10 神経伝達物質と受容体
システム神経科学が精神障害を理解するための有用な基礎を提供するのであれば、なぜ精神科医は神経伝達物質、受容体、分子および細胞神経科学に関心を持つ必要があるのでしょうか?これらの分野は、さまざまな治療の根底にある基本的なメカニズムを理解するために、またおそらくは精神疾患を引き起こす欠陥を説明するために重要であると私たちは信じています。それらはまた、精神薬理学および介入精神医学における将来の新しい発展の基礎を形成します。しかし、治療がどのように機能するかを過度に単純化するために細胞および分子のメカニズムを使用する傾向があります。たとえば、うつ病は「化学的不均衡」であり、薬がこの不均衡を修正するという主張は、脳機能がどのように変化するかについて何も教えていない単純な比喩です。同様に、ある疾患が特定のタイプの受容体の密度の増加と関連していることを研究論文が証明した場合、この発見は「病気のメカニズム」というパズルに小さなピースを追加するだけである可能性があり、それは次のような問題に組み込まれる必要があります。適切なコンテキスト。細胞または分子の所見は、治療に対する脳の反応、病気の根底にあるまだ発見されていない一次欠陥に対する反応、または病気の結果から生じる付随現象である可能性があります。これらの懸念は、本書全体で説明されているさまざまな神経画像検査の所見にも関係していることを強調します。特定の所見または一連の所見が、原因、相関、修復のいずれであるかを識別するのは難しい場合があります。精神疾患の複雑な遺伝学と、心と精神疾患の発生に関与する神経系の複雑さを考慮すると、単一の細胞、分子、または画像所見が主要な病気の主要な欠陥を表すとしたら、それは異常なことです。実際、精神医学の遺伝学から明らかになった複雑な結果は、精神疾患が「分子」疾患ではなく、むしろ機能不全に至る、あるいは機能不全から抜け出す複数の経路を持つ神経回路の問題であることを示していると私たちは主張したいと思います。したがって、遺伝子所見を含む分子所見によって病気が説明されるという熱狂的な発言には注意することが重要であると考えます。これは人間の研究だけでなく、マウスから、またはマウス内でさまざまな遺伝子をノックアウトする研究にも当てはまります。後者の研究では、遺伝子の発現を操作し、行動表現型を記述し、その表現型を人間の複雑な疾患に単純化して外挿する傾向があります。これは大きな報道になる可能性がありますが、ほとんどの場合、臨床の考え方や実践にはほとんど影響を与えません。
私たちは、精神科医にとって、これらのさまざまな信号伝達装置が病気に関係する脳システムの機能をどのように決定するかを理解し、治療がどのように機能するかを理解するのに役立つために、神経伝達物質、受容体、およびシナプスの概念と言語を理解することが重要であると提案します。神経科学のこれらの側面を包括的に理解することは非現実的であり、臨床医にとっては不必要であると私たちは考えています。ただし、概念的な理解は実現可能であり、有用です。この章では、最初に神経伝達物質と受容体のいくつかの基本原理を確認し、前の章で紹介したテーマを拡張します。次に、ベンゾジアゼピン系抗不安薬が効果を発揮するまでになぜ従来の抗うつ薬は数週間かかるのに、臨床的に関連する薬理学的疑問の根底にあるメカニズムを検討することによって、これらの原則を理解することの有用性を説明します。
分？
神経伝達物質と受容体
神経伝達物質または神経調節物質として機能する可能性のある神経化学物質は数百種類あり、これらの神経化学物質に応答する受容体はさらに多数あります。進化は非常に厄介な場合があり、伝達物質と受容体の微妙な違いが生存に有利な機能を実行する上で有利になる場合、その伝達物質または受容体は生き残り、繁栄する可能性が高くなります。すべての伝達物質と受容体の正確な代謝経路を知ることは、不可能ではないにしても困難です。さらに重要なことは、臨床的な病気について考えるのにそれは必要ないということです。このセクションでは、神経伝達がどのように機能するかを理解するのに役立つと思われるいくつかの基本原則を概説します。
脳はさまざまな神経伝達物質を使用します
さまざまな化学構造を持つ多くの物質は、神経伝達物質として機能します。ドーパミン、セロトニン、ノルアドレナリンなどの生体アミンは、グルタミン酸やグリシンなどのアミノ酸神経伝達物質とは構造的に異なります。アミノ酸はわずかに修飾されて、ガンマアミノ酪酸 (GABA) などの他の伝達物質を形成することがあります。アミノ酸の鎖 (ペプチドと呼ばれる) は神経伝達物質としても機能し、これらの多くが合成され、脳内に保管されます。内因性カンナビノイド、アナンダミド、2-アラキドノイル-グリセロール (2AG) などの脂溶性物質は細胞膜内で形成され、神経伝達物質としても機能します。これらの物質はシナプス後細胞で生成されることがあり、シナプス前膜にある特定のカンナビノイド受容体に拡散して戻り、「典型的な」神経伝達物質とは逆方向に移動します。そこでは、これらの内因性カンナビノイドは、グルタミン酸や GABA などの他の神経伝達物質の放出を含むシナプス前機能に影響を与えます。私たちは通常、ガスを神経伝達物質とは考えませんが、一酸化窒素 (NO) や一酸化炭素 (CO) などのいくつかの低分子量ガスが脳内で生成され、時には「逆行」的に神経調節物質として作用することがあります。エンドカンナビノイドのようなもの。
神経伝達物質、ホルモン、成長因子は、発生部位から影響部位まで移動する距離の点で大きく異なります。ホルモンと成長因子は、神経伝達物質と同様の働きをします。一部のホルモンは細胞表面の受容体に作用しますが、他のホルモンは細胞膜を通過して細胞内の受容体と結合して複合体を形成し、細胞核に入り遺伝子発現に影響を与えます。脳由来神経栄養因子 (BDNF) や神経成長因子 (NGF) などを含むさまざまな成長因子も、特定の受容体と相互作用し、次のような幅広い細胞効果をもたらすという点で神経伝達物質と同様に機能します。遺伝子発現への影響。図 10-1 は、脳で使用される送信機の種類の概要を示しています。
————————図 10-1
図 10-1 送信機の連続体。この図は、拡散から局所、遅いものから速いものまでの一連の神経伝達物質の影響を示しており、これらの影響の根底にあると考えられる受容体の種類を強調しています。略語: GPCR (G タンパク質共役受容体)。 (この図は、セントルイスのワシントン大学の Steve Mennerick 氏のご厚意によるものです。)
————————
時間の経過とともに、脳細胞が相互に通信し、影響を与えることを可能にする多様な化学メカニズムが進化してきました。これらのシステムは非常に複雑であるため、個々のシステムを調べて脳の全体的な機能を理解することは非常に困難です。類推して、森林内の各種類の木や植物を研究することは役立つかもしれないが、そのようなアプローチでは森林の全体的な機能を説明できない可能性が高いことを示唆します。同様に、特定の送信システムの存在と一般的な目的を理解することは重要ですが、そのような理解は、脳がどのように心と行動を生成するかという全体像を説明するのにあまり役に立ちません。一方、神経伝達物質と神経興奮性は、神経系内および神経系間の機能を駆動する通貨です。したがって、さまざまな伝達システムに影響を与える介入は、神経システム、ひいては思考や行動に強い影響を与える可能性があります。薬物の中には、神経系に有益な影響を与えるものもあれば、悪影響を与えるものもあります。例えば、抗うつ薬は前向きな変化をもたらし、うつ病の人に気分が良くなる可能性がありますが、アヘン剤は急性の痛みを軽減するだけでなく、中枢の報酬系を乗っ取って依存性行動を引き起こす可能性があります。ここまでの結果として、人間が摂取するあらゆる薬剤にはプラスの効果とマイナスの効果の両方があるということになります。臨床治療における決定は主に、
リスク/ベネフィットの比率。
神経伝達物質やホルモンには多くの種類がありますが、多数の細胞に広範囲に影響を与えるものもあれば、非常に直接的かつ強力な方法で少数の細胞に影響を与えるものもあります。第 3 章では、さまざまなタイプの送信機が「低速」送信機と「高速」送信機という広いカテゴリに属するものとして簡単に説明し、これらの送信機がどのように効果を生成するかを検討しました。ドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニンなど、精神医学で主要な役割を果たすいくつかの伝達物質は、ニューロンによって拡散的に放出されます。 1 つのニューロンには数千のシナプス ボタン (端末) がある場合があり、そのニューロンが活動電位を発火すると、多くの神経伝達物質のパケットが同時に (またはほぼ同時に) 脳の領域全体に広く分散して放出され、多くの細胞に影響を与えます。この「遅い」タイプの神経伝達物質は、多数の細胞の「利得」を設定し、そうすることでこれらの細胞が他の伝達物質に応答して活動電位をどれだけ簡単に発火させるかを変化させるという点で、神経調節物質のように機能します。 。このようにして、送信機は、1 つまたは複数の脳システムに関与する可能性のあるさまざまな細胞に影響を与えることができます。これらの遅い神経伝達物質は通常、化学的なセカンドメッセンジャーシステムを介して働き、ニューロンの興奮性に影響を及ぼします。セカンドメッセンジャーの例としては、サイクリックAMP、サイクリックGMP、イノシトールリン酸、アラキドン酸などが挙げられます。他の送信機は、比較的少数の細胞に直接的かつ強力な影響を与えます。たとえば、1 つのセルが他の 5 ～ 10 個のセルに強い影響を与える可能性があり (発散、第 6 章を参照)、これらの「受信」セルのそれぞれが別の 3 ～ 5 個のセルから入力を受け取ることがあります (収束、第 6 章を参照)。これらの直接的で強力な細胞間の効果は、高速な情報伝達と処理に関与している可能性があります。グルタミン酸や GABA などの伝達物質は、その受容体の一部である特定のイオンチャネルの開口を介してこのように作用します。モノアミンなどの「遅い」伝達物質は、より標的を絞ったより速く作用する伝達物質にニューロンがどのように反応するかに影響を与えることにより、ニューロンの広い領域を調節することができます。彼らは、高速伝達物質の放出を変更するか、シナプス前およびシナプス後ニューロンの電気的および化学的特性を変化させ、これらのニューロンが高速伝達物質に多かれ少なかれ反応するようにすることによってこれを達成します。
送信機はさまざまな受容体を使用します
化学伝達物質は細胞間情報伝達の主な供給源です。伝達物質および伝達物質様物質は通常、細胞膜上に発現する特定の受容体を刺激することによって細胞に影響を与えます。特定のホルモン (コルチゾール、エストロゲン、プロゲステロンなど) は、この規則の例外です。これらのステロイドは脂溶性であり、細胞膜を容易に通過し、細胞の細胞質内の細胞内受容体に結合します。これらの細胞内ステロイド受容体複合体は細胞核に移動し、遺伝子発現を変化させます。一部のステロイドホルモンは、他の神経伝達物質の細胞膜受容体にも結合し、それらの受容体の働きに影響を与える可能性があります。一例は、プロゲステロン誘導体であるアロプレグナノロンです。この内因性ステロイドは、脳内で合成できるため「神経ステロイド」と呼ばれ、強力かつ非常に効果的な GABA-A 受容体の増強剤であり、GABA のニューロン阻害効果をさらに高めます。高濃度では、アロプレグナノは、GABA の非存在下で実際に GABA-A クロライド チャネルを開きます。
さらに、アロプレグナノロンが興奮性ニューロン内で合成され、ニューロンが自身の興奮性を調節できるオートクリン（自己作用）方法を提供するという証拠がある。これは、神経伝達物質、神経調節物質、受容体というテーマがいかに複雑になり得るかを示す 1 つの例にすぎません。
細胞膜には神経伝達物質や神経調節物質の受容体が数種類あります。各受容体は通常、特定の神経伝達物質を認識します。たとえば、セロトニン特異的受容体とグルタミン酸特異的受容体があります。神経伝達物質ごとに、その伝達物質を認識する数種類の受容体が存在する場合があります。場合によっては、これらの受容体には、5HT1 (5-ヒドロキシトリプタミン [セロトニン] タイプ 1)、SHT2、SHT3… 受容体、GABA-A および GABA-B 受容体、α- および ẞ- などの数字または文字の名前が付けられることがあります。アドレナリン作動性受容体、または 5HT1A 受容体などの数字と文字の組み合わせ。場合によっては、受容体に特異的に結合することが判明している外因性化学物質に基づいて、受容体に名前が付けられることがあります。たとえば、グルタミン酸には AMPA、NMDA、カイニン酸受容体、アセチルコリンにはニコチン性受容体、ムスカリン性受容体があります。
第 3 章で説明したように、受容体はイオンチャネル型受容体または代謝型受容体に大別できます。一般に、イオンチャネル受容体（「リガンド依存性イオンチャネル」とも呼ばれる）は、それぞれ細胞膜を 3 回または 4 回横切る 4 つまたは 5 つのタンパク質サブユニットから構成されます。神経伝達物質によって刺激されると、細胞膜内の受容体の部分が脂質二重層膜の幅全体に広がる開いた細孔を形成します。開いたチャネルにより、カルシウム、ナトリウム、カリウム、塩化物などの特定のイオンがチャネルを通って流れることができます。イオンが細胞に流入するか細胞から流出するかは、膜を横切る化学勾配 (膜の両側のイオンの濃度によって決定される) と電気勾配 (膜の両端の膜電位[駆動力]) という 2 つの要素によって決まります。細胞膜）。これらのチャネルを通るイオンの流れは膜全体の電気勾配を変化させ、過分極 (膜内外電圧がより負になる) または脱分極 (膜内外電圧がより正になる) を引き起こします。ほとんどのイオン チャネルは 1 つまたは少数のイオンのみを透過し、正に帯電したカチオン (ナトリウム、カリウム、またはカルシウム) または負に帯電したアニオン (塩化物) のいずれかに対して選択性を示します。刺激されると、これらの受容体はすぐに開き、イオンの流れの結果はほぼ即座に現れます。細胞は脱分極 (励起) または過分極 (抑制) します。さらに、細胞内のイオン濃度の変化により、他の細胞事象が引き起こされる可能性があります。たとえば、NMDA 受容体、カルシウム、長期増強 (LTP) については第 6 章を参照してください。イオンチャネル受容体に関して覚えておくべき非常に重要な原則が 2 つあります。それは、電気的影響は急速であり、即時効果と遅延効果の両方が細胞膜を横切るイオンの流れの変化によって引き起こされることです。
代謝指向性受容体は、神経伝達物質が受容体に直接結合することによっても引き起こされます。代謝型受容体は一般に 1 つのタンパク質で構成されており、細胞膜を 7 回往復してから、一方の端 (カルボキシまたは C 末端と呼ばれます) が細胞の細胞質に突き刺さります。場合によっては、機能する代謝指向性受容体には、これらのタンパク質のうちの 2 つ (二量体) の相互作用が関与しています。
神経伝達物質が受容体に結合すると、受容体の形状が変化し、これにより細胞内でセカンドメッセンジャーカスケードと呼ばれる一連の化学現象が引き起こされます。これらの化学的現象は、最終的に、イオンチャネルおよびイオンチャネル受容体を含む膜受容体の活性または数の変化を引き起こす可能性があります。また、核に入る細胞内化学物質を活性化し、新しい膜受容体やニューロン自体の成長につながる化学シグナルなど、他の細胞化学物質の生成に影響を与えることもあります。より多くの樹状突起が形成されたり、より多くのシナプス接続が引き起こされたりする可能性があります。神経伝達物質と膜上の受容体との最初の結合は速いかもしれないが、代謝型受容体の刺激によって引き起こされるさまざまな化学的事象は、通常、イオンチャネル型受容体の刺激後の事象よりも展開するのに長い時間がかかる。一般に、代謝指向性受容体は、細胞内事象の重要な初期メディエーターである GTP 結合タンパク質 (G タンパク質と呼ばれる) を介して細胞内メッセンジャーシステムに結合しています。したがって、代謝型受容体は「Gタンパク質共役受容体」(GPCR)と呼ばれることもあります。単一の GPCR の活性化は複数の G タンパク質の活性化をもたらし、細胞事象の大規模なカスケードの誘発を引き起こす可能性があるため、これらの受容体は、神経伝達物質の結合によって開始されるシグナルによって重大な、場合によっては重大な結果をもたらす化学的な「増幅器」と見なされています。電気的興奮性の変化を含む、受信細胞の待望の変化。
これら 2 種類の受容体に加えて、他の種類の受容体が存在します。例えば、ＴＲＫ受容体（「チロシン受容体キナーゼ」）は、ＮＧＦやＢＤＮＦなどの特定の成長因子に結合する。活性化された TRK 受容体は細胞内タンパク質のチロシン残基をリン酸化し、その結果、細胞内に一連の変化が生じ、最終的には遺伝子発現に影響を及ぼします。前述したように、一部の膜および細胞内受容体はホルモンに結合します。この膨大な数の送信機と受容体は、ニューロンがさまざまな方法で他の細胞と相互作用することを可能にするツールを提供します。第 6 章で説明したように、学習、記憶、思考はすべて、相互作用し、構造的および機能的接続を変更するニューロンの能力に由来します。
神経伝達物質とシナプス: 複雑な信号伝達装置
神経伝達物質と受容体のシステムは、実際には、これらの簡単な説明で示したよりもはるかに複雑です。イオンチャネル受容体を含む多くの受容体は、他の多くのタンパク質を含む細胞内シグナル伝達ネットワークの構成要素の 1 つにすぎません。例えば、イオンチャネル性 NMDA 受容体は、受容体自体に直接的または間接的に結合しているおそらく 100 個以上のタンパク質が関与するネットワークの一部である可能性があります。これらの他のタンパク質の一部は、NMDA 受容体によって引き起こされるカルシウムシグナルを利用して、プロテインキナーゼやプロテインホスファターゼなどの化学反応を活性化します。これらの化学反応は次に他の細胞タンパク質に影響を与え、細胞内変化を引き起こし、その結果、LTP、長期うつ病 (LTD)、および化生が引き起こされます。第 3 章では、脳内のスモールワールドおよびスケールフリー ネットワークが固有接続ネットワーク (ICN) の一部としてどのように動作する可能性があるかを説明しました。受容体結合タンパク質ネットワークや他の細胞内タンパク質ネットワーク（代謝や遺伝子発現を制御するネットワークなど）の興味深い特徴は、それらがスケールフリーの組織を持ち、高度に結合した少数の分子が重要な役割を果たしているように見えることです。タンパク質ネットワーク全体の活動を促進するノード。また、ネットワーク内の一部の分子は、細胞内での自身の動き、または他のタンパク質の活性化によって、細胞内で長距離の接続を提供し、シグナルを核または他の細胞小器官に送り返し、これらのタンパク質ネットワークを小さくします。世界観の特徴も。
神経伝達物質の受容体は、通常、ほとんどの細胞間通信が行われるニューロン間の密接な接触点であるシナプスで見られます。ここで、送信ニューロン（シナプス前細胞）の電気活動（活動電位）は、それ自体の神経終末（シナプスボタンと呼ばれる）に侵入し、シナプス小胞からのカルシウム依存性の神経伝達物質の放出を引き起こします。シナプス小胞からの神経伝達物質の放出を支配する分子機構の性質は、非常に詳細に解明されており、いわゆる「SNARE」仮説（「可溶性NSF付着タンパク質受容体」にちなんで名付けられた）と呼ばれるものによって説明されている。このスキームでは、特定のタンパク質が小胞（小胞輸送体）への伝達物質の取り込みと貯蔵、シナプス前終末の細胞膜における小胞のカルシウム依存的なドッキング、伝達物質が実際にシナプスに放出される細孔の形成を制御します。間隙（シナプス前細胞とシナプス後細胞を隔てる小さな空間）、およびその後の一連のシナプス小胞のリサイクル。神経伝達。伝達物質の放出における重要な分子には、VAMP (シナプトブレビンとしても知られる小胞関連膜タンパク質) やシナプトタグミンなどの v-(小胞)-SNARES、および細胞膜の t-(標的)-SNARES が含まれます。シンタキシンとSNAP-25が含まれます。他の分子 (例えば、Munc タンパク質) は、小胞と細胞膜の間の相互作用を促進すると思われます。いくつかの証拠は、シナプトタグミンがシナプス前終末へのカルシウムの流入を伝達物質の放出に結び付けるカルシウムセンサーとして機能することを示しています。伝達物質が放出される実際の融合孔は、小胞（おそらくシナプトフィジン）と細胞膜タンパク質の組み合わせによって形成されているようです。
放出されると、伝達物質はシナプス間隙を横切って拡散し、シナプス後受信ニューロンの特定の受容体に作用します。伝達物質受容体は、シナプス後ニューロンとシナプス前ニューロンの両方で発現します。それらはシナプスの外側の領域 (シナプス外受容体と呼ばれる) にも見られ、非神経細胞 (グリアや血管など) にも存在する可能性があります。これらの受容体はすべて、神経伝達物質の動作と脳の機能に大きな影響を与えます。ニューレキシンやニューリガンなどの細胞外マトリックスタンパク質を含む他の重要なシナプス分子は、シナプスを物理的に結び付けるのに役立ちます。場合によっては、これらの分子は、シナプス前ニューロンとシナプス後ニューロン間の直接的なタンパク質間相互作用に関与します。
神経伝達物質の作用はいくつかのプロセスによって終了します。これらには、受容体からの結合を解除した後の作用部位からの単純な拡散が含まれます。ほとんどの伝達物質は、イオン勾配を利用して伝達物質分子を細胞内に移動させる特定の細胞膜トランスポーターの作用によって、神経終末またはグリアに取り込まれます。一部の伝達物質は特定の酵素によって分解されます。たとえば、アセチルコリンは次のように分解されます。
アセチルコリンエステラーゼ。
精神神経疾患における遺伝的所見の一部には、これらのシグナル伝達分子が関与しています。ヒトのシナプス後密度に関する最近の研究では、これらのシナプス接触部位に 1,400 を超えるタンパク質が存在することが示されました。そのうち 130 を超えるものはすでに神経障害または精神障害との関連性を持っています。この議論のポイントは、シナプス前機能とシナプス後機能を支配する分子機構は非常に複雑であり、関与するさまざまなタンパク質は、シナプス機能に重大な影響を与える可能性のある遺伝子変異の影響を受けやすいということです。この細胞機構について詳しく説明することは、このテキストの範囲を超えています。私たちが与えた簡単な説明に基づいて、シナプス伝達には数百以上のタンパク質が関与している可能性が高いことは明らかです。これらの各タンパク質の詳細な役割を理解することは複雑であり、主にシナプス神経生物学者にとって興味深いものです。それにもかかわらず、現在精神疾患と関連付けられている遺伝子の多くは、シナプス伝達とシナプス可塑性を調節するこの複雑な細胞機構に関与しています。複雑さを考えると、臨床医が最新の知見を常に最新の状態に保つことは非常に困難です。代わりに、臨床医が脳のシナプスとICNがより全体的なレベルでどのように機能するか、そして日常診療で使用される治療法がシナプスの機能と興奮性をどのように変化させる可能性があるかを理解することに重点を置くことをお勧めします。このレベルで、薬物のメカニズム、遺伝学、その他の治療介入について最も適切な臨床的理解が得られると私たちは信じています。
伝達物質、シナプス、脳のリズム
心を生み出す仕事をするために、脳は電気信号、シナプス信号、細胞間信号を利用して、局所領域内および分散型ニューラルネットワーク全体の活動を調整します。 「心」の根底にあるメカニズムは、単一のニューロンまたは単一の脳領域の特性に存在する可能性は低く、むしろ領域内および領域間の計算から現れる特性を反映しています。前に述べたように、これは気の遠くなる作業であり、脳がこれを達成する方法の 1 つは、神経活動のリズミカルな振動を介することです。脳活動は約 0.01 ～ 500 Hz (1 秒あたりのサイクル) の範囲で変動することが知られています。臨床医は、デルタ (1 ～ 3 Hz)、シータ (4 ～ 7 Hz)、アルファ (8 ～ 13 Hz)、ベータ (14 ～ 30 Hz)、ガンマ (30 Hz 以上) リズムなど、これらのリズムの多くに精通しています。 。さらに、静止状態の BOLD fMRI 信号における超低周波振動 (0.1 Hz 未満) が、ICN の働きの根底にあると思われます。これらのさまざまなリズムは、固有の細胞特性と回路特性の相互作用を反映して、脳領域内および脳領域間のエネルギー効率の高い時間的調整の基盤を提供するため、重要です。パスカル・フリースが論じたように、ガンマ帯の同期、つまり、体内で乱されるリズム。
統合失調症は、新皮質内の領域を越えたコミュニケーションにおいて基本的な役割を果たしているようです。このリズムは、ニューロンへの多くの収束入力 (第 6 章) を機能的に分割して使用するために選択できる手段を提供すると考えられており、これによりニューロンは、多数の衝突入力から生じる可能性のある混乱を克服することができます。その一例は、海馬CA1領域の速いガンマ振動が嗅内皮質から直接来る速いガンマ振動と優先的に同期するのに対し、CA1の遅いガンマ振動は三シナプス経路のCA3領域から流れる遅いガンマ振動と同期するという観察である。これは、CA1 ニューロンが注目する入力を決定するのに役立ちます。さまざまな周波数のリズムも相互作用し、変調します。一例として、海馬のシータリズムがガンマ周波数入力の効果に影響を与える能力が挙げられます。ここで、シータサイクルに対するガンマ入力のタイミングによって、結果として生じるシナプス可塑性のタイプが決まります。シータサイクルのピークでの入力はLTPを介してシナプス接続を強化しますが、サイクルの谷での入力はLTDを介してシナプスの弱化をもたらします。
重要なのは、さまざまな種類のニューロンと伝達物質を備えた脳では、興奮性 (グルタミン酸を使用する) 錐体ニューロンが局所的な活動の主な推進力であることです。ただし、出力を特定の周波数に彫刻するのは、これらの興奮性ニューロンと GABA 作動性介在ニューロンの相互作用です。介在ニューロンの数は興奮性ニューロンよりも少ないが（すべての皮質ニューロンのうち介在ニューロンはわずか約10％から20％）、介在ニューロンには大きな多様性があり、局所的な活動を制御する際に驚くべき柔軟性をもたらしている。たとえば、CA1 領域だけでも、少なくとも 21 種類の異なる介在ニューロンが錐体ニューロンの活動の調整に役立っています。これらのニューロンはすべて、上記のメカニズムを使用して、多様な低速神経伝達物質の影響を受けます。送信システム間の陰と陽、および固有のニューロン特性は、最終的にネットワーク発振を引き起こし、フィードフォワード一致検出と入力ゲイン変調を促進します。精神的な観点から言えば、脳領域全体で調和したハミングは、覚醒、知覚、注意、記憶、モチベーション、気分の状態において情報を結合するための神経基盤を提供すると考えられます。
ベンゾジアゼピン系抗不安薬はすぐに効くのに、なぜ抗うつ薬は効くまでに時間がかかるのか
前の説明では、神経伝達物質の世界について説明しました。すべての精神療法薬を含む精神医学で使用される多くの治療には、化学伝達物質や信号伝達システムの操作が含まれるため、この情報は重要です。したがって、これらの薬が臨床的にどのように作用するかを理解するには、ニューロンとシナプスがどのように機能するかをある程度理解する必要があります。しかしながら、精神障害の表現型表現は神経ネットワークの問題を反映していることを強調することが重要である。向精神薬が特定のシナプスや細胞にどのように作用するかについての単純な説明は有用ですが、異常な思考、気分、動機の根底にある要因についてのメカニズムの説明ではありません。
臨床的には、抗うつ薬が効果を発揮するまでに数週間かかることがよく知られています。大うつ病の人は、気分が落ち込んでいるとき、ただ気分が良くなるわけにはいきません。対照的に、抗うつ薬を服用すると、数分、数時間、場合によっては数日以内に気分が良くなり始めます。飛行機で旅行するときに非常に不安になる人は、ジアゼパム（バリウム）やロラゼパム（アティバン）などのベンゾジアゼピン系抗不安薬を服用すると、30分以内にかなり落ち着くことがあります。これら 2 種類の薬が効くまでの時間にこれほどの違いがあるのはなぜでしょうか?確かな答えはわかりませんが、伝達物質、受容体、シグナル伝達に関する情報は、これら 2 つのカテゴリーの医薬品の違いをより深く理解するのに役立ちます。
うつ病は、通常、数週間、数か月、場合によっては数年にわたって続く気分、思考、行動の一貫した持続的な変化によって定義されます。人が大うつ病性障害を発症すると、注意、報酬機構、認知、感情を制御する脳システムが機能不全に陥り（第 5 章）、さまざまな症状群が引き起こされます。抗うつ薬は奇跡の薬ではありませんが、数週間から数か月かけて、すべてではないにしてもほとんどの症状を徐々に軽減できます。この効果の強さは、さまざまな種類の非公式および正式な心理療法のほか、運動、睡眠衛生、おそらくは食事などのライフスタイル介入によって強化することができます。抗うつ薬は何をするのですか?なぜ効果が出るまでにこれほど時間がかかるのですか?説明の目的で、抗うつ薬の 1 つのカテゴリーとして選択的セロトニン再取り込み阻害剤 (SSRI) を検討します。他のカテゴリーの抗うつ薬の多くにも同様の効果があります。
前述したように、送信機が放出されると脳が自らをリセットする主な方法の 1 つは、送信機をシナプス間隙から取り外し、将来の使用のために再利用することです。セロトニンを伝達物質として使用するシナプスでは、セロトニントランスポーターがこの機能を果たし、放出されたセロトニンをシナプス前細胞に戻します。 「トランスポーター」は、イオンとイオン勾配を使用してトランスポーターの取り込みを促進する膜タンパク質です。トランスポーターによってもたらされるこの浄化機能は、厳密に制御されたセロトニンのライフサイクルの一部です。 SSRI 薬は、セロトニントランスポーターによるセロトニンの再取り込みをブロックします。試験管内では、SSRI がトランスポーターに結合するとすぐに、この再取り込みの阻害が急速に起こります。したがって、人が薬を服用するとすぐに、活動電位によってシナプス前終末から放出されたセロトニンの多くが、再取り込みの遮断の結果として細胞外シナプス領域に浮遊したままになります。セロトニンの量が増加すると、さまざまなセロトニン受容体（現在の数ではおそらく最大 20 種類）の刺激が増加します。セロトニン受容体の刺激が強化されると、受容細胞内でのセカンドメッセンジャー分子の形成増加を含むシナプス後細胞内化学事象が引き起こされます。これらのイベントはすべて急速に発生します。しかし重要なことに、これらのセカンドメッセンジャー化学物質は、その後、ニューロンの遺伝装置に影響を与えて多様な効果を生み出す他のさまざまな細胞内化学物質の変化を引き起こします。成長因子を含む他の細胞内モジュレーターが生成される可能性があります。成長因子の産生は、最終的に、細胞サイズの増加、シナプス接続および細胞表面に発現する受容体の数の変化など、細胞の構造変化を引き起こします。これらの構造変化には時間がかかり、最終的にはセルラー接続の機能変更につながります。
推測の域を出ないが、これらの細胞の変化が、うつ病の根本原因によって混乱した脳システムの特定の機能欠損を修正するのに役立つ可能性がある。あるいは、これらの変化は単に細胞/シナプス機能の欠陥を補うだけかもしれません。言い換えれば、薬物誘発性の変化は、うつ病を引き起こす根本的な欠陥とは何の関係もなく、むしろ細胞とICNがより効果的に機能するようにリセットするのに役立つ可能性があります。この後者の説明の裏付けは、SSRI（および他のほぼすべての抗うつ薬および電気けいれん療法）が海馬歯状回における新しいニューロンの生成を増加させるという発見から得られます。現在のデータは、神経新生の欠陥がおそらくうつ病の原因ではないことを示唆しているが、新しい歯状ニューロンの誕生と発達は、海馬ネットワーク内の、ひいては分散型神経回路内の欠陥を修正するのに役立つ(第6章)。重要なのは、構造変化が起こり、機能的に役立つ新しいセルラー接続が確立されるまでに時間がかかることです。抗うつ薬の有効性は、うつ病には特定の脳システムの細胞間のコミュニケーションの問題が関与している可能性があり、抗うつ薬が促進する成長能の向上によって部分的に改善される可能性があることを示唆しています。病気の原因となる異常な回路を修復するために必要な構造的変更は、修正するのに時間がかかります。
SSRI について記載されている効果はこのクラスの薬剤に限定されず、ほとんどの化学抗うつ薬や精神障害の治療に使用される他の薬剤 (抗精神病薬や気分安定剤など) の作用を反映している可能性があります。関与する脳領域、伝達系、特定のシナプス、および化学カスケードは薬剤の種類によって異なりますが、神経構造および機能の長期にわたる変化につながる急性の薬剤効果の基礎となる原理は、薬剤クラス全体で共有されています。さらに、同じ種類の長期にわたる変化は、乱用された薬物のクラスでも発生する可能性があります。依存性薬物は脳の報酬系や動機付け系を攻撃する傾向があり、薬物の慢性使用や乱用に伴う薬物効果の持続時間が長いことが、薬物乱用症候群の臨床治療が非常に難しく、再発しやすい理由の一つとなっている。
ベンゾジアゼピンを摂取した後、飛行機に関連する不安が急速に軽減されるのを経験した人はどうでしょうか?この場合、症状は急性であり、不安を引き起こす状況にさらされることによって引き起こされます。この不安は、扁桃体の伸展によって部分的に媒介され、青斑核（LC）などの他の脳領域の活動や神経伝達物質ノルアドレナリンの放出によって変化する、状況によって引き起こされる恐怖/不安回路の刺激によって引き起こされる可能性が高い脳全体に広く分布するLCニューロンの末端から。特定の種類の GABA 受容体 (GABA-A 受容体と呼ばれる) は、LC と扁桃体を阻害し、これらの領域のニューロンを抑制するのに役立ちます。すでに述べたように、GABA-A 受容体は、塩化物イオンの流れへのチャネルを開くことによって神経伝達物質 GABA に応答するイオンチャネル受容体です。これらの負に帯電したアニオンの流入は細胞を過分極させ、効果的にニューロンを阻害し、活動電位を発火させること（したがって他のニューロンに神経伝達物質を放出すること）を困難にします。ベンゾジアゼピンは、GABA-A 受容体の活性を高めます。ベンゾジアゼピンが脳に入ると、ベンゾジアゼピン結合部位として知られる GABA-A 受容体複合体の一部に急速に結合します (状況をさらに混乱させるため、ベンゾジアゼピン「受容体」と呼ばれることもあります)。ベンゾジアゼピンは結合すると、GABA に対する GABA-A 受容体の反応を急速に増強します。つまり、GABA がその受容体に結合すると同時に、ベンゾジアゼピンも GABA 受容体複合体に結合すると、GABA に応答してより多くの塩化物が細胞に侵入できるようになります。この強化された塩化物流入により、介在ニューロンが急速に GABA を放出します。
重要なのは、ベンゾジアゼピンの効果には、ベンゾジアゼピンが GABA-A 受容体に結合し、GABA がそのイオン チャネルを活性化することだけが必要であるということです。 GABA とベンゾジアゼピンの両方が結合すると、GABA-A 受容体クロライド チャネルがより効果的に開き、ニューロンが過分極します。セカンドメッセンジャー、成長因子、遺伝子発現は必要ありません。このような影響は、LCや扁桃体など、不安に関係する脳領域に即座に影響を与えます。不安領域を引き起こす状況は扁桃体を活性化し、扁桃体は他の脳の活性化に関与し、主観的な感情や緊張の身体的発現（心拍数、呼吸、発汗の増加）を引き起こします。ベンゾジアゼピンは、扁桃体ニューロンの活動と出力を弱めることによって、これらの影響を静めます。症状はこのシステムの急性活性化から生じ、ベンゾジアゼピンは GABA チャネルに即時変化を引き起こすため、ベンゾジアゼピンの臨床効果は急速に現れます。構造的な変更は必要ありません。したがって、ベンゾジアゼピンは「prn」（必要に応じて服用）タイプの薬剤である可能性がありますが、抗うつ薬は効果を発揮するために継続的かつ長期間の使用が必要です。
これまで見てきたように、SSRI とベンゾジアゼピンはどちらもニューロンとシナプスに明らかに急性の影響を及ぼします。ベンゾジアゼピンの場合、症状を軽減するために必要なのは急性作用だけです。ベンゾジアゼピンが存在するとすぐに、塩素チャネルがより効果的に機能します。 SSRI の場合、急性効果はほんの始まりにすぎず、重大な臨床上の利点を生み出すには十分ではありません。なぜこれが当てはまるのかは完全には明らかではありませんが、ここで強調されているセロトニン系とGABA系に影響を与える薬物の違いは、これらの伝達系が脳系にどのような影響を与えるかに大きく関係している可能性があります。 GABA-A 受容体で作用する GABA は古典的な高速神経伝達物質であり、セロトニンは通常、拡散的に作用する低速の神経調節物質です。ただし、すべての薬物は、受容体の数や神経構造の変化など、長期的な影響を与える可能性があります。したがって、ベンゾジアゼピンを慢性不安症状や不眠症の治療に長期間使用すると、代償性の細胞変化も引き起こされ、突然中止すると耐性、依存性、禁断症状が引き起こされます。これが、ベンゾジアゼピンの慢性使用後に中止する前に、用量を徐々に減らしていく必要がある理由です。用量を徐々に減らすことで、脳と体がより徐々に薬物の不在状態にリセットされます。繰り返しますが、この効果はベンゾジアゼピンに特有のものではなく、長期治療に使用されるすべての向精神薬は、投薬を中止する時期が来たら、徐々に用量を減らすことが一般的に推奨されます。
要約すると、送信機と受容体は脳細胞が通信するために使用するツールです。このような細胞間通信は、神経システムのコンポーネント間の接続に影響を与える可能性があります。神経系の接続性の変化は、病気の臨床症状を逆転させるのに重要である可能性がありますが、そのような変化によって発症までの時間が変化し、抗うつ薬などの特定の薬剤の効果に関連するタイムラグの原因となります。
————————
留意事項
神経伝達物質は、小さな (低分子量) 分子から大きな (高分子量) ペプチドまで、化学構造が大きく異なります。
一部のニューロンは、脳の広い領域に遅効性の神経伝達物質を放出します。これらのゆっくりと作用する伝達物質は、脳の領域内および領域全体で活動を組織化するのに役立ち、より局所的に作用する他の速い伝達物質に対する細胞の応答性に影響を与えます。実際、広範囲に放出された神経伝達物質は細胞の「ゲインを設定」し、受信細胞が他の伝達物質に応答する方法を調節します。
一部の神経伝達物質は、より局所的かつ迅速に作用し、非常に特異的な情報を少数の細胞に伝達します。
神経伝達物質受容体には、イオンチャネル型受容体と代謝型受容体という 2 つの大きなクラスがあります。これら 2 つのグループは異なる化学構造を持ち、一般に異なる速度で作用します。
精神科の薬は神経伝達物質と受容体に影響を与えます。一部の薬剤は、構造と機能にゆっくりとした長期的な変化をもたらします。他の薬剤は、短期間、特定の機能に深刻な影響を与えます。
————————
推奨される読み物
フライズ、P. (2009)。皮質計算の基本プロセスとしてのニューロンのガンマバンド同期。神経科学の年次レビュー、32、209-224。メイド・マックラング、CA、ネスラー、E.J. (2008)。遺伝子発現の変化によって媒介される神経可塑性。神経精神薬理学レビュー、33、3-17。
ピッテンジャー、C.、およびデューマン、R.S. (2008)。ストレス、うつ病、神経可塑性: の収束
メカニズム。神経精神薬理学レビュー、33、88-109。
Zorumski、C.F.、Isenberg、K.E.、Mennerick、S. (2009)。細胞およびシナプスの電気生理学。 B. J. Sadock、V. A. Sadock、および P. Ruiz (編)、カプランとサドックの精神医学の包括的な教科書 (第 9 版、129 ～ 147 頁)。メリーランド州ボルチモア: リッピンコット・ウィリアムズとウィルキンス。
その他の参考文献
Airan, R.D.、Meltzer, L.A.、Roy, M.、Gong, Y.、Chen, H.、および Deisseroth, K. (2007)。高速イメージングにより、うつ病の動物モデルにおける行動との神経生理学的関連が明らかになりました。科学、317、819-823。
Bayes, A.、Grant, S.G.N. (2009)。神経プロテオミクス: 脳の分子組織と複雑性を理解します。 Nature Reviews Neuroscience、10、635-646。
Bayes, A.、van de Lagemaat, L.N.、Collins, M.O.、Croning, M.D.R.、Whittle, I.R.、Choudhary, J.S.、他。 （2011年）。プロテオーム、疾患、およびヒトのシナプス後密度の進化の特徴付け。 Nature Neuroscience、14、19-21。
ブズサキ、G.、ドラグーン、A. (2004)。皮質ネットワークにおける神経振動。科学、304、1926-1929。
Colgin, L.L.、Denninger, T.、Fyhn, M.、Hafting, T.、Bonnevie, T.、Jensen, O.、他。 （2009年）。ガンマ振動の周波数により、海馬内の情報の流れが決まります。自然、462、353-357。
ディ マルツォ、V. (2011)。脳内のエンドカンナビノイドシグナル伝達: 脚光を浴びる生合成メカニズム。 Nature Neuroscience、14、9-15。
Grant、S.G.N.、O’Dell、T.J. (2001)。多タンパク質複合体のシグナル伝達と可塑性の問題。神経生物学における最新の意見、11、363-368。
クラウスバーガー、T.、ソモジー、P (2008)。神経の多様性と時間的ダイナミクス: 海馬の回路動作の統一性。科学、321、53-57。
クリシュナン、V.、ネスラー、E.J. (2008)。うつ病の分子神経生物学。自然、455、894-902。
マッデン、D.R. (2002)。グルタミン酸受容体イオンチャネルの構造と機能。 Nature Reviews Neuroscience、3、91-101。
McKernan、R.M.、Rosahl、T.W.、Reynolds、D.S.、Sur、C.、Wafford、K.A.、Atack、J.R.、他。 （2000年）。ベンゾジアゼピンの鎮静特性（抗不安特性ではない）は、GABA 受容体α 1 サブユニットによって媒介されます。 Nature Neuroscience、3、587-592。
Moore, C.I.、Carlen, M.、Knoblich, L.、Cardin, J.A. (2010)。新皮質介在ニューロン: 多様性、強さから。セル、142、184-188。
Nemeroff、C.B. (2003)。不安障害の病態生理学と治療における GABA の役割。精神薬理学紀要、37、133-146。
Nourry, C.、Grant, S.G.、および Borg, J.P. (2003)。 PDZ ドメインタンパク質: プラグアンドプレイ。科学 STKE、179、RE7。
Ravasz、E.、Somera、A.L.、Mongru、D.A.、Oltvai、Z.N.、および Barabasi、A.-L. （2002年）。代謝ネットワークにおけるモジュール性の階層的組織。科学、297、1551-1555。
サヘイ、A.、ヘン、R. (2007)。うつ病における成人海馬の神経新生。 Nature Neuroscience、10、1110-1115。
スドホフ、T.C. (2004)。シナプス小胞サイクル。神経科学の年次レビュー、27、509-547。
