9 精神疾患の原因の概念化
病気の「原因」を特定するのは複雑です。原因は遺伝子の役割、環境、脳の仕組みなど多角的に考えることができます。病気の原因が遺伝子レベルまたは生化学レベルで特定された場合でも、原因から症状に至る経路は理解されていない場合があります。たとえば、特定の遺伝子欠陥が特定の障害を引き起こすことが発見される場合があります。しかし、遺伝子欠陥がどのようにして特定の症状を引き起こすのかを理解することは、遺伝子欠陥の生物学的影響と、その欠陥が脳に及ぼす特定の影響が研究で解明されるまで、謎のままである可能性があります。ハンチントン病が良い例です。ハンチンチンタンパク質の遺伝子における特定の変異は、約 20 年前からこの病気と関連付けられてきました。それにもかかわらず、科学者たちはこのタンパク質が何をするのか、そして変異がどのようにして臨床表現型をもたらすのかを解明し続けています。
原因を特定するには、相関関係を調べる必要があります。たとえば、患者が甲状腺機能低下症を繰り返し発症し、発作のたびに思考力の低下やうつ状態を経験する場合、甲状腺ホルモンレベルの低下がうつ病の「原因」である可能性が高い。甲状腺ホルモンによる治療によってうつ病の症状が寛解すれば、この考えはさらに裏付けられます。しかし、これだけでは、甲状腺機能の低下がどのようにうつ病を引き起こすのかはわかりません。同様に、ある人が脳のブローカ領域に関わる脳卒中を起こし、表現性失語症を発症した場合、脳卒中が失語症を「引き起こした」ことはわかりますが、この脳領域への損傷がどのようにしてこの種の失語症を引き起こすのか、正確にはわかっていません。それに伴う症状。脳の内因性接続ネットワーク (ICN) をより深く理解することで、これらの問題が明確になり、研究者が脳障害の臨床的に関連する病態生理学をより適切に定義できるようになることを期待しています。
精神疾患の中には「医学的な病気が原因」と言われているものもあります。 DSM-IV には、そのような病気 (甲状腺機能低下症によるうつ病など) に特化したコードがあります。これらの疾患については、その発症原因が判明していると考えられています。原因が特定の行動につながる理由は、通常は明らかではありません。ただし、主な病状が効果的に治療されれば、精神症状は改善する可能性がありますが、常にそうであるとは限りません。多くの医学的疾患は直接的または間接的に脳に影響を及ぼし、行動の変化を引き起こす可能性があります。
原発性精神障害の原因は、多くの場合、明確に理解されている構造的、生化学的、またはシナプスの異常がないため、解明することが困難です。むしろ、精神疾患は、特定の脳領域の特定の細胞型の変化の有無にかかわらず、脳のネットワークと接続性の変化を反映している可能性が最も高くなります。対照的に、脳卒中や脳腫瘍などの多くの神経疾患には、日常的な脳研究で観察できる明確な構造異常があります。他の場合には、細胞化学またはニューロンの興奮性に特定の変化が観察されます。たとえば、リソソーム蓄積症には、脳やその他の組織における異常な脂質の蓄積が関与します。これらの脂質は特定されており、これらの障害の多くの主な原因が確立されています。同様に、多くの筋肉疾患は、筋生検で見つかった微細な変化に基づいて特徴付けることができます。いくつかのまれなタイプの発作障害が家族内で発生しており、遺伝子研究により、根底にある原因メカニズムとして特定の「チャネル病」の役割が特定されています。チャネル障害は通常、ニューロンの興奮性を変化させ、さまざまな形態の発作を引き起こす特定のイオンチャネルの変異によって引き起こされます。しかし、神経疾患であっても、特定の生化学的または分子的欠陥が特定の疾患または患者の特定のトムにどのように影響するかを理解するには、多くの場合大きなギャップがあります。たとえば、ある種のてんかんではナトリウムまたはカルシウムチャネルに欠陥があることがわかっていても、その分子的および生物物理的欠陥がどのようにして全身発作やその他の臨床症状の根底にあるネットワーク機能不全を引き起こすのかを理解することに必ずしもつながるわけではありません。場合によっては、既知の生理学的変化が直感に反することさえあります。たとえば、イオンチャネル機能の変化は、額面通りに受け取ると、ニューロンの興奮性に対する逆の効果を示唆することがあります。したがって、神経学と精神医学の両方が、関連する分子、細胞、およびシナプスのメカニズムと関連した脳システムの動作をさらに理解することによって恩恵を受けることを強調したいと思います。現在まで、原発性精神疾患には明確に特定された構造的病理、検査室相関、分子機構は存在しません。このような発見がなければ、病気の病態生理学を合理的に説明することは困難です。しかし、原発性精神障害の臨床表現型は神経回路の複雑な機能不全を反映していることがますます明らかになってきており、これは概念的に最も適切である可能性がある。
ネットワーク間およびネットワーク内の機能の欠陥として認識されます。
本書で以前に説明したように、人間の心は、認知機能、感情機能、動機付け機能の統合という観点から説明できます。これらの機能を実現するために、有限の数の ICN が進化してきました。各 ICN は独自の内部計算能力を持ち、特定の形式の情報処理、統合、および解釈を行うために、多くの脳領域を機能的に統合します。前述したように、一部の脳領域は、処理ネットワーク内および処理ネットワーク間で高度に接続されたノードとして機能します。これは、機能的にどのように接続されているかに応じて、複数の ICN に参加する可能性があることを意味します。これらの高度に接続されたノードは、多くの入力にわたる情報を統合すると考えられます。さらに、これらのノードの一部には、特定のタイプの計算処理を実行できるようにする特殊な内部配線がある場合があります。海馬の美しくユニークな回路は、そのような重要な節構造の一例です (第 6 章で説明します)。私たちの意見では、ICN の機能不全という観点から原発性精神障害の原因を調べることは、これらの障害の多くの原因と機能的欠陥を理解するための重要なアプローチです。
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表 9-1 異常の種類
発達異常
接続異常 – 晩年 物質誘発性の異常 外傷性脳損傷による異常
脳の代謝異常による異常
加齢に伴う異常
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この章では、原発性精神疾患の「原因」に焦点を当て、「医学的疾患による」精神症状の原因には触れません。私たちは、考えを整理し、「原因」を特定するための将来の研究の枠組みを提供することを期待する異常の 6 つのカテゴリーを検討します。発達異常、人生の後半に発症する ICN 接続の異常、外因性または内因性の物質に起因する異常、外因性または内因性の物質に起因する異常、脳の損傷による異常、脳のエネルギー利用の問題による異常、老化による異常（表 9-1）は、考えられる「原因」のカテゴリーだけではありませんが、それらは私たちに役立つ脳の変化を反映しています。 「病変」（化学的、構造的、または機能的）がどのようにして臨床上の問題を引き起こす可能性があるかを考えてください。
発達異常
最も一般的な医学的疾患には、環境上の課題によって隠蔽されていない遺伝的素因が関係しています。たとえば、ほとんどのがんは何らかの形の遺伝的素因と関連していますが、最終的に病気を引き起こすのは、遺伝的素因と環境曝露（喫煙、アスベストなど）の組み合わせです。 「遺伝的素因」とは何を意味するのでしょうか？人間には、脳を含む臓器の主要な構成要素であるタンパク質をコードする遺伝子が約 25,000 個あります。各遺伝子は人によって化学配列に微妙な違いがある可能性があります。これらの違いは、遺伝子の比較的大きな部分が影響を受ける場合には突然変異と呼ばれ、孤立した塩基対のみが影響を受ける場合には一塩基多型 (SNP) と呼ばれます。これらの変動は機能に影響を及ぼさない可能性があり、遺伝子の発現方法や細胞の発生、成長、生存、相互作用、死亡の仕方に微妙な違いや大きな違いが生じます。ほとんどの遺伝子はその構成にわずかな違いしか持たないため、ほとんどの個人には、隣の遺伝子とわずかに異なる「正常な」遺伝子が与えられます。ただし、特定の遺伝子の組み合わせは、さまざまな細胞機能に相加的な影響を与える可能性があります。もしある人が、機能的に関連するいくつかのタンパク質の発達を調節する遺伝子群にたまたま特定の変異を持っている場合、その人はそれらのタンパク質の機能に関係する障害に対して異なる脆弱性を持っている可能性があります。遺伝的
あるいは、脆弱性遺伝子や遺伝的回復力は、個人ごとに微妙な違いがある個々の遺伝子のランダムな選別の問題である可能性があります。また、世代が経つと、一部の遺伝子 (または遺伝子領域) がクラスター化して一緒に受け継がれる傾向があり、集団の一部のセグメントではこれらの遺伝子の組み合わせがランダムでなくなります。これを遺伝用語で「連鎖不均衡」といいます。これが、一部の家族や人々のグループが特定の病気にかかるリスクが高い理由の 1 つです。
遺伝的遺伝は複雑ですが、特に環境リスクと遺伝的リスクの相互作用を考慮する場合、病気の環境要因を理解することはさらに困難になる可能性があります。 「環境課題」とは何を意味するのでしょうか？人間は幅広い環境にさらされています。歴史的に精神医学の分野では、心理的ストレス因子が研究対象として強調されてきました（第 8 章）。しかし、さまざまな形の環境変動は私たちの発達や行動を変化させる可能性があり、その中には他のものよりも「ストレス」が強いものもあります。たとえば、栄養の大幅な変動が発育に影響を与える可能性があります。幼少期の社会的交流の程度と遊びの量と質は、社会的発達にとって非常に重要である可能性があります。人が生涯を通じて行う運動量は、環境上の重要な考慮事項となる可能性があります。テレビの視聴、コンピュータでの仕事や遊び、携帯電話での通話、その他の最新デバイスの使用に費やす時間は、現在および将来の行動に大きな影響を与える可能性があります。さまざまな環境状況は、遺伝子構造に応じて個人に異なる影響を与える可能性があります。人々がそれぞれの環境にどのように適応するかは、おそらくその人の気質や性格の側面、つまりその人の核となる性格に関連していると考えられます。
すでに述べたように、人々は遺伝子構造と環境への曝露の両方において大きく異なります。これは発達異常とどう関係するのでしょうか？統合失調症は遺伝的および環境的要因による発達障害である可能性があると言うとき、それは何を意味しますか?特定の病気は、遺伝的影響と脳の発達中に起こる環境の摂動の組み合わせによって生じる可能性があります。これは、注意欠陥/多動性障害や一部の自閉症障害など、幼児期に発症する障害に確かに当てはまります。また、思春期まで臨床的に明らかにならない疾患にも当てはまる可能性があります。統合失調症は、通常、10 代または成人初期に症状が現れる疾患の一例です。この病気にかかっている人の全員ではないにしても、多くは、胎児または幼児期の発育中にプログラムされた異常を抱えています。この病気の患者では、精神病の発症に先立つ変化を含む、脳の構造的および機能的変化が発見されています。これらの構造変化には、大脳皮質と海馬の特定領域の容積の減少、および脳室系の容積の増加が含まれ、臨床症状の発症時に現れることもあります。神経心理学的機能の変化も病気の経過の初期に観察されます。脳の全体的な構造の変化に加えて、特定の脳領域の細胞の数と接続性の異常を示唆する顕微鏡的な変化も発見されています。これらの変化は、脳損傷後に通常観察されるグリアの反応性過剰増殖であるグリオーシスを伴わないため、異常は発生初期に発生したものであり、進行中のニューロン破壊の結果ではないと考えられます。
個人が思春期、成人へと成熟するにつれて、脳は成長を続け、さまざまな結合パターンを形成します。特に、一部の ICN は、
子どもの中に見られるものは、子どもが思春期や青年になるにつれて変化します。この生物学的にプログラムされているが、環境の影響を受けた思春期への進行は、なぜ統合失調症のような病気の臨床症状が思春期や成人初期まで完全に明らかにならないのかを説明している可能性があります。発達の初期段階で何か問題が起こったとしても、子供の脳がティーンエイジャーの脳になるにつれて起こる脳の接続の変化の間に異常なプログラムが実行されるまでは現れない可能性があります。これにより、1 つ以上の ICN の効率的な機能を妨げる異常が発生する可能性があります。このような発達異常には、前頭前皮質、頭頂皮質、海馬などの特定の節構造が関与している可能性があります。結節構造が発達または適切に機能しない場合、複数の脳システムの異常な処理や心のあらゆる側面にわたる機能不全が発生する可能性があります。この概念の重要性は、ネットワーク科学の最近の進歩によって強調されており、1 つのネットワーク内のキー ノードに障害が発生すると、相互依存するネットワーク全体に連鎖的な障害が発生する可能性があることが実証されています。このような影響は、特に神経発達中に起こる場合には、脳領域間の正しい配線を妨げ、領域間の機能的切断を引き起こす可能性があります。異常な配線を持つ ICN は、通常の認知機能、感情機能、または動機付け機能に必要な方法で情報を処理できない可能性があります。また、直接的な解剖学的投影を欠く視覚野または扁桃体の対側領域間の機能的接続によって強調されるように、脳ネットワーク間の機能的接続の欠陥が必ずしもこれらのネットワーク内の構造変化を意味するわけではないことを強調することも重要である。
統合失調症や自閉症などの病気を引き起こす具体的な異常はまだ発見されていないが、遺伝子がどのように環境と相互作用して脳の発達に変化をもたらすのか、その基礎となる概念を理解することが重要である。国立精神衛生研究所のトーマス・インセル所長は、個人が初期の発達障害から、場合によっては臨床症状の発現に先立つ小児期の潜伏期間を経て進行する特定の精神障害の発達の進行を理解することの重要性を強調している。統合失調症などの病気で臨床症状が現れるまでに、脳はすでに大きな変化を遂げています。より多くの研究者が特定の欠陥を解明し、それらの欠陥の影響を明確にできるようになればなるほど、特定の治療法を開発できる可能性が高くなります。これらの治療法の中には、特定の発達経路に影響を与える一連の遺伝的欠陥を直接標的とするものもあります（たとえば、統合失調症などの病気における神経伝達物質放出の欠陥を標的とする）。しかし、近い将来、治療は本質的にリハビリテーション的なものとなり、最も初期の脳システムへの介入の機会に焦点が当てられる可能性が高くなります。脳の特定の領域が異常に機能していることがわかっている場合。若い脳は可塑性が高く、これが正しく発達していないことを示しており、行動的、薬学的、社会的、運動指向、または課題指向の介入が開発される可能性があります。非特異的であるどころか、この種の早期介入は、病気の悪影響を防ぐ、または病気の悪影響を防ぐための最も効果的な戦略である可能性があります。自閉症の幼児に早期に介入すると、発達が大幅に向上する可能性があることはすでに知られています。これはおそらく、脳が既存の欠陥に対する「回避策」を開発するのを助けた結果であると考えられます。
統合失調症の超高リスクの81人の被験者に対する早期介入を調査した最近の研究は、このアプローチの初期の概念実証を提供します。この研究では、高リスク被験者を長鎖オメガ3多価不飽和脂肪酸（PUFA）で12週間治療し、さらに40週間追跡調査しました。この期間中に、プラセボ治療を受けた対照群の約28%が精神病に進行したのに対し、PUFA治療群では約5%でした。これらの効果が神経系レベルでどのように達成されるかは不明ですが、この治療法が単に「PUFA欠乏症」を修正しただけである可能性は低いです。また、これらの予備的な発見が支持され、一般化するかどうかを知るにはまだ時期尚早ですが、これは研究にとって興味深い方向性です。人間として？彼らの脳に影響を与えるのはより困難になりますが、不可能ではありません。それにもかかわらず、私たちは、高齢の脳がある程度の柔軟性や可塑性を取り戻すのを助ける方法がある可能性があることを学びつつあります。例えば、高齢の齧歯動物（および人間）においてさえ、環境の充実（大まかに定義すると、やるべきことが増え、より刺激的でストレスのない状況で生活すること）が、認知機能と学習の回復に役立つ可能性があるという証拠があります。いくつかの証拠は、2 年間にわたるコンピューターベースの神経認知トレーニングが、初期統合失調症患者の海馬、海馬傍回、紡錘状回の灰白質の量を維持するのに役立つ可能性があることを示唆しています。シナプス可塑性を高める薬理学的戦略は、人間が特定の不安に対処するための新しい戦略を学ぶのに役立つ可能性があるため、これらのアプローチの有益な効果は、特定の病気または一連の病気に限定されない可能性があります。
後年に発生する ICN 接続の異常
第 2 章でアルツハイマー型認知症 (DAT) と行動変異型前頭側頭認知症 (bvFTD) について説明したとき、これら 2 つの障害の臨床表現型には特定の ICN、つまりこの症例のデフォルトの ICN の初期の内訳が関与している可能性があることを示しました。 DAT と bvFTD の場合の感情的顕著性 ICN の関係。多くの、そしておそらくほとんどの精神疾患の表現型は、特定の ICN の機能不全、または主要なハブとして機能し、いくつかの ICN の機能に影響を与える脳領域の欠陥に関連している可能性があります。これが本当であれば、ICN または高度に接続されたノードが中断されたときに、特定の精神疾患が臨床的に明らかになる可能性があります。この考えの裏付けは、脳アミロイドの生体内マーカーであるピッツバーグ化合物Bの陽電子放出断層撮影法(PET)画像に基づいて、脳内に線維状アミロイド負荷を示しているにもかかわらず、臨床的には正常である個人の脳ネットワークの機能的接続性を調査した最近の研究から来ている。堆積。これらの個人は、海馬に関係する初期の変化を含む、デフォルト ネットワークの接続に重大な変化があります。重要なのは、これらの人々の接続性の変化はすでに始まっているものの、重大な認知障害を引き起こすほどには進行していないということです。したがって、これらの人々は、臨床的アルツハイマー病を発症するリスクが高い前臨床的な神経回路異常を抱えています。今後は、これらの人々が DAT を発症しているかどうか、またアミロイド沈着から症候性機能障害への進行に伴う脳の変化を知ることが重要になるだろう。このようにして、ICN機能の特定の変化を病気の症状に結び付けることが可能になる可能性があります。
個々の ICN の破壊に対する脆弱性が、その ICN の機能的完全性を反映している可能性があることは論理的です。 ICN は、特定の情報処理タスクを実行するために連携して機能するさまざまな脳領域で構成されています。さまざまな ICN の相互接続性とそれらの接続の堅牢性は個人によって異なる場合があります。人によっては、特定の ICN に関与する構造が強く結合している場合があります。他の人では、これらの接続が不安定になる可能性があります。安定性の程度は、個人ごとに異なる遺伝学と脳の発達、さらには人生経験から生じる継続的なシナプス可塑性によって影響を受けると考えられます。発達の過程で、脳の機能的接続は、より局所的な処理モードから、離れた脳部位が計算処理に組み込まれる、より分散された組織へと移行するようです。言い換えれば、人生の初期の接続性は領域間の解剖学的近接性によって引き起こされますが、成人期の接続性は機能的な関係を反映します。しかし重要なのは、子供と大人の両方の脳が小さな世界の特性を維持し、接続性の違いにもかかわらず、異なる方法で効率的に情報を処理することです。脳ネットワークがなぜこのような発達変化を起こすのかは現時点では不明ですが、これがどのように起こるかを理解することは、ICNの脆弱性や発達が病気の発現にどのように影響するかを説明するのに役立つ可能性があります。
発達の移行中、安定性の低いICNは環境攻撃による干渉を受けやすくなる可能性があり、長距離接続の確立に影響を与える要因は機能組織に大きな影響を与える可能性があります。医学的に例えると、糖尿病患者の中には、うつ病、不安、認知症状などの精神的な影響を引き起こすことなく、高血糖に容易に耐えることができる人もいます。血糖コントロールが不十分な期間には、うつ病や記憶障害を起こしやすくなる人もいます。おそらく、これらの人々では、気分と認知を調節する ICNS が、インスリンと血糖の変動によってより簡単に混乱してしまうのでしょう。同様に、ドーパミン系は 1 つ以上の ICN に密接に関与している可能性があります。このシステムの違いは、なぜ一部の人が他の人よりもギャンブルへの「依存症」になりやすいのか、そしてなぜ一部の人が友情がうまくいかなかったときに他の人より深刻な感情的混乱を引き起こす可能性が高いのかを説明する可能性があります。
さまざまな ICN がどのように相互に接続し、処理を維持するためにエネルギーを使用するかも重要な考慮事項となる可能性があります。たとえば、デフォルトの ICN が脳エネルギーの主要な消費者であることを以前に指摘しました。その高い活動性とエネルギー要求も、アルツハイマー病の攻撃を受けやすさに寄与するメカニズムであると考えられます。最近の研究では、デフォルトのシステムは、全体的なエネルギー使用ではなく、主に好気性解糖の速度が高いことによって区別される可能性があることが示されています。好気的解糖には、酸化的リン酸化に必要な以上のグルコースの使用が含まれ、がん細胞で見られる場合は「ヴァールブルグ効果」と呼ばれています。この形式の解糖は効率は低いが、エネルギー生成の観点からは速く、高い興奮性シナプス駆動と可塑性を維持するために重要である可能性がある。侮辱がエネルギー使用にどのような影響を与えるかなど、個々のICNSのさまざまな環境曝露に対する感受性の違いの根底にあるメカニズムを理解することで、感受性の高いICNがさまざまな侮辱に対してより耐性を持つ治療法を開発できる可能性がある。興味深いことに、効果的な心理療法はまさにこれを達成する可能性があります。彼らは、ICNが自らを強化したり、より影響を受けやすい脳システムの悪影響を他のICNが補うことを可能にする「回避策」を開発したりできるツールを提供するかもしれない。
私たちは、発達異常に起因する障害と、後年に発症するICN接続の異常に起因する障害を区別してきましたが、この区別が非常に恣意的であることを認めています。人間の脳の発達には長期にわたる性質があるため、継続する可能性がほぼ確実です。たとえば、前頭前皮質の完全な成熟は成人初期まで起こらないことを思い出してください。 ICN がどの程度回復力のある機能的なシステムになるかは、発達上の出来事に強く影響されます。 ICN の「強さ」は人によって異なります。 「強力な」ICN は、生涯に遭遇する侮辱に対して耐性のある関連構造ノードを持ち、効率的な同期活動につながる方法で相互に接続されています。一部の人々は、開発中の特定の環境への曝露（その一部は微妙なものであった可能性があります）がノードの開発と主要ノード間の接続を妨げたため、ICN が弱い（より影響を受けやすい）可能性があります。脳ネットワークはスモールワールドネットワークの構造と接続性を模倣しており（第 3 章）、高度に接続された主要なハブの機能に大きく依存しているため、私たちは精神疾患の原因として ICN 接続の異常を強調します。これにより、脳の機能全体がランダムな攻撃による障害から保護されますが、高度に接続されたノードが中断されたり機能不全になったりした場合、システムは脆弱なままになります。
臨床例として、胎児のアルコール曝露のケースを挙げます。第 7 章では、ヒトの妊娠後期に相当する期間に中等量のアルコールに曝露すると、げっ歯類およびヒト以外の霊長類の前脳全体でニューロンのプログラム (アポトーシス) 細胞死が顕著に増加する可能性があることを指摘しました (参照図7-1)。重要なことは、人間の一回の暴飲暴食中に達成されるのと同レベルのエタノールに曝露すると、神経細胞のアポトーシスの劇的な増加が起こるということである。細胞死は発達の正常な部分であり、脳領域内および脳領域間の結合を形成するのに役立ちますが、アルコールなどの薬物は細胞死の程度を大幅に高め、細胞死のタイミングを変化させるため、胎児アルコール症候群を引き起こす可能性があります。子供の認知障害の最も一般的な原因。一部のデータは、子宮内でアルコールに大量に曝露されると、その後の気分や精神病のリスクも増加する可能性があることを示唆しています。胎児のアルコール曝露に起因する一連の毒性影響があると示唆する方が適切かもしれません。妊娠中のアルコールへの曝露によって引き起こされる細胞死の増加により、ICNの結合が弱くなり、これらのICNが後年になって破壊や環境の影響を受けやすくなる可能性があります。胎児のアルコール曝露に関する調査結果に基づいて、より推測的には、青年期のアルコールと薬物使用が新皮質と実行機能の成熟に及ぼす影響についても疑問を抱きます。動物実験によると、青年期のアルコール曝露は、思春期以降の意思決定の低下とリスクノールに関連しているという証拠があります。これらの発見は、ICN接続に関連してエータへのさらなる曝露がなかった動物であっても、成人になってからの病気の行動の原因は、精神病理の発生原因との連続体の一部である可能性があるという議論を強化する。
外因性または内因性物質に起因する異常
私たちは、精神障害は「化学物質の不均衡」の結果ではないと主張しますが、特定の外部および内部化学物質の蓄積が ICN の円滑な機能を妨害する可能性があることは明らかです。胎児のアルコール暴露に伴う被害については触れましたが、その後の外因性スタンスへの暴露についてはどうなのでしょうか?同様に、特定の内因性物質の蓄積も ICN 機能を混乱させる可能性があります。
異物
ここでも物質乱用障害を強調します。なぜなら、それらは神経系や特定のICNを破壊する外部物質の明らかな例だからです。前の章で説明したように、中毒性の薬物は脳の報酬系をリセットし、複数の脳システムにわたって機能の長期にわたる変化を引き起こす可能性があります。これらの薬物の持続的な使用は、おそらくシナプス可塑性の結果として、さまざまな脳領域間の接続の再構築に関連しています。これらの構造的および機能的変化により、薬物が存在しない限り脳の報酬系が正しく機能しない状況が生じ、これが薬物探索行動につながります。通常のホメオスタシス状態の代わりに、アロスタシス状態が発生します。第 8 章で説明したように、アロスタティック状態はシステムに対する繰り返しの磨耗の影響を反映しており、この場合は慢性的な薬物使用が原因です。アロスタティック負荷の結果は、人が同じ場所に留まるためにトレッドミルで速く走る必要があるのと似ています。時間が経つと、システムが追いつかなくなり、誤動作が発生します。この機能不全には、最初は特定の領域 (腹側被蓋野 – 側坐核) とその接続内のニューロンが関与します。薬物乱用が進行するにつれて、感情回路と認知回路が関与し、最終的には心のあらゆる側面に関わる臨床症状の領域が拡大します（第 5 章）。私たちは、単一の ICN の機能不全から神経ネットワークのより広範な機能不全へのこの進行が、精神疾患において繰り返し起こるテーマであると考えています。
乱用薬物は非常に有益ですが、人間が曝露されて脳の機能障害を引き起こす外因性物質は他にも数多くあります。これらには、重金属 (鉛、水銀など)、その他の環境毒素 (殺虫剤、治療薬も脳機能に悪影響を及ぼし、副溶媒を生成します)、感染性因子 (ウイルス、細菌、真菌) などが含まれます。認知と気分を変える多くの効果。例としては、複数の神経伝達物質の機能に影響を与える薬物、特に抗ムスカリン薬（スコポラミンなど）、NMDA受容体拮抗薬（ケタミンや亜酸化窒素）、GABA増強薬（バルビツレート系、麻酔薬、ベンゾジアゼピン系）などがあります。さまざまな外因性因子は脳機能にさまざまな影響を与える可能性がありますが、それらが実際にどのようにして精神機能障害を引き起こすのかは、多くの場合（ほとんどではないにしても）よく理解されていません。多くの薬物や外因性物質がせん妄（急性錯乱状態）を誘発する能力があるということは、特に高齢者や既存の脳病変を持つ人において、正常と機能不全の間の恒常性バランスがいかにデリケートであるかを思い出させます。
外因性因子がどのように複雑な精神変化を引き起こすかを考える上で、有益な例として、ケタミンやフェンシクリジン (PCP) などの NMDA 受容体拮抗薬の効果が挙げられます。これらの薬物の作用の根底にある生物物理学的メカニズムはかなりよく理解されており、NMDA イオン チャネルの遮断が関与しています。これは、グルタミン酸塩が NMDA 受容体に結合することは可能ですが、その存在によりイオンがチャネルを流れるのが妨げられることを意味します。 NMDA受容体は学習と記憶の基礎となるシナプス可塑性に関与しているため、PCPおよび関連薬物は認知に悪影響を及ぼし、薬物の影響下では新しい情報を学習することが困難になる健忘症の一種を引き起こします。これは、手術中に起こった出来事の記憶が不要な麻酔では有益ですが、薬物を乱用すると複雑な行動上の問題を引き起こします。おそらくもっと驚くべきことは、これらの薬物が統合失調症のような原発性精神病性障害に似た急性精神病状態を誘発する可能性があるという事実である。 John Olneyらの研究に基づくと、これらの薬物の精神異常作用には、後帯状皮質および後脾皮質、前視床、基底前脳コリン作動性ニューロン、脳幹アドレナリン作動性ニューロン、および脳幹アドレナリン作動性ニューロンを含む複雑な回路における脱抑制が関与している可能性があると思われる。セロトニン作動性ニューロン、そしておそらく海馬や他の辺縁領域。 PCP の急性効果は NMDA イオンチャネルの遮断によって引き起こされますが、より複雑な精神病状態には、介在ニューロンを介した GABA 作動性阻害の減少による興奮性伝達物質の放出の増加が関与しているようです。おそらく精神異常作用に関連して、PCP 様薬物は、小胞体やミトコンドリアにおける細胞内空胞の形成を伴う帯状皮質錐体ニューロンの病理学的変化も誘発します。精神異常作用は、NMDA受容体の機能低下が精神病の一因となるという考えと一致しており、十分に理解されている細胞作用機序を持つ薬剤であっても、精神機能の変化の根底にある複雑な細胞変化や神経回路変化を引き起こす可能性があることを示している。 PCP によって誘発される細胞内空胞の研究は、これらの影響を防ぎ、おそらくは精神病症状を防ぐ治療戦略にもつながりました。これらの戦略には、抗ムスカリン薬や GABA 増強薬でネットワーク脱抑制を弱めること、またはモノアミン作動性の調子を調節することが含まれます。興味深いことに、おそらく逆説的かもしれませんが、ケタミン (および他の NMDA 受容体拮抗薬) には急性の抗うつ効果もあるようで、気分状態と精神病との関係について疑問が生じています。
内因性物質
一部の病気は、体内で生成されたサブソミシスの異常な蓄積によって引き起こされます。たとえば、第 2 章では、ベータアミロイドの異常な蓄積の影響について説明しました。ベータアミロイドは、通常は合成され、中枢神経系から除去される物質です。生成されるアミロイドが多すぎる場合、または既存のアミロイドの除去が少なすぎる場合、レベルの上昇により、シナプスの機能不全、ニューロンの損傷、および切断が引き起こされる可能性があります。この損傷は徐々に進行し、異常な量の正常な物質が蓄積することで、表現型的に DAT として認識される進行性の機能障害の働きが妨げられます。 DAT で、デフォルトのシステムである ICN を入力します。デフォルトのシステムは、他の多くの ICNS と対話する可能性があります。したがって、主要なシステムの一次中断が、さまざまな精神症状を伴う病気の発症につながることは驚くべきことではありません。
クロイツフェルト・ヤコブ認知症（CJD）や「狂牛病」などのプリオン関連疾患は、脳内物質の異常な蓄積を伴う他の病気の例です。プリオンは、特定の脳細胞の正常な構成要素であるタンパク質です。時折、プリオンポリペプチドが異常な形状に折りたたまれることがあり、その際、他のプリオンタンパク質の誤った折りたたみを誘発する可能性があります。これらの誤って折りたたまれたタンパク質は、異常に折りたたまれたプリオン シートの蓄積を促進するテンプレートを形成します。異常なプリオンタンパク質のシートは細胞機能を破壊し、ニューロンの喪失を引き起こします。この一連のイベントはいくつかの方法で開始できます。場合によっては、最初の事象は、正常な内因性プリオンタンパク質の自然発生的なミスフォールディングである場合があります。まれに、異常に折りたたまれたプリオンタンパク質が外因性の感染源から体内に侵入することがあります。たとえば、クールー病や狂牛病の症候群で見られるように、プリオン病患者の体液が切開創に感染したり、汚染された組織を摂取したりすることによって起こります。 。非常にまれに、遺伝子変異により、ミスフォールドの傾向を持つプリオンタンパク質が生じることがあります。
プリオンタンパク質はさまざまな方法で誤って折り畳まれ、脳機能にさまざまな影響を与える可能性があります。最も一般的には、折りたたみミスにより、CJD などの急速に進行する認知症の臨床像が生じます。しかし、汚染された牛の肉を摂取した少数の人が狂牛病を発症します。異常に折りたたまれた牛プリオンは、ヒトプリオンタンパク質の鋳型として機能し、異常プリオンシートの形成を促進します。このテンプレートの形状は、CJD で蓄積するミスフォールドタンパク質の形状とは異なり、狂牛病プリオンは CJD とは異なる脳システムに影響を与えるようです。狂牛病は典型的には若い人に発生し、臨床的には気分と精神に関わる精神症候群を呈し、通常は急速に進行する認知症であり、認知の変化を伴い数カ月の混乱症状を伴い死に至る。 CJD は数年以内に人に発症する傾向があります。狂牛病が非常に特殊な臨床表現型を持っているという事実は、特定の ICN が、狂牛病を引き起こすテンプレート内で誤って形成されたプリオンからの毒性に対して脆弱であることを示唆しています。一方、同じ種類のタンパク質の異なる形状のミスフォールディングが CJD を引き起こすのでしょうか?さらなる研究は、これらのプリオン病のそれぞれが影響を与えるICNを解明するのに役立ち、異なるICNが異なる形状のミスフォールドタンパク質の影響を受けやすい理由をより深く理解するのに役立つはずです。これらの疾患の遺伝学と分子機構、およびさまざまなICNの選択的脆弱性がより深く理解されるにつれて、これらの致命的な疾患に対するより特異的な治療法が実現可能になるはずです。
プリオン障害は、異常な内因性または外因性物質によってタンパク質のフォールディングが変化し、細胞機能不全や神経細胞の喪失につながる明らかな例であるため、私たちはプリオン障害に焦点を当てます。特定の疾患には異常に折りたたまれたタンパク質が関与しているという考えは、神経変性疾患の生物学において繰り返されるテーマであり、活発に研究されている分野です。これらの障害の中には、最初は精神症状を示すものもありますが、進行すると脳の広範な領域に影響を及ぼす重大な神経変性を伴います。
他の精神神経疾患はミトコンドリアを攻撃し、その結果、細胞のエネルギー生成が阻害され、内因性活性酸素種 (ROS) が生成されます。 ROS の例には、スーパーオキシドおよびペルオキシラジカルが含まれます。これらの化学物質は、そのフリーラジカル特性により、他の細胞化学物質と高度に相互作用します。 ROS はエネルギー代謝を含むさまざまな細胞機能を妨害し、多くの場合神経変性を引き起こします。ミトコンドリアの機能不全は、老化やさまざまな脳疾患の原因となります。
外傷性脳損傷に起因する異常
外傷性脳損傷は、さまざまな神経症状および精神症状を伴います。外傷によって直接的および間接的に影響を受ける特定の脳領域が、症状の性質を決定します。たとえば、頭の片側の鈍的外傷は、外傷を受けた側に直接的な損傷をもたらし、脳の反対側に間接的な損傷を引き起こす可能性があります（それぞれ「クーデター」および「コントレクープ」損傷と呼ばれます）。損傷に直接関与する領域に加えて、直接損傷した領域に接続されている脳システムやICNにも混乱が発生する可能性があります。外傷性脳損傷は、麻痺、発作、気分変化、精神症状などの複数の機能異常を引き起こす可能性があります。最近のデータによると、外傷性脳損傷を経験した人の 50% 以上が、その後 6 か月間で大うつ病の基準を満たしており、これには高度の不安が併発していることが示されています。
海馬または海馬付近の領域の両側性損傷は、新しい宣言的記憶を形成できなくなる健忘症症候群を引き起こす可能性があります。このようなダメージを受けた人は、今この瞬間を生き続け、新しい情報を学ぶことができません。怪我の後に出会った人や場所など、新しい人生経験を処理したり記憶したりすることができません。事故の数か月前、数年前に生じた記憶は、一般的によく思い出されます。興味深いことに、海馬がすべての種類の記憶形成に関与しているわけではないという事実と一致して、この健忘症候群の人は、手続き的記憶や感情的記憶を含む暗黙の記憶を形成する可能性があります。それにもかかわらず、彼らは日常生活において依然として大きな障害を抱えています。残念ながら、特に脳機能全体に両側性の構造的壊滅的な影響がある場合、特に学習障害を治療するためにできることはほとんどありません。海馬の外壁損傷。海馬のような主要な拠点の喪失は、脳の機能全体に壊滅的な影響を及ぼします。
脳の全体的な機能について学ぶにつれて、外傷性脳損傷から生じる可能性のあるさまざまな症状や症候群についての理解が深まるでしょう。考慮すべき重要な領域の 1 つはメカニズムに関係します。言い換えれば、最初の傷害が直接的な外傷の影響により比較的軽度の頭部外傷の長期的な後遺症につながるように見える状況であっても、精神機能の変化を反映した長期的な影響が精神機能に存在する可能性がある。 ICN の機能と接続性。持続的で時には微妙な認知障害を伴う精神症状の発症は、たとえ全体的な神経症状が大幅に改善したとしても、外傷性脳損傷後の回復期間の長期化や障害を引き起こす可能性があります。したがって、認知機能やその他の精神機能を再確立するには、最初の損傷をはるかに超えてリハビリテーションの取り組みが必要になることがよくあります。
脳代謝の欠陥に起因する異常
脳は常にブドウ糖と酸素を必要とします。脳は比較的小さいサイズにもかかわらず、効率的な機能を維持するために心拍出量と身体のエネルギー供給の約 20% を使用します。特定の神経疾患は、細胞の主なエネルギー生成源であるミトコンドリアの機能不全に起因しますが、臨床精神医学で遭遇するエネルギー干渉のより一般的な理由である血管疾患に焦点を当てます。精神疾患に関しては、血管疾患は 2 つの主要なカテゴリーに分類できます。1 つは急性血管発作 (脳卒中) 、もう 1 つは小血管の狭窄に起因する「サイレント」梗塞や症候群を含むより慢性的な血管状態です。
急性脳卒中は外傷性脳損傷と類似点があります。脳卒中は、遮断される栄養素と酸素の供給に依存する脳領域に直接損傷を与えますが、これらの直接損傷を受けた領域からの入力に依存する脳システムにも間接的に影響を与える可能性があります。したがって、精神症状には、あらゆる範囲の急性の認知的、感情的、および動機付けの変化が含まれる可能性があります。精神病症状は、脳卒中の部位に応じて発症する可能性があり、特に非優位半球の注意ネットワークが関与している場合、または前頭前皮質の認知処理領域と皮質下の感情処理システム間の接続が破壊されている場合に発症する可能性があります。脳卒中は、脳卒中後のうつ病などの長期的な精神機能障害を引き起こす可能性もあります。特定の脳卒中後のうつ病は、特定の ICN の損傷が他の ICN の機能障害を引き起こす可能性があることを示す、興味深い、有益な例を表しています。たとえば、左前方（利き手）半球が関与する脳卒中は、うつ病を引き起こす可能性が高いようです。このような場合、損傷は前頭前皮質とその白質に限定されることがよくあります。したがって、高次の認知に必要なICN（たとえば、言語機能やおそらく作業記憶）が影響を受けます。しかし、これらの根底にある領域の欠陥は、おそらく感情的ICNの異常な活動を反映する気分症状を引き起こす可能性があります。場合によっては、直接的な損傷が感情 ICN に及ばないこともありますが、損傷領域からのキー入力の喪失や、おそらくトップダウン処理による感情の制御能力の欠陥によって、ICN の機能が変化します。さらに、左半球からの入力が不足している右（非優位）半球が優位な処理媒体となり、その「詳細指向」機能モードが症状の一因となります。ここで重要なのは、感情的ICNはこれらの脳卒中によって直接損傷を受けないかもしれないが、損傷した領域からの入力と制御の喪失が気分に悪影響を与えるということです。脳卒中後のうつ病における気分の変化は、多くの場合、単なる「病気に対する反応」ではないことを強調することが重要です。それは、主要なCNS処理ネットワーク間の複雑な機能不全と切断の結果です。これは、適応障害やその他の種類の気分の問題が脳卒中後に起こらないと言っているのではなく、むしろ脳機能の変化によって症状がどのように発生するかを強調しているのです。このような考慮事項は、治療およびリハビリテーション戦略を計画する際に非常に重要です。
特に老化した脳では、より慢性的な血管障害も発生する可能性があります。これらはまだ理解され始めたばかりです。脳の解剖結果から、大部分の人が生涯にわたって「サイレント」ミニ脳卒中を起こしていることが明らかです。これらはしばしば「サイレント」と呼ばれますが、特定の「サイレント」ストロークは、性格、気分、またはその他の行動の変化を通じて多くのことを話している可能性があります。例えば、神経画像研究では、後年にうつ病症候群を患った人の基底グリアやその他の構造に小さな白質の高信号が見出されています。これらの信号強度の高さは通常、局所的な神経学的所見（脱力感や言語障害など）を引き起こしませんが、うつ病やせん妄を起こしやすくする可能性があります。外傷性脳損傷と同様、血管損傷はさまざまな脳領域への栄養素や酸素の供給の調節障害を引き起こします。 CNS には、脳が血流と酸素の変動に耐えられるように安全機構が組み込まれていますが、慢性的な欠損は ICNS の効率的な機能に影響を与える微妙な影響を与える可能性があります。これは、血流が最も容易に損なわれる脳の非常に感受性の高い領域に位置する領域または経路に特に当てはまります。これらの領域は、特定の動脈の遠位血管領域の「分水界」領域と呼ばれます。これらの領域の慢性血管欠損は重大な神経学的欠損をもたらさないかもしれないが、局所の機能と接続に微妙な変化を引き起こし、それが精神活動の欠損の一因となる可能性がある。
加齢による異常
加齢に伴う健康問題は数多くあります。老年医学と老年精神医学の下位専門分野は、加齢による生物学的、心理的、社会的影響に関する専門知識を持つ医師の必要性が認識されたために発展しました。高齢化は、すでに議論した要因の結果として、特定の行動障害の発生率の増加につながる可能性があります。長生きするにつれて、脳卒中や糖尿病などの脳エネルギーを破壊する病気にかかりやすくなります。同様に、長生きすればするほど、脳外傷を引き起こす事故に巻き込まれる可能性が高くなります。私たちのICNの回復力をテストする可能性のある心理社会的および環境的課題も、加齢とともに増加します。
加齢に伴う変化は通常、私たちの脳内で起こります。ある程度の細胞
高齢になっても、50代に入ると、海馬とその周囲の脳領域でミューテーションが行われます。 DAT の発達に伴い、微小管関連タンパク質タウが蓄積し始めます。脳の一部の領域では新しい細胞と新しい結合が発達し続けていますが、脳の可塑性は若い頃ほど活発ではない可能性があります。マルチタスクなどの能力が難しくなります。一部の ICN の接続性は、読解力などの特定の能力が高齢になっても安定している可能性があります。加齢に伴って他の変化も顕著に起こりますが、これについてはこれまで詳しく研究されていません。また、複雑な課題を解決するために使用される戦略は加齢とともに変化するという証拠もあり、高齢者は認知制御アプローチにおいてより反応的になる傾向があり、若い人はより積極的な戦略を使用する傾向があります。これはおそらく、脳の接続における発達および年齢に関連した変化を反映していると考えられます。
興味深いことに、精神的健康の多くの側面は年齢とともに悪化しません。人生の満足度は維持でき、年齢を重ねると認知的に「知恵」に相当するものと関連付けられる。ジョージ・ヴァイヨンは、この知恵の獲得を「意味の番人」、つまり細部や目新しさに迷うことなく「全体像」と人生の出来事の文脈を見るための人生の図式と認知戦略を開発した個人になると呼んでいます。 。大うつ病性障害は、身体的に健康な高齢者にはそれほど一般的ではありません。確かに、認知、感情、モチベーションに関わる微妙な変化がありそうなのは事実です。しかし、重大な脳疾患がない場合、これらの加齢に伴う変化が加齢を楽しむ能力を妨げる必要はありません。老化を成功させるための重要な側面には、身体的に健康な状態を維持し、社会的に関与し、認知的に無傷であることが含まれます。最近の研究は、心と体のフィットネスの相互依存性に焦点を当てており、健康な老化においては身体的（心臓血管の状態と筋力）フィットネスと運動（バランスと敏捷性）フィットネスの両方の重要性を強調しています。体力と運動能力の両方が、実行制御機能の向上と脳システムの代謝動作の効率化に貢献します。前頭側頭の処理は身体的に健康な人ほど強化され、頭頂部の視空間処理は運動能力が高い人ほど強化されます。
加齢に伴う最も深刻な懸念事項の 2 つは、認知症とせん妄に対する感受性の増加です。脳の構造と脳の可塑性の変化はおそらく加齢とともに起こり、これらの変化によって私たちの脳は、認知を損なう他のプロセスの累積的な影響に対してより脆弱になります。高齢者は脳システムの軽度の混乱により混乱を起こしやすくなります。たとえば、全身麻酔後に混乱を引き起こす可能性が高くなります。 80 代の人の約 30% ～ 50% は、脳内にベータアミロイドの蓄積を示します。このベータアミロイドレベルの増加により、徐々に脳機能が混乱し、60 代で DAT を発症する人がいる可能性が高く、90 代で DAT を発症する人もいるということは完全にはわかっていません。確かに、超高齢者における DAT の発生率と有病率は顕著に増加しています。ベータアミロイド蓄積の増加の一部が加齢に関連しているように見える理由。さらに、老化した脳では他の変化が起こっている可能性があります。血管の変化により、脳がベータアミロイドの蓄積の影響を受けやすくなる可能性があります。 ICNS 間の接続の強度は、経年変化とともに変化する可能性があります。特定の細胞は、加齢に伴って生じる化学的または栄養的変化の影響を受けやすくなる場合があります。 DAT に関連する症状の発症年齢は、遺伝子構成、生涯にわたる環境への曝露、加齢に伴う構造的および化学的変化の個人固有のバランスに依存する可能性があります。有益な点は、分子病理の特定の性質が、個人における DAT の発症または特定の臨床症状と完全には相関しない可能性があるということです。病理と脳の代償機構がどのように相互作用して臨床表現型を生み出すのかも不明であるが、認知機能の低下を軽減または予防する戦略を考案するには、この関係を理解することが重要である。
加齢に伴う認知疾患の影響を最小限に抑える戦略を立てるためには、加齢に伴って脳のICNに何が起こるかを理解することが重要です。アミロイドの蓄積がどのように脳に有害であるかを理解できれば、DAT からよりよく保護できるようになるかもしれません。 DAT が進行するにつれて精神症状が一般的となり、中等度の認知症患者の約 50% に発生します。なぜこのようなことが起こるのでしょうか?それに対して何かできることはあるのでしょうか?精神病の症状は、その人が家族と暮らせるかどうか、または老人ホームへの入所が必要かどうかに大きく関係しているため、これは重要な質問です。また、何が脳をますますせん妄に陥りやすくするのかについてもほとんど理解されていません。
私たちは年をとります。
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注意事項
主要な精神障害の原因についてはほとんどわかっていません。
原発性精神障害には、脳の ICN の破壊が関与している可能性があります。どの ICN がさまざまな病気の影響を受けるかは、特定の個人の脳システムに固有の脆弱性 (遺伝) と、この脆弱性とライフ イベント (環境) の交差点を反映している可能性があります。
ICN の機能不全はライフサイクル全体を通じて発生する可能性があり、さまざまな内的および外的原因によって引き起こされる可能性があります。
ICN の直接的および間接的な混乱は、脳の影響で頻繁に発生します。
外傷および血管イベント。
精神疾患の原因を脳システムの混乱という観点から考察すると、診断や治療戦略に関する研究や創造的な思考が促進されます。
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