とプラセボを比較した 10 件の研究、SSRI を比較した 3 件、TCA と SSRI の両方をプラセボと比較した 2 件の研究を発見しました。有効性データのプールされた推定値は、両方のクラスの抗うつ薬が比較的有効であることを示しました。しかし、TCA はさらに忍容性の問題を引き起こしました (副作用による早期中止による NNT の害は、5 ～ 11 [SSRI] および 21 ～ 94 [TCA] の範囲でした)。
最近のレビューで、Cipriani et al. (2005) ドチエピン、セルトラリン、ミルタ ザピン、ベンラファクシンなどの他の抗うつ薬と比較して、フルオキセチンの有効性が低いという点で統計的に有意な差があることを発見しました。しかし著者らによれば、これらの違いの臨床的関連性はまだ不確かだという。今のところ、臨床実践に対する決定的な影響は導き出されていない(Cipriani et al. 2005)。
これらすべてのデータを総合すると、入院患者および/または重度のうつ病患者においては、SSRI と比較して TCA の有効性がわずかに優れている可能性がありますが、SSRI には一般的な忍容能力の利点があります。さまざまな SSRI の間、または SSRI のグループと他の第 2 世代抗うつ薬の間には、大きな有効性や忍容性の違いはないようです。
Moiller と Volz による以前のレビュー以来、セルトラリンに関する新しい長期データが明らかになりました。レピンら。 (2004) セルトラリンについて、再発性の高い大うつ病性障害における化合物の予防活性を調査する長期試験を発表しました。合計 288 人の寛解患者が 18 か月の予防段階に含まれました。セルトラリン 50 mg/日で治療した患者のうち 16 人（16.8%）が再発し、セルトラリン 100 mg/日で治療した患者の 16 人（17.0%）、プラセボで治療した患者の 33 人（33.3%）が再発しました。また、再発までの時間は、プラセボと比較してセルトラリン群で有意に長かった。セルトラリンとベンラファクシン (下記参照) は、
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再発性うつ病の予防治療に関するデータ。
SSRI を中止すると、身体的依存がなくても離脱症状が現れることがあります。 SSRI を中止した 97 人の患者を対象とした前向き調査 (Bogetto et al. 2002) では、症状の発症は平均して 2 日以内に起こりました。より高い用量と長期にわたる治療は、中止症状の確率を高めました。成人が 5 週間未満の曝露を受けた場合、中止による影響は非常にまれです。また、これらは、パロキセチンのような、半減期が比較的短い薬剤を中止した後でもより顕著になります(Rosenbaum et al. 1998)。症状には、めまい、頭痛、吐き気、嗜眠、睡眠障害、感情症状などが含まれます (Fava et al. 1997; Haddad 1998)。これらは通常、中止した薬剤を再開することで廃止でき、フルオキセチンは半減期が長いため、フルオキセチンを代替して中止薬でカバーすることで回避できます。中止症状は、実際のうつ病エピソードの再発や、より強度の高い症状を伴うリバウンドとは区別されなければなりません (Bauer et al. 2002a)。
アロステリックセロトニン再取り込み阻害剤 (ASRI) エスシタロプラム
シタロプラムは、 S-( /)- エナンチオマー (エスシタロプラム) および R-( /)-エンタンティオマー (R-シタロプラム）を1：1の比率で配合。のみ S エナンチオマーはセロトニン再取り込み阻害の原因であるため (Hyttel et al. 1992)、エスシタロ プラムは異なる薬理学的および薬物動態学的特性を持つ抗うつ薬として開発されました。エスシタロプラムは、すべての SSRI の中で最も選択的です: ノルアドレナリンと 5-HT 再取り込み阻害の比率 (K私nMで)は7,000であり、次に選択性の高いSSRIシタロプラム(4,000)よりもかなり高い(Owens et al. 2001)。非常に驚くべきことに、シタロプラムとエスシタロプラムをプラセボと比較した一連の非臨床および臨床研究（以下を参照）では、等量のエスシタロプラム（つまり、シタロプラム用量の50％）が使用されたにもかかわらず、単離されたエスシタロプラムの方がより強い効果を示したことが示されました。これらの結果は、次のことを示唆しています。 R-ラセミ混合物中のシタロプラム シタロプラムは、次の効果を阻害します。 S-エナンチオマー (Sa´nchez et al. 2003, 2004)。サンチェスら。 (2003) 微小透析研究、血清コルチコステロンの測定、および慢性軽度ストレスモデルにおける5-ヒドロキシトリプトファン誘発行動の増強、超音波発声、探索行動および快楽欠乏の逆転などの抗うつメカニズムの動物モデルからのデータを要約し、次のように述べた。それはすべて確かにそれを示しました R-シタロプラムはエスシタロプラムの効果を部分的に阻害します。詳細な
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この効果の分子的根拠はまだ解明されていないが、薬理学的実験 (Chen et al. 2004) では、 R- そして S−エナンチオマーは、高親和性結合部位の単純な拮抗的占有以外の機構により、セロトニントランスポータータンパク質のレベルでアロステリックに相互作用する。セロトニン再取り込みの阻害を媒介する一次の高親和性結合部位に加えて、おそらくタンパク質の構造変化により、一次部位でのリガンドの親和性を調節する第二の低親和性のアロステリック部位が存在すると考えられています。両方の存在下で、 R- そして S-シタロプラム、主にエスシタロプラムは、エスシタロプラムの親和性が 30 ～ 40 倍高いため、一次部位に結合します。 R-シタロプラム。二次結合部位では、大きな親和性の差は存在しないため、 R- とエスシタロプラムは同等の程度に結合します。エスシタロプラムが一次結合部位で結合し、エスシタロプラムが二次結合部位で結合している受容体複合体では、一次結合部位でのエスシタロプラムの結合は高度に安定化され、二次結合部位が次の結合部位で占められている場合、 R-シタロプラム この安定化ははるかに少ないです。さらに、予備データは次のことを示しています。 R また、シタロプラムは、エスシタロプラムとトランスポーターとの会合のオンレートを低下させ、エスシタロプラムの効果を減少させました。
エスシタロプラムの薬物動態データはシタロプラムと同じです。
単一の研究に関しては、4 件中 3 件の登録研究が発表されています。エスシタロプラム 10 mg/日対シタロプラム 20 mg/日、24 週間（Colonna et al. 2005）。エスシタロプラム 20 mg/日 vs. シタロプラム 40 mg/日、9 週間 (Burke et al. 2002)。エスシタロプラム 10 20 mg/日とシタロプラム 20 40 mg/日、9 週間の比較 (Lepola et al. 2003)。これら 3 つの研究のうち 2 つでは、エスシタロプラム群の奏効率と寛解率がプラセボよりも統計的に有意に高かっただけでなく、シタロプラム群よりも高かった。残りの試験 (Burke et al. 2002) では、エスシタロプラムに有利な数値的差異はありましたが、統計的に有意ではありませんでした。これらの研究では、エスシタロプラムの副作用プロファイルはシタロプラムの副作用プロファイルに匹敵し、典型的な SSRI 有害事象 (胃腸障害) が最も一般的でした。
8週間の2つの研究において、エスシタロプラムはSNRIのベンラファクシン(徐放性)と比較された(Bielski et al. 2004; Montgomery et al. 2004b)。最初の試験 (Montgomery et al. 2004b) では、柔軟な投与計画があり、患者は平均用量 12.8 mg/日のエスシタロプラムまたは 95.2 mg/日のベンラファクシンを受けました。全体として、有効性の差はありませんでした。ただし、「持続的反応」と「持続的レミス」に関しては、
「反応」（残りの観察期間にわたって安定した反応または寛解を示した患者の割合）を計算すると、エスシタロプラム群はベンラファクシン群よりもそれぞれ 4.6 日および 6.6 日早く持続的反応または寛解に達したことが明らかになりました。どちらの差も統計的に有意でした)。エスシタロプラムの方が忍容性が良好でした。有害事象の吐き気、発汗の増加、便秘はエスシタロプラム群と比較してベンラファクシンで有意に多く発生しましたが、エスシタロプラム群でより頻繁に発生した単一の有害事象はありませんでした。
いわゆる「高用量試験」(Bielski et al. 2004)では、エスシタロプラム20 mg/日とベンラファクシン225 mg/日（徐放性）の固定用量設計が使用されました。どちらの抗うつ薬も同様の全体的な有効性を示しました。しかし、ベンラファクシン群と比較してエスシタロプラムでは奏効率と寛解率が高くなる傾向があった。繰り返しますが、エスシタロプラムの方が忍容性が良好でした。
セルトラリンとの比較では、有効性または忍容性に関する大きな違いは見つかりませんでした (Alexopoulos et al. 2003)。
エスシタロプラムがシタロプラムの「等価」（２倍）用量よりも優れた有効性を有するという単一試験から得られた印象をより詳細に調査する５つの統合分析が発表されている（Gorman et al. 2002; Auquier et al. 2003; Einarson 2004; Lepola et al. 2004; Llorca et al. 2005)。これらのメタ分析を総合すると、次のような結果が得られました。
。エスシタロプラムは（同等用量の）シタロプラムよりも効果があるようです（すべて言及されたメタ分析）。
。この違いは、重度のうつ病患者で最も顕著である（Gorman et al. 2002; Auquier et al. 2003; Lepola et al. 2004; Llorca et al. 2005）。
。エスシタロプラムは、プラセボと比較しただけでなく、（等量の）シタロプラムと比較しても、早期に有効性が発現するようです（Gorman et al. 2002; Llorca et al. 2005）。
2 つの側面を強調する必要があります。Auquier et al. (2003) は、エスシタロプラムの優れた抗うつ活性 (対プラセボおよび対シタロプラム) がうつ病の症状の初期重症度に依存することも示しました。初期うつ病スコアが高いほど、エスシタロプラムと比較対照薬との間の有効性の差が大きくなります。この現象をさらに調査するために、著者らは患者を重症度の 4 つのグループに分類し、これら 4 つのグループごとに MADRS 合計スコアの減少を分析しました。すでに説明したのと同じ結果が得られました (図 1)。

アイナーソンは、反応と寛解に必要な治療数を調べた(表 II) (Einarson 2004)。エスシタロプラムはシタロプラムよりも有効であり、この優位性が明らかな臨床上の利益をもたらすことが再び明らかになりました。
したがって、全体として、エスシタロプラムはシタロプラムと比較して特定の有効性の利点を備えていると思われます。これまでの研究はすべて外来患者を対象に実施されたという事実のため、他の抗うつ薬にもそのような利点があるかどうかを確認するためにさらなる研究が必要である。こうした調査には、特に重度のうつ病の入院患者も含めるべきである。
ドーパミンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤 (DNRI) ブプロピオン
ブプロピオンは、ノルアドレナリンとドーパミン伝達系に対する二重作用を持つ唯一の入手可能な抗うつ薬です (Fava et al. 2005b)。この化合物は、ノルアドレナリンとドーパミンの再取り込み阻害に対する効果により、モノアミン作動性神経伝達を強化します (Asher et al. 1995; Stahl et al. 2004)。したがって、一部の研究者はこの化合物を次のように定義しています。
ドーパミンニューロン (Fava et al. 2005b): 微小透析研究により、ブプロピオンの投与後、側坐核内のノルアドレナリンおよびドーパミン濃度が増加したことが示されました (Fava et al. 2005b)。さらに多くの前臨床研究により、主な作用機序は確かにドーパミンおよびノラ・ドレナリン輸送体の遮断であることが示されました。
前臨床データはまた、ブプロピオンがモノアミンオキシダーゼを阻害せず、ヒスタミン、α-またはβ-アドレナリン作動性、セロトニン、ドーパミンまたはアセチルコリン受容体を含むシナプス後受容体に結合しないことを示している(Fava et al. 2005b)。
薬物動態プロファイルに関しては、1 日 3 回の投与を必要とする即時放出 (IR) 製剤 (1989 年に米国で承認)、2 回の投与が可能な徐放 (SR) 製剤の 3 つの製剤が存在します。 1 日投与 (1996 年に承認)、および 2003 年に証明された「XL」製剤では、1 日 1 回最大 450 mg の投与が可能です。 1 日 1 回のブプロピオン XL は、1 日 2 回のブプロピオン SR および 1 日 3 回のブプロピオン SR の両方と生物学的に同等です (Fava et al. 2005b)。
Rotzinger らのように、ブプロピオンには、ヒドロキシブプロピオンとトレオヒドロブプロピオンという 2 つの主要な代謝物があり、それぞれが母化合物の薬力学的活性の約半分を有すると報告されています (Rotzinger et al. 1999)。ブプロピオンは CYP2D6 によって代謝されず、CYP2D6 を阻害しません。しかし、

他の現代の抗うつ薬であるブプロピオンとは対照的に、IR 製剤中のブプロピオンは、1 日あたり 300 ～ 450 mg の用量で発作発生率が 0.4% まで増加し、より高用量では発作率が大幅に増加します。 SR 製剤の比率は 0.1% であり、SSRI と同じです (Dunner et al. 1998)。
ブプロピオンの特別な忍容性の利点は、SSRI と比較して性機能障害の発生頻度が低いことである可能性があります。単一の研究 (Croft et al. 1999) および Thase et al. のプールされた分析でも。前述の (2005a) によれば、ブプロピオン投与下でのオーガズム機能不全、性的興奮障害、および性的欲求障害の発生率は SSRI 投与下よりも低く、プラセボのレベルでも低かった (図 2 も参照)。
ターセら。 (2005a) これら 7 件の試験のデータを使用してメタ分析 (プール分析) を実行し、ブプロピオンと SSRI の寛解率が同一であり、どちらも統計的にプラセボよりも優れていることを発見しました (それぞれ 47 対 47% 対 36%)積極的に）。
ブプロピオンのその他の適応症および適応外適応症は、本論文の範囲外ですが、禁煙および注意喚起の治療です。
図 2. ブプロピオン SR、SSRI (フルオキセチンおよびセルトラリン)、およびプラセボにおける性機能障害の発生率 (Thase et al. 2005 による) (*P B/0.001、SSRI 対ブプロピオンおよびプラセボ; **P B/0.01、SSRI 対プラセボ、 P B/0.001 SSRI 対ブプロピオン; ***P0.05、SSRI 対プラセボ、 P B/0.001 SSRI 対ブプロピオン)。
欠損/多動性障害および肥満 (詳細については、Fava et al. 2005b を参照)。
ある2-受容体遮断四環系
抗うつ薬（ノルアドレナリン作動性および特異的） セロトニン作動性抗うつ薬 ナサ) ミルタザピン
ミルタザピンはラセミ体であり、両方のエンタンショマーが薬力学的に活性です。母化合物は主に薬理動態活性に関与します。デスメチル-ミルタザピンは唯一の薬力学的活性代謝物である(ミルタザピンの活性の3～10%)(Anttila und Leinonen 2001)。
ミルタザピンは、選択的セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤とは異なる方法でセロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性シグナル伝達に影響を与える二重作用性抗うつ薬です。最初の要素は、次の物質の遮断で構成されます。2- アドレナリン作動性の自己受容体およびヘテロ受容体、したがってノルアドレナリンとセロトニンの放出を増加させます。 2 番目の要素は、2 つの相乗メカニズムによるセロトニン作動性神経伝達の強化です。(i) 野良ドレナリン放出の増加は、脳の刺激を介してセロトニン作動性縫線細胞の発火速度の増加につながります。1 セロトニン作動性細胞体のアドレナリン受容体。 (ii) この増加は、次の物質の同時封鎖によって促進されます。2 セロトニン作動性神経終末上のアドレナリン作動性ヘテロ受容体は、細胞の発火の促進に対する対抗作用を防ぎます。さらに、5-HT2- および 5-HT3-高いセロトニン作動性緊張によって引き起こされるいくつかの有害事象の原因となる受容体は、ミルタザピンによってブロックされるため、抗うつ薬である 5-HT のみがブロックされます。1- 受容体は残っています (Moiller and Volz 1996)。

ミルタザピンはヒスタミン作動性 H に対して高い親和性を持っています1-受容体とドーパミ作動性受容体に対する親和性が低い。弱い抗コリン作用も存在します (Anttila and Leinonen 2001)。の S- ( /)-エナンチオマーは5-HTの原因となる2- そして2 アドレナリン受容体拮抗作用、および R-( /)- エナンチオマーが 5-HT をブロックする3-受容体 (Anttila および Leinonen 2001)。ミルタザピンはまた、おそらくm-およびk3-オピオイド受容体を介して媒介される、特定の侵害受容プロファイル(例えば、マウスのホットプレート試験)を実証した。
薬物動態に関しては、腸や肝臓の粘膜での初回通過代謝がかなりあるため、ミルタザピンの絶対的な生物学的利用率はわずか約 50% です。半減期は 20 40 時間です。薬物動態学的特性は、15 ～ 80 mg の単回投与量の間で直線的です。次の P450 酵素が代謝に関与しています: CYP1A2 (低)、CYP2D6、および CYP3A4 (主要経路)。ただし、これらの酵素は臨床的に関連する程度までミルタザピンによって阻害されません (Anttila und Leinonen 2001)。は有利です。
臨床データに関しては、急性治療段階のいくつかの異なる時点で、ミルタザピンはうつ症状の軽減においてプラセボよりも効果的であり、少なくとも他の抗うつ薬化合物（アミトリプチリン、トラゾドン、クロミプラミン、ドキセピン、フルオキセチンなど）と同等以上の効果があることが示されました。 、パロキセチン、シタロプラム、ベンラファクシン、セルトラリン）（Anttila および Leinonen 2001）。最長 2 年間の長期研究では、ミルタザピンが重度のうつ病患者に対してアミトリプチリンおよびシタロプラムまたはパロキセチンと同じくらい効果があることが示されています (Kasper, 1995; Anttila and Leinonen 2001)。
一部のデータでは、ミルタザピンが他の抗うつ薬（フルオックスエチン、パロキセチン、シタロプラム）よりも効果的である可能性さえ示しています。ただし、尊敬
有効な研究は、それぞれの研究の全期間にわたってではなく、特定の時点でのみ優位性を示した（Wheatley et al. 1998; Leinonen et al. 1999; Benkert et al. 2000）。ミルタザピンはベンラファクシンと同じくらい効果があるようです (Guelfi et al. 2001)。抗うつ作用は、中等度および重度のうつ病に対して示される可能性があります (Kasper 1995)。
効果の発現に関しては、プラセボと比較して、治療の最初の週後に統計的に有意な差がすでに存在していることを示すデータがあります。これらのデータはメタ分析的に確認することもできます (Kasper 1995)。有効性の欠如による研究の途中中止の割合は、プラセボ群よりも低かった。 Quitkin らは、パターン分析アプローチを使用して、は、有効性の発現がフルオキセチン、シタロプラム、およびパロキセチンと比較してより早いことを実証できたが、アミトリプチリンと比較してはそうではなかった(Quitkin et al. 2001)。 SSRI と比較して有効性の発現が早いことを示す関連研究が、Benkert らによって実施されました。 (ミルタザピン対パロキセチン) (Benkert et al. 2000)、Wheatley et al. （ミルタザピン対フルオキセチン）（Wheatley et al. 1998）および Leinonen et al. 1998 (ミルタザピン対シタロプラム) (Leinonen et al. 1999)。ベンカートら。また、作用のより速い発現は、化合物の鎮静/睡眠誘導効果だけによって引き起こされるわけではないことも示すことができる(Benkert et al. 2000)。
忍容性に関して、この化合物の最も一般的な副作用は、治療を受けた患者の 10 ～ 30% で体重増加、眠気 (治療の最初の 1 週間)、全身および局所の浮腫、めまい、頭痛、便秘です (Malhi と Mitchell) 2003年）。めまい、口渇、体重増加などの副作用は、TCA と同じくらい頻繁に発生します (Anttila and Leinonen 2001; Malhi and Mitchell 2003)。副作用の鎮静 (特に低用量では、高用量では部分的に鎮静が起こります)。
206 T.C.バグハイら。
ノルアドレナリン作動性刺激の増加によって拮抗される)、体重増加は H によって説明されます。1-受容体遮断(Fawcett and Barkin 1998)。 SSRI と比較して、ミルタザピンは性機能障害を引き起こすことが少なく (Anttila および Leinonen 2001)、TCA と比較して発作の頻度も低いです。血圧と心拍数はミルタザピンによって変化しません (Anttila and Leinonen 2001)。
その間に、さらに 2 つのメタ分析 (Kasper (1995) の分析とは別に、上記を参照) が発表されました。スタールら。ミルタザピンを比較する4つの試験の統合分析を実施した(N /194、アミトリプチリン（6週目での平均用量24.8 mg、標準偏差[SD] 9.4）（N /193、144.2、SD 74.3）およびプラセボ（N /193) (Stahl et al. 1997)。すべての主要な有効性変数において、両方の有効薬は一貫してプラセボよりも大幅に大きな改善をもたらし、応答者と寛解者の割合が大幅に増加しました。しかし、ミルタザピンは、特に抗コリン作用性および心臓の有害事象に関して、より優れた忍容性を示しました。
Bech は Stahl らと同じ 4 つのプラセボ対照試験を実薬対照としてアミトリプチリンを使用し、さらに 3 つのプラセボ対照試験を実薬対照なしで使用した (Stahl et al. 1997; Bech 2001)。彼の主な目的は、ミルタザ パイン (およびアミトリプチリン) が「純粋な」抗うつ作用を持っているかどうかを示すことでした。したがって、彼は、HAM-D 合計スコアではなく、HAM-D うつ病サブスコアと HAM-D 単一項目「抑うつ気分」を主な結果パラメーターとして使用しました。両方の抗うつ薬とプラセボには明らかな優位性があり、両方の化合物は、治療開始から 1 週間後にはプラセボと区別することができ、実際に鎮静作用だけでなく「純粋な」抗うつ作用も備えていることが示されました。
選択的セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤 (SNRI)
現在、ベンラファクシン、デュロキセチン (2 年前から)、そして一部のヨーロッパ諸国では​​ミルナシプランの 3 つの SNRI が利用可能です。 3 つの SNRI は同様の有効性を持つことが示唆されています (Stahl et al. 2005)。ベンラファクシンは寛解の達成に好ましい効果をもたらす傾向のみを示していたが、ランダム化対照試験のメタアナリシスでは奏効率はデュロキセチンを使用して達成されたものと同程度であった(Vis et al. 2005)。
ベンラファクシン
ベンラファクシンに関しては、最も重要な薬理学的データについて簡単に述べた後、このレビューでは全体的な有効性を比較する新しいデータに焦点を当てます。
SSRI に対する化合物のデータ、作用の発現に関するデータ、特に 2 番目に利用可能な SNRI であるデュロキセチン以降、体性症状の改善に関するこの特別な点の分析に関する多くのデータが提示されました。
ベンラファクシンは以下のラセミ混合物です。 R- そして S どちらも薬理学的に活性である(Muth et al. 1986; Wang et al. 1992)。主な代謝物としては、 ザ-デスメチル-ベンラファクシン (ODV) は、ベンラファクシンと比較してより高い血漿濃度を示し、同様の抗うつ効果を有し (Muth et al. 1991)、近い将来市場に導入される予定です。
薬力学的には、ベンラファクシンは 5-HT トランスポーターの阻害剤として作用し、特に高用量ではノルアドレナリントランスポーターの阻害剤として作用しますが、マスカー不活性コリン作動性に対する遮断効果はありません。1- そして2-ノルアドレナリン作動性、ヒスタミン作動性、5-HT1- または 5-HT2-受容体 (Bolden Watson および Richelson 1993; Howell et al. 1993)。
ベンラファクシンの半減期は 5 時間、ODV の半減期は 11 時間です。ベンラファクシンのタンパク質結合は 27% であり、SSRI のタンパク質結合よりもはるかに低い (たとえば、フルオキセチン: 94%、パロキセチン: 95%) (Feighner et al. 1994)。ベンラファクシンは CYP2D6 を弱く阻害するため、この経路によって代謝される他の薬物と相互作用する可能性があります (Feighner 1994)。
対照試験対プラセボおよび/または実薬比較対照に関するほとんどのデータは、すでに前の論文に要約されています (Moiller and Volz 1996)。膨大な一連のプラセボと実薬の比較研究により、プラセボと比較して優れた有効性と、少なくとも他の抗うつ薬と同等の有効性が証明されています。 1996 年以降に発表された最も重要な比較研究 (Lecrubier et al. 1997; Thase 1997; Tylee et al. 1997; Cunningham 1999; Rudolph and Feiger 1999; Benedictis 2000) は、初期の研究の結果を裏付けました。
SSRI であるセルトラリン (Sir et al. 2005) およびエスシタロプラム (Montgomery et al. 2004; Bielski et al. 2005) との比較において、SNRI ベンラファクシンは、重度のうつ病性障害の治療効果および生活の質に関して同等の効果を示しました。メタ分析では、SSRI よりもベンラファクシンの優れた有効性が示されました (Smith et al. 2002)。しかし、含まれた研究のほとんどが SNRI と比較してフルオキセチンとパロキセチンの有効性を調査しているという事実のため、これらの結果は事前に慎重に評価する必要があります。薬理学的クラスとしての SSRI の有効性についての結論を引き出すことができます。記載されている優位性は、奏効だけでなく寛解も有効性基準として使用すると強化されると報告されている(Stahl et al. 2005)が、これまでのところ、より迅速な治療を可能にする証拠は不十分である。
SSRI と比較した SNRI の反応が発表されています。
有害事象のプロファイルは、薬力学的な作用原理を反映しています。一方では、吐き気、嘔吐、その他の胃腸の副作用や性機能障害などのセロトニン作動性の副作用があり、他方では、特に高用量の場合、次のようなノルアドレナリン作動性の副作用があります。発汗の増加、口渇、心拍数および血圧の上昇(Mahli and Mitchell 2003)。血圧上昇には用量依存性があるようです。75 mg/日で治療した患者の最大平均上昇は 1 mm Hg、22 mg/日で 2 mm Hg、375 mg/日で 7.5 mm Hg でした (Feighner 1994) ）。全体として、ベンラファクシンの投与を受けた患者の約 3% が血圧上昇を経験しました。
ベンラファクシンは、鎮静作用や抗ホリン作動性副作用を引き起こしません (Mahli and Mitchell 2003)。治療の中止は他の第二世代抗うつ薬の範囲内である(Mahli and Mitchell 2003; Gartlehner et al. 2005)。不十分な ADH 分泌症候群による低ナトリウム血症は、特に体積減少の状況 (利尿薬治療など) ではめったに発生しない可能性があります (Mahli and Mitchell 2003)。
その一方で、ベンラファクシンと特に SSRI を比較する一連のメタ分析が発表されています。ターセら。 Ｔｈａｓｅらは、主要なうつ病患者を対象とした３３件の無作為化二重盲検プラセボ対照試験のデータを比較した（Ｔｈａｓｅら、２００１）。比較用の抗うつ薬は、SSRI、フルオキセチン、パロキセチンおよびフルボキサミンでした。ベンラファクシンの寛解率は45%、SSRIの寛解率は35%、プラセボの寛解率は25%でした。オッズ比 (ベンラファクシンに有利) は 1.3 でした。同様の結果（SSRI に対するベンラファクシンの優れた有効性）は、Entsuah らによるメタ分析によって示されました。 (2002) には 31 件の研究が含まれ、Anderson (2001) には 18 件の研究が含まれ、Einarson et al. (1999) には 44 件の研究が含まれています。シプリアーニら。 (2005) メタ分析でフルオキセチンに対するベンラファクシンの優位性を発見しました (上記を参照)。
Thaseらによるメタ分析。 (2001) は、主に選択バイアスの可能性と比較用 SSRI の投与量が過少である可能性のために批判されました。したがって、Thase とその同僚 (2005b) は、ベンラファクシンと SSRI の利用可能なすべての比較研究の新しいメタ分析を実行しました。元の 33 件の研究 (上記参照) に加えて 15 件の研究が含まれましたが、結果は同様でした。寛解率に関しては、オッズ比は 1.25 でベンラファクシンが有利でした。したがって、ベンラファクシンは、SSRI と比較して優れた有効性に関する最良のデータを持つ抗うつ薬であると考えられています。
2000年代のうつ病の薬物治療 207
しかし、ハンセンら。 (2005) 全体としては、すべての第 2 世代抗うつ薬間に大きな有効性の差は存在しないと報告しました。彼らのメタ分析では、フルオキセチンと比較して、ベンラファクシン（およびセルトラリン）にはささやかな、しかし統計的に有意な追加の治療効果しか発見されませんでした。
抗うつ薬の効果に関する重要な点は、発症の時期です。ベンラファクシンに関しては、少なくとも高用量で有効性が早期に発現する可能性があると思われる（Entsuah et al. (1998) および対 SSRI Thase et al. (2001) によるメタ分析）。 Rudolphらは、358人のうつ病患者を対象とした研究で、 Rudolph et al. 1998 は、高用量のベンラファクシンではわずか 1 週間後に、中用量ではプラセボに対して統計的に有意な効果を発見しました (Rudolph et al. 1998)。ゲルフィら。 (1995) は、ベンラファキシン 375 mg/日までの急速用量加速計画により、わずか 1 週間後に効果の発現が達成できることを示すことができました。
長期的な有効性に関しては、維持療法（Entsuah et al. 1996; Schweitzer et al. 2001）に関するデータだけでなく、再発性うつ病の予防に関するデータも入手可能である。モンゴメリーら。研究者らは、12か月の観察期間中にベンラファクシン100～200mg/日で治療を受けた患者の22％が再発を経験したのに対し、プラセボ群では55％であったことを示すことができた（p B/0.001) (Montgomery et al. 2004a)。合計 235 人の患者が再発予防段階に登録されました。
近年、うつ病エピソード中の身体症状が精神科医の関心を再び集めている。これは主に、うつ病の中核症状ではなく、これらの症状が患者を医師の診察に導くという事実によるものです。 SNRI のような二作用性抗うつ薬は、この分野で特別な効果を持つと考えられています。これは特にデュロキセチンに見られますが、ベンラファクシンにも印象的なデータがあります。 Entsuah は、ベンラファクシン群の患者 3,273 人、SSRI 群の患者 3,217 人、プラセボ群の患者 932 人を含むメタ分析を発表しました (Entsuah 2004)。 HAM-D の不安・身体化サブコア（17 項目）の減少と寛解率（HAM-D 項目「身体症状」で 0 を示した患者の割合）の両方が、ベンラファクシンの優れた有効性を実証しました。プラセボと比較するだけでなく、SSRIとも比較します。
デュロキセチン
デュロキセチンは、ヒスタミン-1、α1,5-HT などの他の神経伝達物質系に対する親和性が低く、ノルアドレナリンと 5-HT 再取り込みの両方のバランスのとれた阻害剤として作用します。1A、5-HT1B、5-HT1D、D2 およびオピオイド受容体 (Pitsikas 2000)。利用可能なデータは、デュロキセチンが 5-HT とノルエピネフリンの脳再取り込みを強力に阻害することを示しています。 インビトロ
208 T.C.バグハイら。
そして 生きている (Bymaster et al. 2001);しかし、ある研究では、ノルアドレナリンの再取り込みに対する効果は不明でした(Turcotte et al. 2001)。
20、30、および40 mgを1日2回経口投与した後、平均クリアランスは114 l/h（範囲44～218 l/h）、見かけの分布体積は1943 l（範囲803～3531 l）でした。しかしながら、肝臓における顕著な初回通過効果により、生物学的利用能はわずか 50% (スパン: 32 ～ 80%) です (Sharma et al. 2000)。半減期は 9.2 ～ 19.1 時間の範囲で、平均値は 12.5 時間でした。 3 つの用量間隔すべてから入手可能なデータは、デュロキセチンが用量に対して線形の反応速度を示すことを示しています。一晩絶食後、最大集中力に達するまでの平均時間は 6 時間です (Sharma et al. 2000; Skinner et al. 2000)。ある研究 (Skinner et al. 2000) では、食物の併用により最大濃度と面積が減少し、最大濃度に達するまでの時間が増加することが示されました。著者らは、これらの影響は「中程度の」臨床的重要性があると考えました。
主な代謝酵素はCPY2D6とCYP1A2です。デュロキセチンは CPY2D6 の中程度の阻害剤であり、1 日あたり 60 mg までの用量で、デュロキセチンは CPP1A2 アイソザイムを介して薬物の代謝に影響を与えないようです。他の酵素系に対するデュロキセチンの影響については情報がありません (Kirwin and Goren 2003)。
ネメロフら。 (2002) は、化合物の登録につながる対照試験に関する優れた調査を提供しました。研究には、有効性分析のために大うつ病で実施された6件の研究と、安全性評価のために腹圧性尿失禁について行われた追加の7件目の研究が含まれていました。主要な有効性結果基準は、17 項目の HAM-D でした。 6 件の研究のうち 4 件では、デュロキセチンがプラセボよりも統計的に有意な優位性を示しました (表を参照)。デュロキセチンがプラセボよりも優れていなかった他の 2 つの研究は、標準比較器がプラセボと区別できなかったため、失敗した研究として分類されました。重要な
プラセボに対するデュロキセチンの改善は、5 つの研究全体にわたる多くの二次有効性測定でも観察されました。寛解の確率
/ 2つの研究では55％が観察され、3番目の研究ではデュロキセチン治療による寛解の確率はプラセボで観察された確率のほぼ3倍でした（44対16％）。ラスキンら。 (2003) 公開試験で、80～120 mgのデュロックスエチンについて52週間にわたる良好な長期有効性を実証しました。
有害事象による中止率 (14.6%) は、SSRI で観察されたものと同様でした。最も頻繁に報告された有害事象は、吐き気、口渇、疲労および不眠症でした (詳細な副作用プロファイルについては、IV を参照)。
これまでにデュロキセチンを用いた 3 つの統合分析が発表されています。 (2005);スウィンドルら。 (2004);ターセら。 (2004): ターセら。およびスウィンドルら。 Malinckrodtらの統合解析には同じ6つの臨床試験が含まれていた（表Vを参照）。合計 8 件の臨床試験 (Thase らおよび Swindle らと比較したさらに 2 件の臨床試験が含まれていました)。
ターセら。 (2004) には合計 1,656 人の患者が含まれていました。 Swindle らの分析と同様です。 (2004) では、1 日あたり 40/mg の用量を受けた患者は分析から除外されたため、これと Swindle らのメタ分析から得られた情報は得られませんでした。 (2004) は 80 および 120 mg/日 (711 人の患者)、またはパロキセチンとフルオキセチン (20 mg/日) の投与量について述べています。 N /429)、またはプラセボ (N /516) 患者。寛解率について（HAM-D175）/7）、重度のうつ病患者（初期HAM-D17）のみを分析した場合、SSRIに対するデュロキセチンの数値的優位性およびプラセボに対する統計的に有意に優れた有効性が明らかになりました。/19)、SSRIに対しても統計的に有意に優れた有効性が実証されました。他の有効性基準からの結果はかなり類似していました。
Swindle らのメタ分析では、 (2004、2004a) 統計的に有意な優れた有効性

表 3.デュロキセチンを用いたうつ病試験の有効性結果の概要。
研究番号1 2 3 4 5 6
用量 (mg)、投与計画 60、QD 60、QD 120* 120* 40* 80* 40* 80* HAM-D
合計スコア S S S NS NS NS S S サブスケールの不安身体化 S NS S NS NS S NS NS サブスケールの遅滞/身体化 S S S NS S NS NS S サブスケールの睡眠 S NS NS NS NS NS NS NS NS 項目 #1 スコア S S S NS S S NS NS 応答 S S NS NS NS NS NS S 寛解 S NS S NS NS NS NS S CGI 重症度 S NS S NS NS S NS NS CGI 改善 S NS NS NS S

  • 40、80、および 120 mg/日の用量は、それぞれ 20、40、および 80 mg BID として投与されました) (Nermeroff et al. 2002 から修正)。
    2000年代のうつ病の薬物治療 209
    表 4.治療中に発生した有害事象（デュロキセチン治療患者の 5.0% 以上が報告）のデュロキセチンとプラセボの比較（Nemeroff et al. 2002 に従って修正）。
    有害事象プラセボ (N /723)、いいえ。 (%) デュロキセチン (N /1.032)、いいえ (%) P 価値
    吐き気 50 (6.9) 225 (21.8) B/0.001 口渇 47 (6.5) 166 (16.1) B/0.001 疲労 33 (4.6) 114 (11.0) B/0.001 不眠症 41 (5.7) 113 (10.9) B/0.001 めまい 38 (5.3) 110 (10.7) B/0.001 便秘 27 (3.7) 109 (10.6) B/0.001 下痢 45 (6.2) 92 (8.9) 0.046 傾眠 21 (2.9) 80 (7.8) B/0.001 食欲減退 15 (2.1) 67 (6.5) B/0.001 発汗量の増加 11 (1.5) 56 (5.4) B/0.001

SSRI とプラセボの両方との比較が実証されました。これは、HAM-D17 平均スコアを比較すると当てはまりますが、MADRS では当てはまりません (Swindle et al. 2004)。 SSRI未治療患者とSSRI未治療患者のサブ分析では、SSRIに対する統計的有意な優位性（HAM-D17）は主にSSRI未治療に対する異なる効果によって引き起こされたことが示された5人の患者。この点は非常に重要であると思われる。そうしないと、デュロックス エチンの優れた有効性は SSRI による前治療中の無反応によるものではないかと推測でき、SSRI 治療群に対する偏りを考慮する必要があるからである。
デュロキセチンは、大うつ病性障害患者の（痛みを伴う）体性症状に特別な効果があることが証明されており（Dettke et al. 2002a, b; Brannan et al. 2005）、これはデュロキセチンのノルアドレナリン再取り込み阻害特性に関連している可能性があります。化合物。マリンクロッドら。 (2003) 6 つの二重盲検、プラセボおよび/または実薬比較対照試験のデータを統合し、うつ病の身体症状に対する明らかな有効性を発見しました。
メランコリックな特徴を持つうつ病患者は特別な反応行動を示すため（通常、抗うつ薬とプラセボの方が有意に優れています）
非メランコリー患者との違い）非メランコリーうつ病患者と比較した、Mallinck robt et al.彼らは、対象となった患者を DSM-IV のメランコリックな特徴を示す患者に分類しました (N / 1.572) であり、そのような機能は示されていません (N /77）。に反して、 先験的に 述べられた仮説では、異なる有効性は検出できませんでした。
デュロキセチンは腹圧性尿失禁 (Kirwin and Goren 2003) および糖尿病性末梢神経因性疼痛 (Raskin et al. (2005) によるメタ分析) に対しても承認されています。線維筋痛症患者に関する肯定的な研究も発表されています (Arnold et al. 2005)。
ミルナシプラン
最近のレビューでは、ミルナシプランと SSRI は、大うつ病の治療における全体的な有効性に関して差異がないことが示唆されています (Papakostas and Fava 2006)。全体として新しい抗うつ薬は、大うつ病性障害の治療に関するこれらのパラメーターに関しておそらく実質的に変わらないため、比較有効性および臨床有効性を判断することは困難です(Hansen et al. 2005)。
選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤 (NARI)
トモキセチンによる大うつ病性障害（MDD）の治療に関する大規模な第II相臨床試験の後、トモキセチンが有効であるといういくつかの証拠にもかかわらず、この適応症での使用の開発は中止されました（Preti 2002）。アトモキセチンは有効であることが示されており（Banaschewski et al. 2004）、注意欠陥多動性障害の最初の非刺激性精神薬理学的治療法としてのみ承認されているという事実のため、抗うつ薬に関する我々のレビューには含まれていません。
レボキセチン
現在まで、レボキセチンは抗うつ薬として FDA および EMEA によって承認された唯一の選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤です。レボキセチンは、強力かつ選択性の高いノルアドレナリン再取り込み阻害剤です。セロトニンの再取り込みにはわずかな効果しかなく、ムスカリン、H に対する親和性は弱いです。1 ヒスタミン作動性、1 アドレナリン作動性、およびD2 ドーパミン作動性受容体（Wong et al. 2000）。
レボキセチンは経口投与後急速に吸収され、ヒトでは 12 mg/日の用量まで直線的な薬物動態を示します。絶対バイオアベイラビリティは 94.5% で、最大濃度は 2 ～ 4 時間以内に達成されます (Fleshaker 2000)。半減期消去時間は 13 時間です。複数回の投与または性別は薬物動態に有意な影響を及ぼさなかった(Dos tert et al. 1997)。レボキセチンの 97% 以上が血漿タンパク質に結合しています。それは主にシトクロム P450 CYP3A4 によって代謝されます (Fleisha ker 2000)。肝機能障害に苦しむ患者では、効果が見られないこと（Dostert et al. 1997）と血漿中濃度の上昇（Fleishaker 2000）の両方が報告されています。レボキセチンの主な排出経路は肝臓の代謝によるものと思われ、一部は腎臓から排出されます。それにもかかわらず、高齢の患者または腎障害の治療の場合には、用量の調整も必要となる場合があります。
レボキセチンは、プラセボや確立された抗うつ薬と比較して、大部分のランダム化比較試験（RCT）でうつ病の治療に有効であることが示されています（Montgomery 1997; Hajos et al. 2004）。あらゆる重症度のうつ病の短期および長期の治療に効果があります。
プラセボ治療と比較して、レボキセチンは 52 人の重度のうつ病入院患者において有意に優れた改善を示しました (Versiani et al. 2000)。さらに、4～8週間にわたる8～10 mgのレボキセチンと、
プラセボは、4 つの研究のうち 3 つにおいて、HAM-D スコアの有意に大きな減少を示しました (Montgomery et al. 2003)。
MDDに苦しむ256人の患者を対象としたさらなるRCTでは、レボキセチンの有効性が三環系抗うつ薬イミプラミンの有効性と比較されました。 MADRS および CGI スケールは、両方の抗うつ薬の同様の有効性を示しました (Berzewski et al. 1997)。さらに、レボキセチンは、TCA を含む他のクラスの抗うつ薬と少なくとも同等の効果があることが要約されました。再び、患者のサブグループ（憂鬱な特徴を伴ううつ病）において、TCAイミプラミンと比較して利点が見出された（Montgomery 1998）。
SSRI と比較して、MDD における同様の有効性が発表されています。 MDDに苦しむ合計168人の患者が、8週間にわたって1日あたり8～10mgのレボキセチンまたは20～40mg/日のフルオキセチンで治療された。どちらの抗うつ薬も全体的に同様の有効性が示されましたが、重度のうつ病患者のサブグループではレボキセチンの方がHAM-Dスコアを低下させる効果が高かった(Massana et al. 1999)。 8週間にわたって8～10 mg/日のレボキセチンまたは20～40 mg/日のフルオキセチンまたはプラセボで治療された381人の患者を対象とした同様に設計されたRCTでは、プラセボと比較して両方の実薬治療群で平均HAM-Dスコアが統計的に有意に大幅に低下したことが示された（Andreoli et al. 2002）。レボキセチンとセルトラ系を比較したある研究では、5週間の治療後に反応に差は見られなかったが、寛解に関しては2週目と4週目および5週目でレボキセチンの利点が見出された(Eker et al. 2005)。
また、うつ病患者の特定のサブグループにおけるRCTでも、同等の有効性データが示されました。 347人の高齢患者において /65 歳の場合、レボキセチン 4 ～ 6 mg/日による 8 週間の治療は、イミプラミン 50 ～ 100 mg/日と同等の効果がありました (Katona et al. 1999)。脳卒中後うつ病に苦しむ患者では、不安のあるうつ病患者ではシタロプラムの有効性が高く、遅滞性うつ病患者ではレボキセチンの有効性が優れているという異なる有効性が報告された(Ram pello et al. 2004)。同様の患者を対象としたさらなる調査では、「遅発型」脳卒中後うつ病に罹患している患者において良好な有効性が示された(Rampello et al. 2005)。
全体的に良好な有効性が急性期治療中だけでなく、再発予防療法中にも報告されています。6週間の急性期治療後にレボキセチンに反応した再発性MDD患者283名を、無作為にレボキセチンまたはプラセボを46週間2回投与する群に割り当てました。 -ブラインドフェーズ。レボキセチンの長期治療は、再発予防においてプラセボよりも効果的でした(Versiani et al. 1999)。
発表されたすべての研究で、レボキセチンは良好な安全性と忍容性のプロファイルを示しました。 TCAと比較して安全性と耐容性の両方が向上しました。 NARI の使用は、発作、起立性低血圧、心血管系の副作用のリスク増加と関連していませんでした。 SSRI と比較すると、SSRI には異なる副作用プロファイルがあり、興奮、神経過敏、不安、胃腸障害、性機能障害の点で利点があります (Montgomery 1998)。それにもかかわらず、ノルアドレナリン再取り込み阻害による典型的な活性化副作用は、震えや落ち着きのなさであり、場合によっては睡眠障害を伴います。発汗の増加、便秘および口渇は、レボキセチン治療を受けた患者によって最も顕著に報告される(Kasper et al. 2000)。頻脈や緊張亢進も発生する可能性がありますが、まれです。
モノアミノオキシダーゼ阻害剤 (MAOI、MAOBI、RIMA)
TCAと同様の入手可能なすべての不可逆的MAOIの同等の有効性プロファイルが報告されているが、これはTCA治療が失敗した場合でも外来患者にのみ当てはまる(Thase et al. 1995)。入院患者においては、TCA はフェネルジンやイソカルボキサジドよりも効果的です。 MAOI治療に対する反応性は、アネルギー性または非定型的特徴を有するうつ病患者で最も高かった(Himmelhoch et al. 1991; Thase et al. 1992, 1995)が、双極性うつ病ではアネルギー性特徴が主に研究されたことに言及しなければならない。この有効性プロフィールにもかかわらず、不可逆的MAOIは重篤な有害事象を引き起こす可能性があるため、主に二次治療戦略と考えられている(Bauer et al. 2002b)。特に TCA 治療に抵抗性のうつ病では、症例報告と遡及的データ分析の有望な結果により、MAOI 単独療法または MAOI と TCA または気分安定剤の併用が提案されている (Feigh ner et al. 1985; Schmauss et al. 1988;アムステルダムとシュルツ 2005）。また、MAOI 療法による用量漸増戦略が提案されましたが、超高用量のトラニルシプロミン治療が難治性うつ病に効果がある可能性を示す臨床データはほとんどありません (Adli et al. 2005)。また、パーキンソン病の併用療法で主に使用されている MAO-B 阻害剤であるセレギリンは、顕著な抗うつ効果を発揮する可能性がありますが、時には中程度の抗うつ効果しか発揮しません (Bodkin and Amsterdam 2002; Amsterdam 2003)。しかし、これまでのところセレギリン経皮システムのみが効果を発揮します。 FDAにより抗うつ薬として承認されました。欧州での承認プロセスはまだ終わっていない。モノアミノオキシダーゼ A の可逆的阻害剤
2000年代のうつ病の薬物治療 211
(RIMA) は TCA や SSRI と同様に効果的であるが、不可逆的な MAOI よりは若干効果が劣ると考えられています (Lotufo-Neto et al. 1999)。モクロベミド治療の場合、用量を増やすと重度のうつ病の有効性が高まる可能性がある(Lotufo-Neto et al. 1999)。
メラトニンおよび作動性および選択的セロトニン拮抗性抗うつ薬
アゴメラチン
メラトニンの分泌は厳密な概日リズムの基礎となっています (Lesieur et al. 1998)。それは、cAMP シグナル伝達カスケードを介して調節されます (Foulkes et al. 1997)。うつ病患者を対象としたさまざまな動物研究や臨床試験は、強力かつ特異的な合成メラトニン作動性MTであるアゴメラチンが、1 とMT2 セロトニン (5-HT) を含む受容体アゴニスト (Zlotos 2005)2C 中枢神経系（CNS）内の受容体拮抗特性（Millan et al. 2003）には、抗うつ効果があります（Tuma et al. 2002）。さらに、メラトニンと同様に、アゴメラチンも、線条体のGABA作動性機構に関与する抗ドーパミン作用を発揮することが示されている(Tenn et al. 1997)。
30～120 mgのアゴメラチンを摂取した後の血漿濃度は、約30分後に最大に達します(Bogaards et al. 2000)。血漿タンパク質結合は 75 ～ 95% の範囲にあります (Le Quellec et al., 1994)。その代謝は主にシトクロム P450 CYP1A2、CYP2C9 によって媒介され、程度ははるかに低いですが CYP1A1 によって媒介されます (Bogaards et al. 2000)。
アゴメラチンの抗うつ作用と優れた耐性プロファイルは、パロキセチンやベンラファクシンなどの確立された抗うつ薬と比較して、いくつかの臨床試験で実証されています（Loo et al. 2002b; Olie et al. 2005; Kennedy and Emsley 2006）。プラセボ。 Loo らは、二重盲検、無作為化、用量探索パイロット研究で、 (2002a、2003) は、最低スコア 25 を示した合計 28 人の重度のうつ病の入院患者におけるアゴメラチンの 2 回の用量を比較しました。 モンゴメリーA˚sberg うつ病評価スケール (MADRS) (Montgomery et al. 1979)。アゴメラチン 5 または 100 mg/日を 1 晩、4 ～ 8 週間経口投与しました。有効性基準 (MADRS; ハミルトンうつ病評価尺度、17 項目バージョン、HAM-D17 (Hamilton 1986); 臨床全体印象尺度、CGI (国立精神衛生研究所 1976) など) の観点から、アゴメラチンは有意な両方の治療グループで抑うつ症状が改善。しかし、治療意図（ITT）分析では、1日あたり5 mgを投与された患者は、より多くのmgを摂取する傾向を示しました。
212 T.C.バグハイら。
臨床上の利点: 低用量グループでは総 MADRS スコアの 51.8% の減少が観察されましたが、高用量グループでは 41.1% の減少のみが記録されました。この研究は抗うつ薬の有効性を証明するものではなく、用量を調べるために設計されたという事実にもかかわらず、これらの結果はアゴメラチンの兆候を示しています。用量が低いほど、より良好な忍容性プロファイルが示されました。ただし、臨床効果をテストするには、変更された研究デザインを適用する必要があります。
無作為化、二重盲検、多国間、多施設共同試験 (Loo et al. 2002b) では、大うつ病性障害に苦しむ 18 歳から 65 歳までの患者 711 人が対象となった。n /698) または双極性 II 型うつ病 (n /13) DSM-IV (American Psychiatric Association 1994) に従って、3 つの異なる用量のアゴメラチン、実薬比較薬、またはプラセボで治療されました。義務的な1週間のプラセボ導入期間の後、患者は、1日1回夕方に1、5、または25 mg/日のアゴメラチンを投与されるか、朝に20 mg/日のパロキセチンを投与されるか、またはプラセボを投与される群に無作為に割り付けられた。患者の重症度スコアは、HAM-D17 スケールで最低 22 でした。慣らし運転期間中にプラセボ反応者を除外した後（HAM-D17改善として定義） /20％）ベースラインでの平均HAM-D17スコアは27.4、平均MADRSスコアは31.5であり、中等度から重度のうつ病の研究集団であることを示しています。患者の 3 分の 1 は、HAM-D17 スコアとして定義される重度のうつ病エピソードを抱えていました。/25. 治療グループは、人口統計学的変数または臨床変数のいずれにおいても有意な差を示さなかった。少なくとも1回の無作為化後治療を受け、ベースラインおよび少なくとも1回のベースライン後の評価を受けた患者を対象とした、最終観察繰越（LOCF）法を用いたITT分析では、すべてのアゴメラチンの平均スコアにおいて統計的に有意な優位性が示されました。 -治療を受けた患者をまとめて、プラセボ治療を受けたグループと比較しました。しかし、その後の3つのアゴメラチン治療群の個別の分析では、25 mg/日を投与された患者グループでのみ明らかな有効性が示されたのに対し、アゴメラチン1 mg/日および5 mg/日はプラセボと差がありませんでした。実薬の比較対照であるパロキセチンで治療された患者グループは、プラセボで治療された患者と比較して有意に良好な改善を示しました。
レスポンダー分析では、プラセボと比較して、アゴメラチン 1 および 25 mg/日では 50% 以上の改善が有意に高い頻度で達成できましたが、5 mg/日およびパロキセチン群では達成できなかったことが示されました。最初の反応までの時間は、プラセボと比較して、アゴメラチン 25 mg/日群で有意に短かった。 4 週間後に最初に顕著な利点を示したパロキセチンとは対照的に、アゴメラチン 25 mg/日は、4 週間後にすでにプラセボよりも有意に優れていました。
2週間。寛解基準は、HAM-D17 スコアが 7 未満でした。プラセボと比較して、アゴメラチン 25 mg/日とパロキセチン群のみが寛解率に統計的に有意な差を示しました。重度の大うつ病に苦しむ患者のサブグループの分析 (HAM-D17 スコア]/25) は、アゴメラチン 25 mg/日で治療された患者のみがプラセボ治療された患者と大きく異なり、それより低い用量を受けた患者ではそうではないことを発見した。実薬の比較対照であるパロキセチンはプラセボよりも有意に優れていませんでした。
アゴメラチンとパロキセチンの 3 番目の無作為二重盲検多施設研究が最近発表されました (Montgomery et al. 2004c)。この研究の主な目的は、寛解が持続した患者における中止症状を調査することでした。それにもかかわらず、これはアゴメラチンの有効性を示すさらなる研究でした。
研究の最初の部分では、MADRS の平均スコアが 23 であった大うつ病 (DSM-IV) の外来患者 335 人が、薬物を使用しない慣らし期間の後、アゴメラチン 25 mg/日またはパロキセチン 20 mg/日のいずれかで治療を受けました。 1日1回、12週間：192人の患者がMADRSスコア5として定義される持続寛解を達成/ 持続寛解率はアゴメラチン群で52.7%、パロキセチン群で61.9%であった。 2 回目のランダム化の時点、つまり中止期間に入った時点では、2 つのグループ間に統計的に有意な差はありませんでした。この研究は、アゴメラチンが抗うつ効果を発揮し、治療反応だけでなく、確立された抗うつ薬パロキセチンと同様の持続的寛解率にもつながることを示しています。臨床研究で一般的に使用される応答率と比較して、高い寛解率は特に臨床的関連性があります。この研究では、パロキセチンとは対照的に、アゴメラチンの突然の中止は中止症状と関連していませんでした。
Kennedyらによるまだ未発表の研究。 (2005) 276 人の外来患者を対象に、アゴメラチン 50 mg/日 (n /137) または選択的セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤 (SNRI) ベンラファクシン 150 mg/日 (n /139) は、最大 24 日間にわたって、2005 年の AEP 会議で Montgomery によって発表されました (Montgomery 2005)。有効性と寛解率は両群で同等で、アゴメラチン治療を受けた患者の56.9%、ベンラファクシン治療を受けた患者の59.7%が寛解者であった。 MADRS スコアの改善の時間経過は両グループで同様でした。
現在までのアゴメラチンの忍容性プロファイルは優れているようです。現在までに発表されたすべての臨床試験において、調査済みの選択的セロトニン再取り込み阻害剤を含む確立された抗うつ薬よりも優れた安全性と忍容性プロファイルを示しています。
(SSRI) と SNRI。バイタルサイン、体重、心血管パラメータ（ECG記録を含む）における臨床的に関連する変化は報告されておらず、他の副作用に関してはアゴメラチンとプラセボの間に有意差は見られませんでした。最近発表された研究では、めまい、そう痒症、鼻咽頭炎、インフルエンザなどの有害事象が、プラセボと比較してアゴメラチン治療でより一般的であることが報告されました(Kennedy and Emsley 2006)。さらに、プラセボへの突然の切り替え後の継続症状は報告されていない(Montgomery et al. 2004c)。
新しい開発と新しい薬物治療アプローチ
セロトニン作動性抗うつ薬
ゲピロンは、ブスピロンと同様のアザピロンであり、5-HT1A 受容体の部分アゴニストとして作用します (Van Reeth et al. 1999; Silva et al. 2000)。動物実験では、ゲピロンは抗不安作用および抗うつ作用を示します (Van Reeth et al. 1999; Silva et al. 2000)。これまでに、うつ病患者を対象とした 3 件のプラセボ対照二重盲検研究が発表されている (Feiger 1996; Wilcox et al. 1996; Feiger et al. 2003)。 123 人のうつ病患者において、6 週間および 8 週間の治療後に、ゲピロンとイミプラミンの両方が、ハミルトンうつ病評価スケール (HAM-D) のスコアの低下においてプラセボよりも優れていました (Feiger 1996)。さらに、ゲピロン治療はイミプラミンと比較して忍容性が良好であり、脱落率が低くなりました。中等度から重度の大うつ病性障害に苦しむ患者 209 人において、ゲピロン (56 日間の治療期間中 20 ～ 80 mg/日) は、大うつ病性障害の短期治療においてプラセボよりも効果的でした (Feiger et al. 2003)。さらに、145人のうつ病外来患者の治療において、プラセボと比較して、低用量のゲピロン（10～50mg）と高用量のゲピロン（20～100mg）を使用する3群研究が実施され、高用量のゲピロンのほうが次のような結果を示した。治療開始から 1 週間後には、プラセボと比較して HAM-D スコアが大幅に改善されました。副作用は、頭痛、吐き気、眠気および不眠症であった(Wilcox et al. 1996)。
これらのデータは、ジェピロンの抗うつ作用の可能性を裏付けていますが、製造業者はジェピロンの開発を中止しました。しかし、この物質の抗うつ作用を適切に評価する前に、特に重度のうつ病の入院患者を対象とした、さらなる対照二重盲検研究と多施設研究からのデータが必要となるだろう。抗うつ薬の可能性のある他のセロト神経物質の開発も
2000年代のうつ病の薬物治療 213
イプサピロン、フレシノキサン、タンドスピールなどの効果は中止されました。したがって、今日まで、これらの物質の開発におけるこれ以上の進歩は期待できません。
タキキニン受容体拮抗薬
タキキニンのペプチドファミリー (Stout et al. 2001)、特にサブスタンス P (SP) は、抗うつ薬薬物療法における新たな発展に注目を集めています (Kramer et al. 1998; Stout et al. 2001)。タキキニン NK1 受容体は SP の受容体であり、CNS のいくつかの領域でモノアミンと共局在しています (Stout et al. 2001)。さらに、SPの脳室内投与はカタコラミン濃度の増加を引き起こし、NK1受容体ノックアウトマウスは不安やストレス関連行動の軽減を示すことが示されている(Stout et al. 2001)。さらに、海馬神経新生の亢進が刺激され、この効果は確立された抗うつ薬の適用後にも観察されたことが報告された(Rupniak 2002; Morcuende et al. 2003)。いくつかの合成 NK1 受容体アンタゴニストが入手可能であるという事実にもかかわらず (Stout et al. 2001)、2 つの物質を用いた臨床試験の結果しか発表されていません。二重盲検研究では、NK1 アンタゴニストが SSRI 治療と比較され、プラセボと比較して優れていることが示されました (Kramer et al. 1998)。ハミルトンうつ病と不安評価スケールの両方のスコアが大幅に減少しました。さらなる研究では、プラセボに対する MK 869 の優位性は証明できませんでした。その後の物質が検査され、プラセボと比較して、HAM-D スコアの低下において有意ではあるが比較的小さい優位性が発見されました (Kramer 2002)。さらに、最近の研究では追加の NK1 アンタゴニストの抗うつ特性が確認されました (Kramer et al. 2004) が、この最初の有望な抗うつアプローチはさらなる研究の臨床データによって確認されませんでした。したがって、これらの不確実性のため、記載された発見を再現する必要があるが、それでも、NK1拮抗作用は、これまでのところ優れた忍容性プロフィールを備えた有望な新しい抗うつ薬治療原理であると思われる。 NK1アンタゴニストMK-869による治療中の典型的な軽度かつ一過性の有害事象は、頭痛、傾眠、吐き気、無力症または疲労である(Kra mer et al. 1998)。現在までに、最初の NK1 アンタゴニストが制吐作用物質として当局によって承認されています。 NK1アンタゴニストの有効性に関する矛盾のため、これまでFDAまたはEMEAによる承認は求められていなかった。うつ病に対する開発は、追跡調査の分子を待って保留されていると報告されている。
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視床下部下垂体副腎 (HPA) システムに影響を与える治療戦略
CRH1受容体拮抗薬
これまでに、1 つの CRH1 受容体拮抗薬がうつ病患者を対象に研究されています。 20人のうつ病患者を対象にこの化合物の安全性と忍容性を調べる公開試験（有効性を試験する目的ではなかった）では、治療後4週間以内にHAM-DおよびHAM-Aスコアの明らかな低下が見られた（Zobel）他、2000）。 HPA システムの活性は、CRH1 受容体アンタゴニストの投与後に変化しませんでした。これは、この化合物が CRH1 受容体を選択的にブロックする一方、HPA システムは CRH2 受容体の制御下にもあることを示しています。研究薬の減量後、うつ病症候群のある程度の悪化が発見されました。この化合物は、日常的な臨床検査スクリーニングで肝臓酵素が増加したため、さらなる開発から中止されました。
CRH1受容体拮抗薬を用いたプラセボ対照二重盲検試験結果が不足しているため、CRH1拮抗作用が抗うつ効果と関連しているかどうかという疑問に対する答えはこれまでのところ得られていない。
ステロイド合成阻害剤
ケトコナゾールやメチラポンなどのステロイド合成阻害剤は、抗うつ効果を発揮することが報告されています。一連の症例および公開試験では、殺菌剤ケトコナゾールの抗うつ効果が報告されている(Murphy 1991; Wolkowitz et al. 1993; Anand et al. 1995; Ghadirian et al. 1995; Thakore et al. 1995; Sovner et al. 2002)。プラセボ対照研究では、ケトコナゾールの推定抗うつ効果のヒントは高コルチゾール血症患者でのみ発見され、正常コルチゾール血症患者では発見されなかった(Wolkowitz et al. 1999a)。治療抵抗性患者を対象とした別のプラセボ対照二重盲検研究では、十分な抗うつ効果が示されていない(Malison et al. 1999)。同様の抗うつ効果は、症例報告および公開試験においてメチラポンについても示されている(Murphy 1991; Murphy et al. 1991; Ghadirian et al. 1995; Raven et al. 1996)。さらに、プラセボ対照二重盲検研究も発表されています。 8人の患者を対象とした研究では、 モンゴメリーAのスコアの減少˚治療後 2 週間以内に sberg うつ病評価スケール (MADRS) が 50% 以上になることが報告されています (O’Dwyer et al. 1995)。セロトニン作動性抗うつ薬療法に加えてプラセボと比較してメチラポンを使用すると、抗うつ効果の顕著な加速が見られました (Jahn et al. 2004)。それにもかかわらず、抗うつ薬の明確な証拠
ケトコナゾールとメチラポンの特性が欠落しています。
ステロイド合成阻害剤による治療のさらなる制限は、副腎機能不全の発症のリスクであり、治療中にヒドロコルチゾンの代替が必要になる場合がある(O’Dwyer et al. 1995)。それにもかかわらず、少なくとも高コルチゾール血症および重度のうつ病患者において、重度の治療抵抗性がある場合には、この実験的治療アプローチが考慮される可能性があるが、この治療戦略のさらなる開発に関する入手可能な情報はない。
神経活性ステロイド
神経活性ステロイドは神経伝達物質受容体を調節し(Rupprecht et al. 1999)、動物実験で抗うつ作用および抗不安作用を示します(Bitran et al. 1991; Khisti et al. 2000)。抗うつ薬、特に SSRI は、脳のさまざまな領域内の内因性 3a を減少させた神経活性ステロイドの濃度を高めます (Rupprecht et al. 1999)。これらのメカニズムはおそらく抗うつ薬治療において役割を果たしている可能性があります。しかし、ヒトの精神障害の治療用の 3a 還元神経活性ステロイドの合成類似体はまだ入手できません。
デヒドロエピアンドロステロン (DHEA) は神経活性ステロイドであり、GABAA 受容体に対する拮抗特性と抗グルココルチコイド効果の両方を示します (Rupprecht 1997, 1999; Wolkowitz et al. 1999b)。 1 つの公開研究 (Wolkowitz et al. 1997) では、DHEA の抗うつ効果の可能性が示唆されています。うつ病患者に DHEA の追加治療を使用して最初のプラセボ対照二重盲検研究が実施され、DHEA 治療患者の HAM-D スコアの有意な低下が示されました (Wolk owitz et al. 1999b)。逆に、うつ病患者では、健康なボランティアと比較してDHEA濃度が上昇していることが判明し(Heuser et al. 1998)、これはうつ病性障害における治療選択肢としてのDHEAの適応と矛盾しているようである。
グルココルチコイド受容体拮抗薬
合成グルココルチコイド受容体アンタゴニストは、グルココルチコイド受容体におけるコルチゾールの効果をブロックします。一部の国で妊娠初期の中絶に使用されているグルココルチコイド/プロゲステロン受容体拮抗薬のミフェプリストンは、最初の因果関係研究で、抗うつ薬耐性患者のうつ症状を改善した(Murphy et al. 1993)。精神病性MDD患者を対象とした非盲検試験では、精神病性簡易評価尺度（BPRS）スコアの顕著な低下が示されています。
患者の大部分がそうである(Belanoff et al. 2002)。高用量治療群では7日間の治療後に症状の改善が見られました。精神病性うつ病に苦しむ5人の患者を対象としたプラセボ対照症例群では、HAM-Dスコアが最大26%減少したことが示された(Belanoff et al. 2001)。
しかし、ミフェプリストンはプロゲステロン受容体に対する拮抗作用があるため、抗うつ薬としてのこの物質の使用は限定されているようです。選択的グルココルチコイド受容体アンタゴニストOrg 34517を使用したさらなる研究が行われています。最初の臨床経験は、グルココルチコイド受容体拮抗薬の抗うつ効果の可能性を裏付けています。それにもかかわらず、これらの物質の抗うつ作用の問題を確実に評価するには、十分な検出力と十分に長い治療期間にわたるプラセボ対照二重盲検試験の結果を待たなければなりません。
ハーブ系抗うつ薬
セントジョーンズワートの使用に関しては、最も広範な調査が行われています（オトギリソウの穴あき）。抗うつ薬の作用機序としてのセロトニン作動機構と MAO 阻害の両方が議論されています (Deltito et al. 1998)。さらに、程度は低いものの SSRI と同様のメカニズムが報告されています (Kasper et al. 1999)。研究結果には多少の論争があるが（Shelton et al. 2001）、オトギリソウは軽度から中等度のうつ病症候群の治療に適していると結論づけられた（Kalb et al. 2001; Kasper 2001; Lecrubier et al. 2002; Uebelhack et al. ａｌ．２００４；Ｗｏｎｇら、１９９８）調製物が十分な濃度のヒペリシンを提供する場合。一部の国では、その適応症としてすでに承認されています。ランダム化対照研究では、オトギリソウとSSRIフルオキセチン(Behnke et al. 2002; Schrader 2000)、パロキセチン(Szegedi et al. 2005)およびセルトラリン(Brenner et al. 2000; Gastpar et al. 2005)との間に有意差はなかった。フルオキセチンとの間接的な比較では、関連する有効性の差は示されませんでした (Volz et al. 2000)。フルオキセチンと比較したヒペリカムの利点さえも示されているが(Fava et al. 2005a)、両活性化合物がプラセボに対して統計的に有意な優位性はない。それにもかかわらず、寛解率はSSRI治療を受けた患者の方が高かった(Bjerkenstedt et al. 2005)。軽度から中等度のうつ病の治療において、イミプラミンと比較した有効性およびプラセボに対する優位性に関して有意な差は示されていない(Philipp et al. 1999; Woelk 2000)。最近のメタ分析では一貫性のない結果が示されています (Linde et al. 2005)。オトギリソウは低用量の場合と同様の効果を示すと述べられています。
2000年代のうつ病の薬物治療 215
TCA (Kim et al. 1999) または SSRI 療法 (Kasper et al. 2002) が考えられますが、一部の研究では設計上の問題により明確な結論が得られません。
比較研究では、SSRI および TCA と比較して忍容性が大幅に優れていることが示されました (Woelk 2000; Bjerkenstedt et al. 2005; Szegedi et al. 2005)。独特のオトギリソウ療法には、抗ホリン作動性副作用、鎮静、胃腸障害、性機能障害がありませんでした (Trautmann Sponsel et al. 2004)。心機能に関しては、TCA と比較して安全であると考えられています (Czekalla et al. 1997)。それにもかかわらず、注意すべきリスクは、光感作(Kasper et al. 1999; Kasper 2001)と薬物動態相互作用です。オトギリソウにはセロトニン作動性機構またはモノアミンオキシダーゼ阻害が関与しているため、SSRI と MAOI の同時使用は避けるべきです (Deltito et al. 1998)。抗凝固剤（ワルファリン）、プロテアーゼ阻害剤（インジナビル）および細胞増殖抑制剤（イマチニブ、イリノテカン）との併用の禁忌に注意する必要がある（Madabushi et al.、2006）。また、他の薬物ハーブ相互作用の可能性も考えられます。例えば、オトギリソウ抽出物とジゴキシン動態との相互作用 (Johne et al. 1999) や、特に低用量経口避妊薬の場合のシクロスポリンや避妊薬などの他の物質の血漿レベルとの相互作用 (Murphy et al.) al. 2005）。
結論
過去 10 年間で、抗うつ薬に関する知識が統合され、いくつかの新しい化合物 (デュロキセチン、エスシタロプラム、ブプロピオン) が導入されました。興味深いことに、非常に選択的なエスシタロプラムも、別の SSRI (シタロプラム) と比較して有効性の利点を示すことができており、優れた有効性を達成するために二重の作用原理を使用すること自体は必要ないようです。
いわゆる二重作用性抗うつ薬であるデュロックスエチンとベンラファクシンは、うつ病の身体症状に対する特別な有効性に関して優れたデータを示すことができ、どちらも神経障害性疼痛に対しても良好な有効性を持っているようで、デュロキセチンもこの適応症で承認されています。
しかし、たとえここ数年である程度の進歩が達成されたとしても、新しい作用原理がセロトニン作動性および/またはノルアドレナリン作動性化合物の欠点を克服するかどうかは、将来的には非常に関心が高いでしょう。治療を受けた患者は治療に反応しますが、作用の発現にはまだ時間がかかることがわかります。
最初のモノアミノオキシダーゼ B 阻害剤が抗うつ薬として FDA によって承認されました。非選択的かつ不可逆的な MAOI とは対照的に、低用量では食事制限は必要ありません。で
216 T.C.バグハイら。
さらに、初めて経皮投与可能な抗うつ薬が市場に投入されました。
アゴメラチンでは、新しい作用原理 (メラトニン作動活性) が導入されます。しかし、最初に発表された試験では、他の抗うつ薬と比較した抗うつ薬の有効性に関する明確な利点は見つかりませんでした。したがって、グルココルチコイド系を調節する化合物（CRH1受容体アンタゴニスト、ステロイド合成阻害剤、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト）が、これらの問題に関して焦点となっている。
これらの問題を克服する別の方法は、併用療法かもしれません。ただし、体系的な研究はありません。さまざまな気分安定剤や非定型抗精神病薬の使用など、他の増強戦略は現在研究中であり、薬物療法が失敗した後に治療抵抗性うつ病に苦しむ患者にとっては代替治療となる可能性があります。それにもかかわらず、電気けいれん療法など、何年も前から確立されている他の効果的で忍容性の高い治療法も、治療が難しいうつ病に対して依然として利用可能です。
謝辞
著者らは、この原稿の準備における Jacqueline Klesing の支援に感謝します。
関心のある声明
著者らは、CNS医薬品開発の分野で多くの製薬会社から研究助成金、コンサルティング料、講演料を受け取っている。
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