13 治療へのアプローチ
精神科医は、精神障害を持つ患者を管理するために幅広い治療法を使用します。今日の治療法は、完璧には程遠いものの、臨床上の利点と特定の副作用の点で過去の治療法よりも優れています。精神疾患の利用可能なすべての治療法をレビューすることは本書の範囲を超えていますが、この章は精神医学における治療法を考えるための神経システムのアプローチへの入門として設計されています。私たちはこれまでの章で展開したテーマを拡張し、さまざまな治療法が脳ネットワークの機能に及ぼす影響の可能性について疑問を投げかけます。現在の技術水準に基づいて、私たちが議論するいくつかの点は、他の点よりも科学にしっかりと根ざしています。それにもかかわらず、私たちは、この概要が精神薬理学、脳刺激法、心理療法、およびライフスタイルベースの療法を概念化するためのガイドとなることを願っています。
まず最初に、精神科治療に関して強調したい概念がいくつかあります。
1. 現在の精神科治療の作用機序は完全には理解されていません。現在の研究により、これらの治療法がどのように症状を改善するかについての理解が深まりつつあります。しかし、その情報は完全とは程遠く、科学的に満足できるものではありません。
2. 利用可能な治療法は、単一の病気または一連の病気に特有のものではありません。たとえば、私たちはある薬物群を「抗うつ薬」と呼んでいますが、これらの薬物は脳システムに影響を与え、うつ病、不安、強迫的思考、強迫的行動、痛みの状態に大きな影響を与えます。この重複は、人間の心の根底にある脳システムの組織化と、利用可能な薬物が中枢神経系 (CNS) 全体に拡散的に作用して機能を調節する神経伝達物質系に影響を与えるという事実を主に反映している。
3. 向精神薬は作用機序や副作用が異なりますが、最終的には認知、感情、動機の基礎となる並列的だが重複する回路に作用します。たとえば、ベンゾジアゼピンは抗精神病薬とは実質的に異なる作用機序を持っていますが、どちらも興奮した患者を落ち着かせることができます。同様に、SSRI (選択的セロトニン再取り込み阻害剤) と NRI (ノルエピネフリン再取り込み阻害剤) は、異なる神経伝達物質系を介して脳機能に異なる影響を与えるように聞こえますが、実際には、その名前が示すよりもよく似た方法で作用します。繰り返しますが、これは、彼らの行動における完全な選択性の欠如だけでなく、これらの送信機システムの拡散および重複する性質も反映しています。
4. 心理療法は、非特異的メカニズムと特異的メカニズムの両方の結果として役立つ可能性があります。非特異的メカニズムには、関係するセラピストとの対話やストレス軽減のための戦略の学習による一般的な利点が含まれます。特定のメカニズムには、恐怖や不安に対して鈍感になる方法の学習など、疾患に関与する脳経路内の活動に対する治療アプローチの影響が関与している可能性があります。
5. 脳刺激（デバイス媒介）治療は、適切な適応症に使用すると非常に効果的です。電気けいれん療法（ECT）は、重度のうつ病に利用できる最も効果的な治療法です。反復経頭蓋磁気刺激 (rTMS)、迷走神経刺激 (VNS)、脳深部刺激 (DBS) などの他の脳刺激方法には大きな可能性がありますが、現時点では初期段階にあり、精神医学で一般的に使用できる段階には達していません。時間。
6. 治療の中にはリハビリテーションを目的としたものもあります。つまり、効果的に機能していない脳領域を「回避」するために、脳の健康な部分を訓練します。他の治療法は、機能不全に陥っている脳領域に直接影響を与える可能性があり、したがって、病気の特定の原因から生じる問題に影響を与える可能性があります。障害の根本的な原因がよりよく理解され、関与する特定の神経系がより明確に定義されるにつれて、根本的な欠陥を回復するためのより具体的な治療法が開発される可能性があります。しかし、より具体的な治療法があったとしても、人間の心の全体的な機能の改善を目標としたリハビリテーション戦略をより重視することで、精神医学は恩恵を受けると私たちは考えています。これらの戦略の目標は、良くても一時的な病気、最悪の場合は慢性的で悪化する病気に直面して、可能な限り機能を改善することです。
精神薬理学
優れた精神薬理学の書籍は数多くあります。これらは、治療薬に関して知られている豊富な情報を説明しています。おそらく、記憶したり手元に置いておくには情報が多すぎるでしょう。臨床医は投薬についてどのように考えるべきでしょうか?基本原則を理解することが重要であると提案します。つまり、薬物作用のメカニズムの基礎となる基本原則、薬物動態の基本原則、および薬物の開始、継続、中止の方法に関する基本原則です。さらに、良い医療を実践するには、副作用を認識して注意し、それについて患者に知らせることも含まれます。次の議論では、薬物の作用機序に焦点を当て、薬物が特定の脳システムにどのような影響を与える可能性があるかを強調します。
作用機序
向精神薬は複数の脳システムに影響を与えることで作用します。一部の薬物は、提案された作用機序を反映するカテゴリーに属します。 SSRI と SNRIS (セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤) は、そのような 2 つのクラスの薬剤です。
特定の精神科薬が特定の伝達系にどのような影響を与えるかは理解していますが、これらの伝達系への影響がどのようにして症状の改善につながるのかは完全には理解していません。この知識の欠如は、既知の薬物の急性効果（例：セロトニン摂取阻害）がどのようにして発現するまでに数週間以上かかる治療効果をもたらすのかを考えるとさらに浮き彫りになります。ほとんどの向精神薬の急性薬物作用は、より複雑な細胞、シナプス、ネットワークの物語の始まりにすぎません。学生や臨床医には、最新の仮説を常に最新の状態に保つことをお勧めしますが、そのような仮説は進行中のものであり、範囲が限られていることに留意してください。この本では、システム神経科学のレベルで病気について考えることを読者に勧めてきましたが、このテーマを継続して、薬が脳回路内の異常な機能を修正する方法について議論します。私たちはいくつかのカテゴリーの医薬品を検討し、将来の研究によって答えられることが期待されるいくつかの疑問を提案します。
抗うつ薬
SSRIS、SNRI、および三環系抗うつ薬を含む多くのカテゴリーの抗うつ薬は、ノルエピネフリンおよび/またはセロトニンを細胞外空間からシナプス前終末に戻すタンパク質を阻害します。第 10 章で説明したように、この影響は急速に発生します。ただし、これらの薬は通常、最大の効果が得られるまでに数日から数週間かかります。抗うつ薬のほとんどの治療効果は発現するまでに数週間から数か月かかりますが、NRI レボキセチンに関する最近の研究結果は、たとえ単回の薬剤投与でも特定の症状に影響を与える可能性があることを示唆しています。興味深いことに、うつ病に関連する過度の否定的な偏見の一部は、最初の薬の投与で変化し始める可能性があるようです。しかし、患者はこれらの初期効果に気づかず、数週間後に気分の変化やその他の症状が現れるまで薬の利点を報告しません。感情バイアスに対する初期の影響は、感情、動機、認知に関わる脳ネットワーク内および脳ネットワーク全体の機能不全を伴う「神経認知」障害としてうつ病を概念化することの重要性を浮き彫りにしています。これと一致して、他の最近の研究では、NMDA 受容体アンタゴニストであるケタミンの注入に対する急性抗うつ薬反応の神経回路予測因子が検討されています。興味深いことに、ケタミンに対して最も大きな急性反応を示した被験者は、作業記憶課題中の膝下前帯状皮質の関与が最も少なく、膝下帯状皮質と扁桃体の活動との間に負の相関を示しました。この種の所見が臨床用途に反映されるかどうかはまだ分からないが、治療反応の早期予測因子を特定できるようになれば、大きな前進となるだろう。
これらの発見はまた、特定の精神症状が治療目的で選択的に標的にされる可能性を提起します。この考えと一致して、健康な対照被験者を対象とした最近の研究では、SSRI と NRI は単回投与後に異なる脳領域の活動を急激に変化させることが示唆されています。レボキセチンは視床内側と前頭前皮質（PFC）の活動を増加させ、注意と覚醒への初期効果を示唆する一方、SSRIであるシタロプラムは背側線条体、中脳、島皮質、およびPFCの機能を強化し、実行および感情制御システムへの初期効果を示唆します。 。これらの後者の所見がうつ病の被験者で再現された場合、おそらく初期の神経画像と認知プロファイルに基づいて、症状のサブタイプを標的とする可能性が高まります。
伝達物質の再取り込みの阻害は、一連の治療事象の最初のステップにすぎないことを理解することも重要です。その後のセカンドメッセンジャーと成長因子の産生により細胞イベントが開始され、その結果、樹状突起の密度が増加し、細胞間の接続が増加します。最終的に、これらの薬物の効果には、神経接続と可塑性に影響を与える遺伝子発現とタンパク質合成の変化が含まれます。長期的なニューロンの構造と機能に影響を与えるこれらの後期の変化は、持続的な治療効果に最も密接であると思われますが、薬物作用の最も理解されていない側面です。たとえば、特定の脳領域内の影響が重大な変化であるかどうかは不明です。同様に、地域の変化が脳領域全体のネットワークのダイナミクスをどのように変化させるかは不明です。これらの問題は、機能的接続性の脳画像研究や、脳磁図やおそらくは皮質電気検査などの高度な電子写真法によって対処できる可能性があります。
これは、数種類の抗うつ薬の提案されている作用機序に関する現在の知識です。しかし、これらの薬が症状をどのように改善するかについて、このことから実際に何がわかるのでしょうか?脳領域内および脳領域間の結合の強化がうつ病の症状の改善につながるのはなぜでしょうか?うつ病に関与する脳システムについてさらに理解するにつれて（第6章と第7章）、抗うつ薬によって促進される細胞接続の増殖が、うつ病中に機能不全に陥っている内因性接続ネットワーク（ICN）をどのように修正するのかを解明することが重要になるだろう。このプロセスを理解するには、これらの薬剤の効果の地域的および細胞的特異性について詳しく知ることが役立ちます。これらの薬は脳の多くの（おそらくほとんどの）領域に影響を与える可能性があります。しかし、うつ病に関与しているのは特定の地域だけです。脳に広く影響を与える効果は、他のプロセスを調節する他の ICN に悪影響を与えずに、どのようにして特定の症状群の改善につながるのでしょうか?私たちは、特定の ICN 内の欠陥のある処理は新しい接続から恩恵を受ける一方、正常に機能しているシステムは新たな接続から恩恵を受ける可能性があるが、少なくとも中断されることはないという仮説を立てています。薬物作用におけるこの特異性を可能にするうつ病の脳では何が起こっているのでしょうか?まだわかりません。ただし、この種の質問に対する答えは、より標的を絞った治療法の開発に大いに役立つ可能性があります。
他の抗うつ薬は作用が少し異なる場合があります。モノアミンオキシダーゼ阻害剤は、ノルエピネフリン、ドーパミン、セロトニンの分解をブロックします。その結果として生じるこれらの伝達物質のレベルの上昇は、再取り込み阻害剤について議論されたのと同様の一連の事象を引き起こす可能性があります。 MAO阻害剤は特定の脳システムに対して異なる影響を及ぼし、SSRIやNRIとは異なる樹状突起の成長と接続パターンを引き起こすのでしょうか?現時点では、MAO 阻害剤が他のカテゴリーの薬剤に反応しない患者になぜ役立つのかはわかっていません。
ブプロピオンは、他の効果の中でも特に、ドーパミンに影響を与える可能性があります。このことは、この薬が他の抗うつ薬とは少し異なる作用をし、おそらくモチベーション、注意力、作業記憶に対してより顕著な効果を及ぼす可能性を高めています。ブプロピオンはまた、患者のタバコを控えるのを助けるのに効果的であり、中心報酬ICNに影響を与えることによってこれを行う可能性がある。ブプロピオンのドーパミンに対する影響は、その抗うつ効果に寄与しているのでしょうか?もしそうなら、中心報酬ICNへの影響は、うつ病関連ICNSへの影響とどのように関連していますか?ブプロピオンの抗うつ効果が完全に発現するまでには数週間かかり、細胞の機能と結合に長期的な変化が生じている可能性が高いことを再度示唆しています。ほとんどの抗うつ薬の効果は、性欲、楽しみ、パフォーマンスに影響を与えます。ブプロピオンは
この点に関しては、多少異なる可能性があります。すべてではないが、ほとんどの抗うつ薬において、なぜ抗うつ薬の効果と性的副作用との間に関係があるのでしょうか?この質問に対する答えには、中枢効果と周辺効果の両方を含む、気分を制御するICNと喜びや生殖を制御するICNとの関係をより深く理解することが必要です。
ほとんどの抗うつ薬は不安の治療にも効果があります。これらは、パニック障害、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害など、さまざまな不安障害を持つ患者を助けることができます。抗うつ薬の効果が現れるまでにかかる時間と同様、これらの薬も不安症状を軽減するのに数週間かかります。うつ病に効く薬が不安障害にも効くのはなぜでしょうか?不安とうつ病は同時に起こることがよくありますが、これらの薬はうつ病を併発していない人でも不安を軽減することができます。第 5 章で説明したように、さまざまな不安状態の根底にある脳システムは、うつ病に関連する ICN と重なっているようです。ただし、不安状態により特化した ICN も存在する可能性があります。抗うつ薬によって引き起こされる細胞接続の増加は、不安障害で機能不全に陥っている回路も修復するのでしょうか、それとも他のメカニズムが寄与しているのでしょうか?これらの効果の解剖学的および機能的特異性は何ですか?薬剤による細胞接続の変化は、アドレナリン作動性およびセロトニン作動性システムの到達範囲内にある機能不全の回路を修復するのに役立つのでしょうか、それとも、脳内のモノアミン作動性システムの広範な分布を反映して、広範な脳の変化から最終的に利益が生じるのでしょうか?多くの抗うつ薬は慢性的な痛みを持つ患者にも役立ちます。慢性疼痛回路は、これらの広範囲に分布する伝達系の影響範囲内にあるので、抗うつ薬が引き起こす成長を誘発する変化の恩恵を受けているのでしょうか?
この議論は明らかに、抗うつ薬の作用機序を検討することを意図したものではありません。むしろ、抗うつ薬のような複雑な薬が実際に何をするのかを理解する前に、学ぶべきことがたくさんあることを実証することを目的としています。単一の伝達システムに対する薬物の急性効果に基づく簡単な説明は、ある程度の洞察を提供しますが、臨床上の利点につながる変化を完全に説明できるとは考えられません。また、「選択的」と呼ばれるものであっても、すべての薬物はずさんであることを理解することが重要です。神経伝達物質受容体、トランスポーター、その他のタンパク質の構造の冗長性により、すべての薬物が複数の働きをすることが保証されます。たとえば、一部の SSRI は、GABA 作動性阻害を強化できる強力な内因性神経調節物質であるニューロステロイドの合成または代謝に影響を与えます。これらの効果が臨床行為にどのように寄与するか、また寄与するかどうかは不明です。ここで重要なのは、薬物の作用について考えるとき、私たちは自分が実際よりも理解していると信じ込まされてしまう可能性があるということです。病気に関与するICNと、健康な脳と障害のある脳におけるこれらの神経回路のダイナミクスを理解して初めて、薬物が実際にどのように作用するかを解明し始めることができます。
抗不安薬
多くの抗うつ薬は、特定の不安障害の治療にも効果的であり、前述したように、すぐに作用します。特定の種類の GABA-A が受容されると、神経伝達物質 GABA のニューロンを抑制する能力を即座に強化します。 – トールがアクティブ化されます。 GABA-A 受容体はリガンド依存性イオンチャネル (イオンチャネル受容体) であり、5 つのタンパク質サブユニットから構成されます。ベンゾジアゼピンは、隣接するアルファおよびガンマサブユニットによって形成される部位に結合します。多くの種類の GABA-A 受容体には、これらのサブユニット タイプの両方が含まれています。両方のサブユニットを含まないものはベンゾジアゼピンに反応しません。ガンマサブユニットは、GABA-A 受容体をシナプスに向けるのに役立ちます。したがって、多くのシナプス外受容体がガンマサブユニットを発現しないことを考慮すると、ベンゾジアゼピンはシナプス外 GABA 受容体よりもシナプスに大きな影響を与える可能性があります。脳機能の調節におけるシナプス外受容体の重要性を理解することは、神経科学において急速に進歩している分野であり、新薬開発の可能性を秘めた分野です。ガンマ サブユニットに加えて、アルファ サブユニットには 6 つのサブタイプがあり、これらはベンゾジアゼピンに対する反応性が大きく異なります。アルファ 1、2、3、および 5 サブユニットを含む受容体は、抗不安作用のあるベンゾジアゼピンによって増強されますが、アルファ 4 またはアルファ 6 サブユニットを発現する受容体は鈍感です。げっ歯類での研究に基づくと、ベンゾジアゼピンのさまざまな効果は、発現される特定のタイプのαサブユニットに依存するようです。アルファ 1 サブユニットを含む受容体は鎮静を媒介しますが、アルファ 2 またはアルファ 3 サブユニットを発現する受容体は抗不安効果を生み出す可能性があります。これらの興味深い発見は、より特異性が高く、おそらく副作用が少ない薬剤の開発への希望をもたらします。さらに、それらは、以前に提起された特異性に関するいくつかの疑問を説明するのに役立つかもしれません。実際、ゾルピデムは、アルファ 1 サブユニットを発現する受容体のベンゾジアゼピン部位に選択的に作用する薬剤であり、明らかな抗不安作用はほとんどなく、効果的な睡眠薬です。
不安症には、少なくとも部分的に、扁桃体自体や終端線の床核を含む拡張扁桃体が主要な役割を果たすネットワークが関与しています。扁桃体またはその主要なつながり内の作用が、ベンゾジアゼピンの有益な効果と大きく関係している可能性があります。 GABA作動性システムの機能的解剖学において、ベンゾジアゼピンが重度の無力化副作用を引き起こすことなく扁桃体を鎮めることができるのはなぜでしょうか?ベンゾジアゼピン反応性 GABA 受容体は脳全体に広く分布しています。脳全体に見られる主要な高速抑制性伝達物質を増強すれば、脳機能のあらゆる側面に重大な影響を与えるだろうと考える人もいるかもしれない。確かに、これらの薬は睡眠を改善し、発作の制御に役立ち、高用量では筋肉を弛緩させるのに役立ちます。それにもかかわらず、抗不安薬の用量では、脳の機能を停止させることはありません。
これは、不安障害で機能不全に陥った回路は、正常に機能している脳システムを強く調節不全に陥らない程度に低い薬物濃度で修復されやすいことを示唆しているのだろうか？この問題に対処するには、GABA が扁桃体と大脳辺縁系内でどのように作用するかを理解することが重要です。 GABA は通常、ローカル回線の送信機です。モノアミンを伝達物質として使用するニューロンとは異なり、GABA作動性介在ニューロンは、シナプス接触を使用して局所的な脳領域内で迅速に作用し、主要な興奮性（出力）ニューロンを制御下に保ちます。ベンゾジアゼピンはGABAの効果を高めることで、介在ニューロンの興奮性ニューロンの出力制御をより強力にし、この場合、ストレスや飛行反応を引き起こす出力を減少させます。特異性は、主要なニューロン上で発現される GABA-A 受容体の種類と、それらの受容体が発現される場所によって生じる可能性があります。例えば、α 2 含有受容体は、興奮性出力ニューロンによるスパイク発火を弱め、下流の標的に影響を与えるニューロンの能力を減少させるのに特に重要である可能性がある。出力ニューロンの発火が弱まると、恐怖条件付けなど、不安障害に関連する学習形態への参加も減少する可能性があります。
ベンゾジアゼピンの急性影響の根底にある分子機構はかなりよく理解されていますが、この知識をシステムレベルに推定することは依然として課題です。抗うつ薬とは異なり、これらの薬は急速に作用するため、その影響には新しい結合の成長ではなく、即時の受容体効果が関与している可能性があります。ベンゾジアゼピンは、全般性不安障害 (GAD) などの慢性不安障害を助けるために使用されることもあります。このような状況では、有益な効果は、起こるまでに時間がかかる脳のICNの変化の結果なのでしょうか、それとも、薬物の短期的な効果に繰り返しさらされた結果なのでしょうか?確かに、短時間作用型ベンゾジアゼピンを 1 ～ 2 回服用し忘れると、症状が再発する可能性があります。必ずしも明らかではないのは、これらの症状が根底にある不安状態を表しているのか、それとも薬物離脱現象を表しているのかということです。
ベンゾジアゼピンは、精神科で使用される薬物の中で最も選択的なものの 1 つです。それらは、特定のタイプの GABA-A 受容体に影響を与えるのに非常に優れていますが、他の伝達系にはほとんど直接的な影響を与えません。それにもかかわらず、これらの薬物には、他の向精神薬と同様に、使用を複雑にする的外れな作用もあります。たとえば、ほとんどのベンゾジアゼピンは、上記の GABA-A 受容体 (「中枢」ベンゾジアゼピン受容体と呼ばれる) 上の部位で作用するだけでなく、細胞膜を通過してミトコンドリア上の受容体クラス (「末梢」ベンゾジアゼピン受容体と呼ばれることもあります) にも結合します。 、ミトコンドリア機能に影響を与え、GABA作動性神経ステロイドの合成を促進します。ベンゾジアゼピンはミトコンドリア受容体を活性化する能力が異なります。クロナゼパムはほとんど効果がありませんが、ジアゼパム、アルプラゾラム、および麻酔薬ミダゾラムは大きな効果があります。したがって、ベンゾジアゼピンはすべて同じではなく、これが副作用を含む臨床作用の違いに寄与する可能性があります。
抗精神病薬
幻覚、妄想、形式的思考障害に苦しむ患者を助ける薬が数多くあります。これらの薬は、大うつ病、双極性障害、統合失調症、せん妄、認知症、薬物乱用など、多くの病気で起こる陽性精神病症状を軽減することができます。ただし、これらの薬の有効性と安全性は病気の性質によって異なります。たとえば、認知症の精神病は、統合失調症の精神病よりも反応が鈍い。また、高齢の認知症患者では、若い統合失調症患者よりも副作用が多く、より危険な副作用が発生します。
精神病症状は、関連する病気とは関係なく、ドーパミン系の変化に関係しており、異常な認知の産物であると考えられています。抗精神病薬は、特定の種類のドーパミン受容体をブロックすることによって作用するようです。 D2 受容体遮断は、抗精神病薬の効果と最も一般的に関連しています。残念なことに、線条体における D2 遮断には運動に関連した副作用も伴います。 D2 受容体に加えて特定のセロトニン (SHT2) 受容体をブロックする新しい抗精神病薬が開発されています。ドーパミンとセロトニン受容体遮断のこの組み合わせにより、抗精神病薬の効果を維持しながら、運動に関連した副作用を最小限に抑えることができます。セロトニン作動性遮断は、大脳辺縁系領域でのドーパミン放出を同程度に増加させることなく、線条体でのドーパミン放出を増加させると考えられています。これにより、大脳辺縁系および皮質領域での D2 遮断が可能になりますが、線条体での D2 遮断は最小限に抑えられます。線条体における D2 遮断は、運動関連の副作用 (パーキンソニズム、ジストニアなど) の原因となる可能性が高く、一方、大脳辺縁系および皮質領域におけるドーパミン受容体の遮断は、認知症状および感情症状の調節に関与している可能性が高くなります。精神病症状の生成に関与するICNには、大脳辺縁系領域と皮質領域の両方が含まれる可能性が高く、ドーパミンは明らかにこれらのICNSに影響を与えます。ドーパミン受容体の遮断は、感情の処理や、重要な入力と無関係な入力を判断する前頭前皮質の能力にも影響を与えます。
抗精神病作用に関する D2 仮説は、精神病と薬物の影響について考える方法として役に立ちますが、それは精神病の一因となるメカニズムを単純化しすぎています。重要なのは、精神病症状に関与する ICNS の機能は、D2 受容体遮断という観点だけでは理解できないことです。例えば、クロザピンは、他の抗精神病薬の効果に耐性がある患者であっても精神病症状の治療に非常に効果的であるが、D2 型受容体の遮断には他の多くの抗精神病薬ほど効果的ではない。クロザピンは D2 受容体に結合しますが、他のほとんどの薬物よりも速い速度で受容体から出るため、受容体が実際にブロックされる時間が短くなります。別の抗精神病薬であるクエチアピンでも、同様の、またはさらに速いオフレートが見られます。これらの発見は、抗精神病効果を生み出すために、D2 受容体をどのくらいの期間、どの程度ブロックする必要があるかという重要な疑問を引き起こします。これらの考察は、D2 受容体の部分作動薬であるアリピプラゾールの開発につながりました。これは、アリピプラゾールが D2 受容体を占有し、ドーパミンの結合を妨げるだけでなく、ドーパミンそのものよりも効果は低いものの、ドーパミンと同じことを行う固有の能力も持っていることを意味します。したがって、アリピプラゾールはD2受容体におけるドーパミンの作用を弱めますが、純粋なアンタゴニストのようにドーパミン活性を完全に排除するわけではありません。これは、薬物の急性効果に関する知識がどのようにして薬物開発の新しいアイデアにつながる可能性があるかを示す一例です。本当に「非定型」である可能性がある（つまり、他の抗精神病薬では効かない患者を助ける）唯一の抗精神病薬であるクロザピンが、独特の作用を与える他の特性を持っているかどうかは定かではない。それは他のドーパミン受容体（例えば、D4受容体）や他のいくつかの伝達物質に影響を与えます。クロザピンはどのように作用し、他の抗精神病薬が効かない患者の精神症状の治療になぜ効果があるのでしょうか?ドーパミン系や精神病に関連するICNとの相互作用に異なる影響を与えるのでしょうか、それともこの薬はドーパミンとは独立して作用するのでしょうか?抗精神病薬は通常、完全に作用するまでに数日から数週間かかるため、細胞接続の長期的な変化が関与している可能性があります。
精神病と抗精神病薬に関しては多くの疑問があり、研究者は忙しくなり、臨床医は興味を持ち続けるはずです。たとえば、ドーパミンは、認知、モチベーション、報酬のメカニズムを含む多くの脳機能に関与しています。抗精神病薬はどのようにして他の脳機能を阻害せずに精神病症状を軽減するのでしょうか?それともそうですか？精神病に関与するICNと報酬行動に関与するICNとの間にはどのような関係があるのでしょうか?ドーパミンを直接標的としない精神病の治療法は他にありますか?興味深いことに、初期の概念実証研究では、代謝型グルタミン酸受容体を介してグルタミン酸系を標的にするか、GABA-A 受容体の特定のサブタイプを介して GABA 作動性システムを標的にすることが、精神病症状を治療するための代替または補完的な戦略を提供する可能性があることを示唆しています。精神病性障害を治療するための、急性の陽性症状をターゲットにすること以外に、より効果的な戦略、つまり病気の認知的および動機付けの要素（統合失調症のいわゆる「陰性」症状）に効果的に対処する戦略はあるのでしょうか？これらの症状は障害に大きく寄与しており、現在の薬はそれらに対してほとんど効果がありません。認知、感情、および動機付けシステム内でのドーパミンのさまざまな役割により、ドーパミン機能が変化した状態として精神病を単純に概念化することができなくなります。実際、現在の証拠は、精神病患者の皮質認知システムではドーパミン機能が低下している一方で、線条体システム内ではドーパミン機能が増加している可能性があることを示唆しています。
気分安定剤
気分安定剤は通常、双極性障害の人の気分の変動を抑えるために使用されます。現在、気分安定剤にはリチウム、抗けいれん薬、抗精神病薬の 3 つのカテゴリーが存在します。これらのさまざまな種類の薬が躁状態、双極性うつ病、または混合気分状態の人にどのように役立つかは不明です。特に、なぜ抗精神病薬に気分安定作用があるのかは不明です。確かに、扁桃体、海馬、側坐核の感情やモチベーションの経路におけるドーパミン受容体に対するそれらの影響が寄与している可能性があります。一方、リチウムは、抗精神病薬とは異なり、さまざまな方法で脳の活動に影響を与える可能性がある単純な元素です。リチウムは細胞のアポトーシス (プログラムされた細胞死) のプロセスを阻害し、さまざまな損傷からニューロンを保護するのに役立ちます。これらの効果は、抗アポトーシスタンパク質 BCL-2 の産生の増加、または細胞死経路に関与する酵素であるグリコーゲン合成酵素キナーゼ 3ẞ (GSK) の阻害に起因すると考えられます。リチウムは、イノシトール-1-ホスファターゼの阻害を介して、イノシトールリン酸セカンドメッセンジャーの生成にも影響を与えます。リチウムはまた、歯状回における新しいニューロンの成長を促進し、抗うつ薬の成長促進効果とは異なる細胞効果をもたらします。興味深いことに、リチウムは実際に完全な自殺のリスクを軽減すると思われる精神医学における数少ない治療法の 1 つである。気分安定化抗けいれん薬であるバルプロ酸は、リチウムといくつかの神経保護特性を共有していますが、バルプロ酸にはリチウムとは異なる他の効果（抗けいれん作用など）もあります。他の抗けいれん薬（カルバマゼピンなど）も気分安定剤として使用されていますが、これらのさまざまな効果が気分の安定化に関与しているかどうかは不明のままです。別の気分を変える抗けいれん薬であるラモトリギンは、双極性障害患者において他の気分安定薬よりも強力な抗うつ作用があると考えられています。これが本当だとしたら、そのメカニズムは何でしょうか？多くの人は気分屋です。気分安定剤は通常の気分の不安定さに影響を与えるのでしょうか、それとも双極性障害の病理学的状態に起因する気分の不安定に対してのみ効果があるのでしょうか?双極性障害に関与する神経回路をより深く理解するにつれて、これらの薬の作用機序についてさらに学び、より優れた異なる種類の薬を開発できるようになるはずです。
抗認知症薬
アルツハイマー型認知症 (DAT) の分子原因の理解は大幅に進んでいます。しかし、現時点では、この障害の原因を直接攻撃する治療法はありません。現在、悪化を遅らせるために、コリンエステラーゼ阻害剤と NMDA 受容体拮抗薬の 2 種類の薬剤が使用されています。コリンエステラーゼ阻害剤はどのように作用するのでしょうか?これらの薬物がアセチルコリンレベルを上昇させ、脳内のコリン作動性システムが学習と記憶を促進することがわかっています。もちろん、他の多くの送信システムもメモリに影響を与えます。 DAT では中枢コリン作動性システムが損傷していることがわかっています。ただし、他の多くの送信システムも DAT で損傷を受けており、実際、コリン作動性システムは最初に関与するシステムには含まれていません。コリン作動性機能を増強すると、なぜ病気の進行が遅くなるのですか?アセチルコリンレベルの増加は損傷したICNSの機能の維持につながり、したがって悪化の速度を減少させるのでしょうか?
DAT におけるコリンエステラーゼ阻害剤の有益な効果は、精神医学にとって有益です。 DAT における重要な病理学的事象には、アミロイド斑と神経突起変化の生成が含まれます。さらに、デフォルトの ICN は、初期の機能不全の主な標的であるようです (第 2 章)。これはおそらく、このシステムにおける高度なシナプス活動とエネルギー使用を反映しています。したがって、主要な精神障害とは対照的に、DAT の病態生理学については現在多くのことが理解されています。しかし、コリンエステラーゼ阻害剤による治療は、精神科における他の治療とよく似ています。これらの薬剤は、病気の主要な病理とはほとんど（またはまったく）関係がなく、主な目的のICNさえ標的にしていない可能性があります。また、これらの薬剤が欠陥のあるICNの機能を強化することによって病気の進行を遅らせるのか、それとも影響を受けていないICNがデフォルトシステムの欠陥を回避できるようにすることによって病気の進行を遅らせるのかも不明である。同様に、この章の前半で概説した精神薬理学的治療も本質的に緩和的であり、欠陥のあるネットワークをリセットしたり、精神機能不全を引き起こす問題を回避したりするのに役立つ可能性があります。
メマンチンは、シナプス可塑性、学習、記憶において重要な役割を果たす受容体である NMDA 型グルタミン酸受容体の比較的弱い非競合的アンタゴニストです。この薬は、中等度の認知症段階にある人の認知と機能状態の悪化を遅らせると考えられます。このような人は症状が非常に強いため、家族は愛する人のために老人ホームでのケアを検討し始めていることがよくあります。記憶形成に関与する主要な受容体をブロックする薬は、記憶障害が顕著な特徴である病気をどのように助けるのでしょうか? DATにおけるメマンチンの効果は、グルタミン酸媒介の興奮毒性から細胞を保護する能力に起因すると考えられるが、同時にシナプス可塑性を破壊して学習欠陥を引き起こすほどのNMDA受容体の阻害を十分に生じさせない。あるいは、メマンチンは、記憶形成に必要なシナプス可塑性を損なう特定の形態の NMDA 受容体媒介性化成を克服するのに役立つ可能性があります (第 6 章)。
メマンチンはケタミンおよびフェンシクリジン (PCP) と生物物理学的メカニズムを共有します。これらの薬剤はすべて、NMDA イオンチャネルのブロックを引き起こし、ブロック分子が開いたチャネルに結合します。では、なぜメマンチンはケタミンや PCP のような精神病や顕著な記憶障害を引き起こさないのでしょうか?答えは完全には明らかではありませんが、メマンチンが NMDA チャネルと相互作用する方法の違いが寄与している可能性があります。メマンチンは、イオンチャネル内の 2 つの部位、すなわち表面 (非トラップ) 部位と深部 (トラップ) 部位に結合すると考えられます。ケタミンは深部のみを占めます。一部のメマンチンは表層部位を占有することでチャネルからすぐに排出できるため、ケタミンと同じ緻密なブロックを生成しません。このメカニズムの微妙な違いが、臨床効果に大きな違いをもたらす可能性があります。最近のデータは、メマンチンがシナプス外の NMDA 受容体を優先的にブロックし、シナプス可塑性に関与する受容体には影響を与えないことも示唆しています。一方、メマンチンが厳密にグルタミン酸系を介して作用するかどうかは依然として不明である。メマンチンは、DAT の中程度の段階、つまり多くの神経細胞の損傷がすでに発生している段階で最も役立ちます。その臨床効果もかなり限定的です。弱い NMDA 受容体拮抗薬は、疾患の中等期段階では DAT の進行を遅らせるのに、疾患の初期段階ではより強力な効果が得られないのはなぜでしょうか?
DAT中に起こる脳破壊の根底にあるメカニズムを理解すればするほど、介入方法がより理解できるようになるかもしれません。画像およびバイオマーカーの研究により、臨床症状が明らかになる前に DAT を診断できる可能性が高まっています。同時に、推定原因物質であるベータアミロイド (プラーク) と過剰リン酸化タウタンパク質 (もつれ) のライフサイクルを妨げる薬剤が開発されています。臨床症状が発現する前に DAT を診断できれば、効果的な神経保護治療を利用して、この病気の発症を予防したり、症状の非常に初期の段階で少なくともその進行を著しく遅らせたりできる可能性があります。この種の進歩は、基礎科学、橋渡し研究、治療法の融合を示す好例であり、原発性精神疾患で何が可能になるかについてのモデルとして機能します。
覚醒剤
注意欠陥/多動性障害（ADHD）の治療には、覚醒剤が頻繁に処方されます。この障害を持つ人々は、集中力を維持し、注意を維持することが著しく困難です。メチルフェニデートやアンフェタミンなどの興奮剤は、ドーパミンの再取り込みをブロックしたり、シナプス前終末からの放出を促進したりすることにより、ドーパミンのシナプス濃度を増加させます。なぜこれらの薬物は脳の主要な行動領域に影響を与えるのでしょうか?
覚醒剤は、特定の認知システムが壊れていない場合でも、影響を与える可能性があります。たとえば、ADHD のない大学生は、より長く、おそらくより効率的に勉強する際に競争力を高めるためにこれらの薬を服用することがあります。このような状況では、作業記憶と注意に関与する皮質ICNへの影響が、覚醒への影響と同様に特に重要である可能性があります。注意に関連する ICN の機能と、これらの ICN に対する興奮剤の影響をより深く理解することで、これらの薬物の使用と誤用についてもより深く理解できるはずです。
一部の覚醒剤は、特に静脈内に摂取した場合、中毒性や乱用の可能性が顕著です。脳内濃度が急速に上昇するような方法で投与された場合、これらの処方薬の効果はコカインの効果と似ています。ここでは、中脳腹側被蓋野-側坐核の動機付けシステムへの影響が特に重要である可能性があります(第5章)。
乱用薬物
乱用薬物や依存性薬物には、アルコール (エタノール) やその他の鎮静剤、ニコチン、興奮剤、アヘン剤、カンナビノイドなど、いくつかのカテゴリーがあります。これらはすべて、ドーパミンが主要な伝達物質である行動報酬システムに関与する ICN に強く影響します。乱用薬物は、さまざまなメカニズムを介してネットワークの重複部分に影響を与えることにより、このシステムを活性化します。この特徴は、中央報酬ICNを入り口として利用する薬物乱用の治療法の開発につながっている。例えば、アヘン剤拮抗薬ナルトレキソンは、アヘン剤受容体への影響がアルコールの主な作用機序ではないにもかかわらず、アルコール中毒患者の治療に役立つことが証明されている。
多くの乱用薬物は、中枢報酬ICNに影響を与える薬物特異的受容体と相互作用することによって影響を及ぼしているようです。これらの受容体には、ドーパミン受容体、ニコチン受容体、カンナビノイド受容体、およびアヘン受容体が含まれます。これらの受容体はすべて脳の自然な構成要素であり、それぞれが特定の内因性アゴニストに反応します。たとえば、マリファナの効果に関与する内因性カンナビノイドシステムが発見されています。カンナビノイド 1 (CB1) 受容体は代謝指向性受容体であり、脳内で見られる最も一般的な受容体の 1 つです。膜脂質に由来するいくつかの内因性 CB1 アゴニストが過去 10 年間に発見されています。マリファナやその他の乱用物質に対する中毒患者の治療におけるカンナビノイド拮抗薬の有効性を調べる研究が進行中です。内因性カンナビノイドシステムに対するマリファナの影響は、乱用薬物は通常、正常な脳システムの機能を暴走させるという繰り返しのテーマを浮き彫りにしています。
乱用薬物は、正常な機能のために乱用薬物の存在を必要とする方法で、中枢報酬ICNをリセットする可能性があります。薬物が存在しない場合、特定の経路が活性化され、薬物を求める行動や否定的な感情状態 (うつ病、過敏症、不安) が引き起こされます。これらの薬物中毒になることの影響の 1 つは、作業記憶 (第 4 章) で重要な役割を果たす領域である背外側前頭前野と報酬系の間の接続が機能的に低下することです。前頭前皮質は、私たちの行動を和らげ、制御するのにも役立ちます。前頭前皮質の介入がなければ、人は薬物探索行動を回避するために必要な実行処理を実行することが非常に困難になります。不安を解消し、次の「解決策」を見つける必要性に圧倒されることがあります。この中毒性の強さには、薬物グループ間で明らかな違いがあります。たとえば、ヘロインには非常に依存性があります。合法的な薬物であるアルコールとニコチンにも、強力な依存性があります。カンナビノイドは、重大な乱用の可能性がありますが、他の薬物ほど積極的に薬物を繰り返し使用する衝動にはつながりません。
興味深いのは、ソーシャル ネットワーキングが現在、薬物乱用と依存症の治療において最も強力なアプローチの 1 つであることです。また、その人のソーシャルネットワークが、その人がニコチン中毒になるか禁煙するかに大きく関係しているという証拠もあります。同様に、ソーシャルネットワークも肥満の可能性に影響を与えます。薬物療法は薬物使用に抵抗する能力を高めることができますが、アルコール依存症匿名 (AA) やグループ仲介療法などのソーシャル ネットワーク グループも非常に役立ちます。ソーシャル ネットワークと社会的サポートは、場合によっては、継続的な薬物使用の推進を打ち消すほど強力であることが判明します。ソーシャルネットワーキングは、前頭前野制御システムを報酬ICNに再接続するのに役立つ認知リハビリテーションの一形態として機能する可能性があります。たとえ強力なソーシャルネットワークを持っていたとしても、何年、あるいは何十年も「クリーン」で過ごしてきた依存症患者は、自分たちが常に「回復」状態にあると考えています。彼らは、薬物の使用に戻るとすぐに再発する可能性があることを認識しています。脳のネットワークが正常に戻るには数十年かかるかもしれません。実際のところ、これらのネットワークが完全に正常に戻るかどうかはわかりません。したがって、脳回路に対する依存症の影響は生涯にわたる可能性があります。薬物乱用の社会的側面と脳機能への潜在的な影響は、機能不全を浮き彫りにしています（第 12 章）。
脳刺激方法
電気けいれん療法
ECT は、適切な適応症に使用される場合、強力な治療法です。重度のうつ病患者に最も一般的に使用されます。このような患者は、抗うつ薬や精神療法を複数回受けても効果が得られないことがよくあります。
一連の ECT 治療により、症状が実質的にまたは完全に寛解することがよくあります。 ECTは通常、週に2～3回の割合で約6～12回の治療コースとして投与されます。最初の臨床効果は抗うつ薬よりも早く現れる可能性がありますが、臨床上の最大の改善には通常約 2 ～ 3 週間かかります。 ECT を中止すると、他の維持療法を追加しない限り、症状が再発する可能性があります。 ECT中止後の高度な再発は、他の抗うつ薬治療が突然または時期尚早に中止された場合に観察される再発と同様です。 ECT コースに反応する重度のうつ病患者は、薬物による継続治療と合わせて、徐々に漸減する長期 ECT (維持 ECT) コースを継続することができます。重度の大うつ病がECTの最も一般的な適応症ですが、この治療法は、さまざまな原因から生じる急性精神病、緊張病、躁病、さらにはパーキンソン病の運動症状にも有益です。パーソナリティ障害、薬物乱用症候群、慢性精神病症状、特に陰性症状に対してはほとんど効果がありません。
ECT は、片側（非優位半球、通常は前頭側頭および頭頂部の右側の頭部を刺激する）または両側（両側頭または両側前頭）電極を配置して投与されます。片側治療は、電気量の観点から適切に投与された場合、両側治療と同じくらい効果的であり、特定の認知副作用（混乱および言語記憶喪失）の発生率が低くなります。 ECT 治療には短時間の電流の投与が含まれます。投与される電荷 (電荷 = 電流 x 時間) は、脳内に全身性電気発作を引き起こすのに十分な大きさでなければならず、電気刺激の特性も臨床結果に影響を与えます。これらの電気的要因には、刺激が発作閾値をどれだけ超えるか (片側 ECT の場合)、およびおそらく投与される電流パルスの継続時間 (特に両側 ECT の場合) が含まれます。なぜ電気刺激の特性が ECT の利点に影響を与えるのかは明らかではありません。明らかなことは、臨床的改善をもたらすという点では、すべての電気誘発発作が同等ではないということです。
なぜ反復発作に抗うつ効果があるのかもわかっていません。 ECT 治療はさまざまな脳領域に影響を与え、脳領域間の相互作用の仕方を変える可能性があることが知られています。 ECT 誘発発作の繰り返しには抗けいれん作用があります。つまり、発作を繰り返すと、おそらく恒常性維持機構を通じて、ニューロンがその後の発作に対する耐性を高めるのに役立ちます。この抗けいれん作用が治療効果にどのように寄与するか、あるいは寄与するかどうかは不明です。動物では、ECT は多数の神経化学的変化や受容体の変化を引き起こします。 ECTは、精神疾患に関連する機能不全から脳ネットワークをリセットするのを助け、最終的には特定のICN間の機能とおそらく接続性を改善することによって機能すると考えられます。この治療により、ネットワーク内およびネットワーク間の異常な接続も減少する可能性があります。これらの推測と一致して、画像研究は、ECTの経過が成功すると、うつ病で過剰に活動する前帯状皮質（ACC）を含む前頭前皮質の領域の活動を抑制するといういくつかの証拠を提供しています。また、さまざまな精神疾患に対する ECT の有効性と、重大な認知 (記憶) 副作用を引き起こす傾向は、ECT の作用が特定の ICN または脳領域に特異的ではないことを強く示していることにも注目したいと思います。
ECT は、うつ病やその他の精神疾患の根本的な原因を修正するものではありません。それは一時的に脳回路の機能を変化させます。 ECT によってリセットされると、侵襲性の低い治療を継続することで回路が安定化する可能性が高まることが期待されています。場合によっては、患者は薬物療法や心理療法を含む治療計画によって良好な精神的健康状態を維持できることがあります。また、効果があると思われる唯一の治療法が維持型 ECT である場合もあります。ここでは、患者の症状を注意深く監視しながら、数か月かけて治療の頻度を徐々に減らしていきます。多くの点で、ECT による維持療法は、薬物療法や場合によっては心理療法による維持療法と何ら変わりません。多くの臨床文献は、臨床症状の改善が始まった直後にうつ病やその他の精神疾患の治療を中止すると、再発のリスクが非常に高いことを示しています。これが真実である理由はよくわかっていませんが、効果的な治療法では病気につながるネットワーク機能不全の原因を取り除くことはできないと言っても過言ではありません。
ECT の影響を受ける ICN についてさらに学ぶにつれて、より低コストでおそらく侵襲性が低く、副作用も少ない新しい治療アプローチが開発されるでしょう。さらに、ECT 技術が進歩し、より多くの局所治療が可能になる可能性があります。たとえば、脳の特定の領域を刺激し、他の領域を抑制するデバイスが開発される可能性があります (以下の rTMS セクションを参照)。このタイプの特異性が達成できれば、電気治療は、おそらくけいれん療法よりも副作用が少なく、より広範囲の精神障害の治療に役立つ可能性があります。
迷走神経刺激
VNS には、迷走神経の慢性的な断続的な刺激が含まれます。これは難治性てんかん患者に 15 年以上使用されており、最近では治療抵抗性の重度のうつ病患者の一部に効果が期待できることが示されています。興味深いことに、うつ病に対するその有効性は時間の経過とともに増加する可能性があり、最大の効果が完全に現れるには6か月以上かかります。事例観察に基づくと、継続的な刺激により有益な効果が何年も持続する可能性があります。
VNS では、刺激電極を迷走神経上に配置し、脳幹の中枢に接続する求心性線維を活性化するために使用する外科的処置が必要です。これらの求心性迷走神経は、自律神経系からの入力の処理に関与する重要な脳幹領域である孤束核 (NTS) に影響を与えます。 NTSは、内受容情報の処理に主要な役割を果たしていると思われる前島皮質など、うつ病の根底にある回路に関与している可能性が高い脳領域に接続されています。なぜ数か月にわたる迷走神経求心性神経の慢性的な刺激が臨床的改善につながるのでしょうか?答えは分かりません。しかし、イメージング技術が進歩するにつれて、機能的イメージングを伴う縦断的研究により、この治療がICN機能にどのような影響を与えるかについての理解がさらに深まる可能性があります。予備研究では、VNS が成功すると、膝下 ACC を含む、うつ病時に異常となる脳領域の神経活動が変化することが示唆されています。 VNS には抗けいれん作用もあるため、双極性障害において気分安定作用があるかどうかを調べることに関心が集まっています。暫定データはこれが事実である可能性を示唆していますが、現時点ではその証拠は説得力のあるものには程遠いです。
経頭蓋磁気刺激
反復的 TMS (rTMS) は、電磁石を使用して頭の特定の領域に電場を生成し、脳の上層に電流を誘導します。このような刺激は、皮質ニューロンを興奮させたり抑制したりする可能性があります。ニューロンの変化は、刺激の周波数と刺激する磁石の位置に依存します。より高い周波数（10 Hz）での刺激は皮質ニューロンを興奮させるようですが、より低い周波数（1 Hz）では下にある皮質領域が抑制されます。興味深いことに、刺激周波数の関数としての皮質ニューロンへの影響は、皮質および海馬における長期増強（LTP）および長期抑制（LTD）の誘導で観察されるものと一致しています。より高い周波数で同じ数のパルスを投与すると LTP が生じますが、より低い周波数の刺激では LTP が生じます。
株式会社
rTMS は一部のうつ病患者に効果があるようですが、おそらく現在の刺激プロトコルを使用した高度に難治性の患者に対する ECT ほど効果的ではありません。重要なのは、ECT とは異なり、rTMS には全身麻酔や発作の誘発が含まれないことです。ただし、ECT と同様に、rTMS には、通常 1 日 1 回、週に 5 日、数週間にわたって投与される一連の治療が含まれます。一連の治療を通じて、大脳辺縁系の一部である脳構造の機能的変化が間接的に誘発されます。刺激の周波数や強度、磁石の位置などの最適な治療パラメーターが研究されていますが、ECT に使用される電気刺激ほど詳細にはまだ解明されていません。 rTMS は外来診療で実施できるため、精神科医によって広く使用される可能性があります。したがって、rTMS が広範に使用できるようになる前に、刺激パラメーターをより詳細に定義し、この治療に反応する臨床症状を十分に理解することが重要です。
rTMS は、精神医学における他の治療法よりもはるかに局所的に皮質活動を変化させる手段を提供する可能性があります。これは、気分と情報処理に関与する脳領域について考えることに関連する rTMS の興味深い側面です。実際、rTMS とその派生的手法は、治療目的で皮質注意回路や作業記憶回路などの特定の ICN を調節する可能性を提供する可能性があります。治療上の全般性発作を誘発する方法として、電気刺激の代わりに、より強力な磁場を使用する取り組みも行われています。これは磁気発作療法（MST）と呼ばれます。 MST は認知副作用を少なくしながら ECT の臨床的利点を生み出すことができるかもしれないと期待されています。同様の考察が、発作を誘発するためにより局所的に投与される電気刺激（FEASTと呼ばれる）を開発する取り組みを動機づけている。
脳深部刺激
神経外科的に埋め込まれた電極を介した脳深部の構造の電気刺激は、重度のパーキンソン病の治療に長年利用されてきました。このアプローチは現在、高度難治性うつ病および強迫性障害 (OCD) の潜在的な治療法として研究されています。ヘレン・メイバーグらは、膝下ACCがうつ病の回路の重要なノードであることを示唆する神経画像研究に基づいて、この領域に隣接する白質トラックのDBSの影響を研究してきた。 DBS で研究された患者の数は少ない (この記事の執筆時点で公表されている Mayberg 研究では 20 名) ですが、継続的かつ継続的な刺激により最大 60% が症状の実質的な軽減を達成したという、心強い結果が得られています。これらの患者の高度に難治性の慢性症状を考慮すると、これは注目すべき結果である。特定の主要な収束ゾーンを刺激すると、ICN を「通常の」機能または通常に近い機能に戻すことができる方法で ICN をリセットする機能が提供される場合があります。 Mayberg グループの初期の結果は多くの理由で重要ですが、その中でも特に重要なのは、私たちの知る限り、神経画像の所見が精神医学における特定の治療介入につながったのはこれが初めてであるということです。
他の研究グループは、難治性うつ病の治療のために側坐核報酬経路への DBS を標的にしています。より多くの研究グループがこの手順を積極的に研究するにつれて、刺激パラメータと刺激位置はより適切に定義される可能性があります。この結果は、重度の OCD の治療にも同様に有望であり、内部被膜の前肢を含むいくつかの刺激部位が評価されています。この領域を刺激する試験は、難治性うつ病においても進行中であり、障害間で回路が共有されている可能性が再び強調されている。機能イメージング技術と刺激パラダイムを併用することで、これらの疾患の根底にあるさまざまな機能回路を正確に定義する能力が向上するはずです。
驚くべきことに、脳への人工刺激が、精神（および神経）症状を改善する形で脳システムをリセットするようです。脳の電気活動に影響を与えるために使用される方法の多様性は膨大です。 ECT で脳の広い領域を刺激するか、rTMS で表皮質の広い領域を刺激すると、一部の患者に効果が得られます。これらの方法はどちらも、週に数回の治療セッションと、電気または磁気刺激への断続的な曝露を必要とします。興味深いことに、特にECTでは効果がかなり早く観察されますが、最大の反応には数週間の治療が必要です。 VNS および DBS は、迷走神経求心性神経または病気の回路に関与する脳領域のより継続的な刺激を必要としますが、やはり最大の効果を得るには、特に VNS の場合、かなりの期間の刺激が必要になる場合があります。実際、VNS の場合、一部の患者では治療開始後 1 年ほどで効果が得られるようで、改善した患者は刺激を続けることで効果が維持されるようです。
これらの治療法を改善するには、病気の生物学、健康と病気の根底にある神経系の機能、脳機能を調節するための最適な刺激パラメーターについて、さらに多くのことを学ばなければなりません。現在では、ICNS の機能に対するこれらのさまざまなデバイスの作用メカニズムを研究することが可能です。例えば、パーキンソニズムのげっ歯類モデルにおける最近の研究では、視床下核 (STN) 内の DBS がどのように治療効果を生み出すかを明らかにすることが試みられています。この研究では、光活性化イオンチャネルの発現を使用して神経回路と行動を調査する「光遺伝学」の高度な技術が使用されました。これらの研究では、DBS の効果は STN ニューロン自体に対する直接的な効果ではなく、STN に入る軸索の刺激によって生じる可能性があることが判明しました。この研究は、パーキンソン病における DBS の臨床使用に影響を与えます。これは、おそらくSTNに投射する一次運動野のよりアクセスしやすい出力ニューロンを標的とすることにより、求心性STN軸索を刺激する他の低侵襲性の方法も有益である可能性があることを示唆している。この研究はまた、軸索路の調節が精神疾患における DBS の利点を媒介する重要な要素である可能性を提起します。この目的に向けて、難治性うつ病患者の前頭前皮質に対するより局所的な硬膜外電気刺激を使用する試験が進行中です。
心理療法
心理療法が多くの精神疾患の治療に役立つ可能性があるという説得力のある証拠があります。精神療法の有効性は、セラピストの性格やスキル、特定の治療の種類など、多くの要因に依存すると考えられます。心理療法のさまざまな要素が臨床上の利益においてどのような役割を果たしているかを解読することは、ある意味、さまざまなクラスの抗うつ薬の類似点と相違点を分析することと平行しています。入手可能なデータは、精神療法、投薬、またはその両方の組み合わせによる臨床的改善が、特定の脳システムの機能の変化と関連しているという考えを裏付けています。前頭葉皮質と海馬で観察された局所代謝の変化に基づくと、抗うつ薬、ECT、認知行動療法（CBT）はうつ病の回路に明確な影響を及ぼしているようです。薬物療法は前頭皮質の代謝を増加させる一方で、海馬の活動を低下させるようです。 CBT には逆の効果があり、前頭皮質の代謝が低下し、海馬の活動が増加しますが、ECT は両方の領域の代謝が低下します。これらの興味深い観察は、精神疾患に関係する神経系をリセットする別個の、しかしおそらく補完的な方法があることを示唆しています。興味深いことに、CBTで観察された海馬代謝の亢進は、この形態の治療法に関連する学習を反映している可能性があり、一方、薬物療法で見られる前頭皮質の代謝亢進は、皮質機能の調節におけるモノアミンの役割についての手掛かりを与える可能性があり、おそらく注意力や作業記憶に影響を与える可能性がある。同様に、神経回路に対するどの影響が臨床上の利益に寄与するか、どの影響が治療上中立で、どの影響が副作用をもたらすかを解明することが重要です。
前のセクションでは、薬理学的治療とデバイス介在治療の非特異性について述べました。多くの心理療法も臨床的有用性において非特異的であることに注意することも重要です。たとえば、心理療法の中で最も熱心に研究されているCBTは、気分障害、不安障害、慢性不眠症、慢性疼痛、そして少なくとも統合失調症を含む幅広い症状に効果があります。私たちにとって、これは心理療法のリハビリテーションの性質と、薬理学的アプローチまたは脳刺激アプローチと組み合わせたときにそれが持つ可能性のある力を強調しています。
精神療法の有効性と根底にあるメカニズムを研究するために神経科学的手法を使用することが重要であることがますます認識されてきています。薬理学的介入やデバイスを介した介入に適用されるのと同じ科学的厳密さが、すべての心理療法に適用できます。近年、心理療法介入に熟練した臨床医は、心理療法が脳機能にどのような影響を与えるかを研究することへの関心が高まっており、身体的介入を専門とする臨床医は、脳システムに対する心理療法の影響を理解することへの関心が高まっています。精神療法陣営と身体療法陣営の間の緊張は、精神医学の過去において重大かつ誤った方向に導かれてきた部分であるが、病気とその治療における神経機構の理解において両陣営が収束するにつれて、精神医学の将来においてこれほど顕著な役割を果たす可能性は低い。
ライフスタイルへの介入
特定のライフスタイル活動は、精神的健康を含む健康のあらゆる側面に重大な有益な影響を与える可能性があります。定期的な運動、睡眠衛生、学習、社会的交流、バランスの取れた食事、体重管理、タバコや過剰なアルコールの回避はすべて、健康を促進するようです。これらのライフスタイル要因が精神症状の治療をどのように予防したり助けたりするのかはまだ理解されていませんが、その作用機序は多様であると考えられます。これらの「介入」は、以前に説明した治療法よりもさらに具体的ではありませんが、研究することが可能であり、研究する必要があります。たとえば、運動と減量の効果は、人間の研究と動物モデルの両方を使用して、全体的な健康と脳機能への影響という観点から調査できます。現時点では、適切な社会的交流と組み合わせた心臓の健康に良い行動は、一般に人々にとって良いことであることを強調するだけで十分です。これらの効果の特異性とメカニズムは、今後の研究にとって興味深い分野です。
リハビリテーション療法と病因療法
サミュエル・グゼは、トークセラピーの有益な効果を検討する際に、さまざまな心理療法が医学的リハビリテーションの一種であると示唆しました。言い換えれば、心理療法は、進行中の症状が存在する場合でも、患者がより高いレベルで機能するのを助けることができます。しかし、これらの治療法は治癒的なものではなく、その有効性は症状の病因とは無関係です。この概念を擁護した当時、グゼは精神力動療法が症状の原因を具体的に修正するという概念に反論しようとした。重要なのは、治療が効果を発揮するためには、病気の根底にあるメカニズムに向けられている必要はないということです。現在の向精神薬はこの事実の良い例です。リハビリテーションの類似点は、理学療法、作業療法、言語療法が脳卒中やその他の脳損傷後の患者の機能回復に役立つという観察に基づいています。これらの治療法は脳損傷の原因には対処しておらず、死んだ組織を修復することもほとんどありません。むしろ、患者が損傷に適応する方法を学び、歩く、話す、日常生活活動などの課題を達成するための他の戦略を見つけるのを助けます。この治療アプローチは、感染症の治療に抗生物質を使用するようなアプローチとは異なります。適切な抗生物質を投与すれば、病気の本当の原因は根絶されます。医学における症候群/症状に基づく治療とリハビリテーションの組み合わせの使用。
我々は、Guze の概念を拡張し、精神神経疾患の治療に適用した場合、リハビリテーション療法と病因論的療法の間に連続性がある可能性があることを示唆します。心理療法のいくつかの側面は、結果として生じる行動の変化が症状の根底にあるメカニズムとほとんど関係がない可能性があるという点で、真のリハビリテーションとなります。したがって、運動を始めたり、活動的になったりすると、人は気分が良くなり始める可能性があり、この「気分が良くなる」ことで、根底にあるうつ病が引き起こしている気分の落ち込みをいくらか和らげることができる可能性があります。これがうつ病に対するCBTの「行動」要素の本質です。ただし、特定の治療法は、基礎疾患に直接関与する脳システムを標的とする場合があります。たとえば、恐怖症の人は、暴露療法と減感作療法でうまく治療できます。制御された状態でクモに繰り返し曝露すると、クモに対する恐怖心が薄れる可能性があり、徐々に高所に曝露することで高所恐怖症を制御できる可能性があります。実際、最近の研究では、学習を改善し、NMDA 受容体への影響によりグルタミン酸シナプスの機能を強化する薬剤である D-サイクロセリンなどの薬剤を投与すると、曝露/脱感作療法による改善速度が速くなることが示唆されています。この新しい学習は、恐怖症を引き起こす恐怖回路の異常な機能を修正する可能性があります。特定の形態の学習が脳内でどのように処理されるかについての理解が進んだことを考えると、たとえ分子欠陥やシナプス欠陥を変化させなかったとしても、特定の精神療法が、特定の症状の発生に関与する神経系を標的とするように設計される可能性がある。
私たちは、心理療法は、治療法と障害に応じて、リハビリテーションと病因の連続体に沿ったさまざまな場所に分類されると考えることができると考えています。ほとんどの精神療法はリハビリテーションを目的としていますが、他の精神療法は病因を部分的に標的にしたり、少なくとも病因に関連する特定の脳システムを標的にしたりする場合があります。この観点から心理療法を研究することで、今後さらに効果的なアプローチを考案することが期待されます。 D-シクロセリンを使った研究は、学習と記憶のシナプス機構を標的にすることが、特定の精神療法の有効性を高める方法である可能性があるという初期の概念実証である。ただし、心理療法の効果に基づいて、病気の根底にあるメカニズムについて結論を導き出すことには強く警告します。精神医学はこれまでこの道を追求してきましたが、その結果、治療の効果や治療の基礎となる理論に基づいて病気の「原因」について科学的に素朴な記述が生まれてきました。心理療法の研究が、洗練された神経画像処理を含む現代の脳科学に根ざしているほど、異常な回路に影響を与える治療法が考案される可能性が高くなります。
向精神薬についてはどうですか？繰り返しになりますが、これらの薬剤は病気の根底にあるICNに直接的および間接的な影響を与える可能性がありますが、薬剤が症状の分子病因を標的とする可能性は低いです。当然のことながら、実際の因果関係に対処するという点では、さまざまな薬剤が多かれ少なかれ特異的である可能性があります。ベンゾジアゼピンの急性作用は、不安を引き起こす状況で過剰に作用するストレス経路に直接影響を与える可能性があります。それらはストレス反応に関連する刺激を防ぐことはできませんが、その反応をブロックしたり弱めたりするのには効果的です。抗うつ薬や抗精神病薬は、気分や精神病症状の根底にあるICNに直接的および間接的に影響を与える可能性がありますが、これらの薬剤が障害の主な原因には影響を与える可能性は低いです。したがって、これらの薬剤はリハビリテーションと病因のスペクトルの中間に位置する可能性があります。
コリンエステラーゼ阻害剤は、DAT に関連する脳破壊によって害されるいくつかの経路を改善する可能性があります。これらの薬剤は病因を逆転させるわけではありませんが、特定の経路に直接影響を及ぼし、臨床症状の進行を 6 ～ 12 か月間遅らせることができます。 DAT に蓄積する推定原因毒性タンパク質であるベータアミロイドの形成をブロックする薬剤が開発されています。これらの種類の薬剤は、病気の実際の病因を妨げる薬剤に近い可能性があります。同様に、アミロイドの毒性蓄積を減少または排除するように設計された抗体療法は、疾患の病因に密接に関連するプロセスを標的とする可能性があります。重要な点は、病因に基づいた治療法を定義する前に、疾患の病因を理解する必要があるということです。また、病因に基づいた治療が、病気が発症した後にどの程度症状を回復させることができるかは、まだわかっていない。ひとたび病気が明白になると、脳の広範な変性変化や可塑的変化によって、非常に特異的な病因に基づいた治療法であっても効果がなくなる可能性があり、おそらくその可能性が高い。実際、最近の発見は、アミロイド沈着が脳機能に局所的および長期的な影響を与えることを示唆しています。この場合、最適な臨床結果を得るには、病因に基づいた治療とリハビリテーション戦略の組み合わせが必要になる場合があります。
ECTについてはどうですか？これは精神医学、そしておそらくすべての医学において最も効果的な治療法の 1 つですが、その効果は急性期の最後の治療後の限られた期間しか持続しません。 ECT の有効性は、ECT が病気の経路に影響を与えるものの、原因を排除するものではないことを示唆しています。さらに、病気に関係する ICN をリセットする機能は一時的なものにすぎません。継続的な維持療法の必要性はECTに特有のものではなく、向精神薬や他の脳刺激方法でも見られるにもかかわらず、ECTの有益な効果がなぜ期間限定であるのかは明らかではありません。興味深いことに、科学的根拠に基づいた効果的な心理療法は、おそらく人間の脳における学習の力を反映して、精神医学においてより永続的な治療効果をもたらす可能性があります。
治療法がこのリハビリテーションと病因のスペクトルのどこに該当するとしても、それらは非常に役立つ可能性があることを認識することが重要です。脳卒中や傷害後の身体リハビリテーションは、機能を部分的または完全に回復させる最も効果的な方法であることがよくあります。同様に、気分や全体的な健康状態に対する運動のリハビリテーション効果は、軽度のうつ病の治療薬と同じくらい、あるいはそれ以上に役立つ可能性があります。 DAT 患者の介護者の行動を変えることは、コリンエステラーゼ阻害剤よりも患者にとって有益である可能性があり、コリンエステラーゼ阻害剤と教育的介入の両方の組み合わせは相乗効果をもたらす可能性があります。
治療における患者と他の人の役割
多くの一般的な病気に当てはまることですが、精神疾患の治療には家族、友人、サポート システムの関与が役立ちます。このトピックについては、前著『Demystifying Psychiatry』で取り上げています。精神医学におけるリハビリテーション戦略を考えるとき、臨床転帰の決定におけるソーシャルネットワークの役割を考慮することが重要です。孤立と孤独は不健康であり、脳の機能にも悪影響を及ぼします。社会的つながりのリハビリテーションの役割は、人生のほとんどの側面で見られます。アルコール依存症者のための小グループ（アルコホーリクス・アノニマス）、統合失調症などの病気の人を支援するクラブハウス・モデル、がん支援グループなどのソーシャル・ネットワークからのサポートは、人々が他の人が気にかけてくれている、自分は一人ではない、と感じさせるのに非常に効果的である。そして彼らには自尊心があるということ。多くの障害では、患者だけでなく家族のニーズにも応えるサポート システムが非常に価値があります。たとえば、アルツハイマー病協会は、ストレスやうつ病になりやすい介護者に多くのサポート サービスを提供しています。段階的なサポートは、家族が患者を老人ホームに移送するのではなく自宅に留めておくための心理的および身体的リソースを提供する上で非常に効果的です。同様のアプローチは、アルコール依存症の家族に対するアラアノンや、他の精神障害に苦しむ家族に対する全国精神疾患同盟でも見られます。
本書では精神疾患の神経科学に焦点を当ててきましたが、今後神経科学がすべての答えを提供するとは考えていません。その一方で、神経科学を無視すると、これらの障害の原因への対処や、精神障害を管理するための新しく革新的な方法の開発の進歩が大幅に遅れることになります。分子的およびシナプスの原因と、これらの原因が神経ネットワークの変化を介して表現型の提示にどのようにつながるかを理解すれば、異常な脳機能の特定の側面を対象とした治療法を開発できるようになります。精神疾患の根底にある脳のメカニズムがさらに理解できるようになったとしても、臨床現場ではリハビリテーションや社会的支援の取り組みが今後も重要であり続ける可能性が高い。これは精神医学に限ったことではありません。これは、医学および神経学におけるほぼすべての一般的な慢性疾患の治療に当てはまります。
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留意事項
精神疾患の病態生理学に関する知識が得られると、脳システムに対する薬物の影響がよりよく理解されるようになるでしょう。
伝達物質と受容体に対する薬物の影響を理解することは有用ですが、精神疾患で機能不全に陥る脳システムに対する薬物の影響を理解することは、新しく、より効果的な治療アプローチを開発するという点でより有益です。
すぐに効く薬もあれば、効果が出るまでに数週間かかる薬もあります。この時間経過の違いは、一部の薬剤がさまざまな ICN の接続性の長期的な変化を引き起こすことを示している可能性があります。治療がどのように機能するかを検討する際には、時間の次元を考慮することが重要です。
心理療法は非常に効果的です。さまざまな治療法が脳システムに及ぼす影響をより深く理解できるようにする研究方法が現在利用可能になっています。
ライフスタイルの変更は、特定の医学的および精神的な症状を予防し、場合によっては治療するのに役立ちます。
精神疾患。ライフスタイルの変化の有効性の根底にあるメカニズムは、今後の研究分野です。
精神疾患のさまざまな治療法は、脳経路に影響を与えるメカニズムに関して、非特異的なものから非常に特異的なものまで連続しています。
人間は社会的な動物であり、人間とその介護者が適切な支援ネットワークに参加すると、慢性疾患への対処がうまくいきます。
推奨される読み物
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