お肥満には長い間、効果的で安全な治療法がありませんでした。一方、2 型糖尿病 (T2D) は、T2D が病気であるという共通認識に支えられ、1950 年代から治療法が普及してきました。肥満の人が増え、流行病の規模に達しているにもかかわらず、肥満は病気として理解されていませんでした。現在では、グルカゴン様ペプチド 1 (GLP-1) の生物学に基づいた、肥満に対する効果的な治療法が存在します。
GLP-1 の発見は糖尿病に焦点を当てたもので、GLP-1 受容体作動薬 (GLP-1RA) は 2 型糖尿病の重要な治療薬です。GLP-1 が肥満の治療薬として有望であることを示唆する興味深い、あまり知られていない科学は比較的早くから発展しており、1980 年代の研究ではげっ歯類の脳で広範な受容体の発現が示されました。1デンマークのハゲドルン研究所の Ole Madsen は、高レベルのグルカゴン、GLP-1、ペプチド YY を生成する腫瘍駆動型動物モデルを使用し、これらの動物が高レベルの循環 GLP-1 で深刻な食欲不振に陥っていることを発見しました。2英国のハマースミス病院の Stephen Bloom は、絶食中のラットの脳に GLP-1 を直接注入し、食物摂取量の大幅な減少を観察し、GLP-1 が神経伝達物質であることを明らかにしました。1
残念ながら、天然 GLP-1 は良い薬剤候補ではありませんでした。GLP-1 の薬物動態と薬力学は明らかです。血糖値や体重を下げるための最高の効果を得るには、薬剤投与間隔に関係なく、1 日 24 時間薬理学的濃度が必要です。天然 GLP-1 は急速に分解され、消失するため、半減期が非常に短くなります。さらに、この分子は製剤化が困難です。GLP-1 の長時間作用型製剤または GLP-1 の単純な類似体が臨床試験に導入されましたが、皮膚反応のために失敗しました。別の解決策が必要でした。
最初の長時間作用型 GLP-1RA はリラグルチドで、天然 GLP-1 と 97% の相同性を持つ GLP-1 の脂肪酸アシル化類似体です。私はノボ ノルディスクでこの研究を主導し (共同発明者 Per Franklin Nielsen と Per Olaf Huusfeldt)、リラグルチドを 2 型糖尿病だけでなく肥満の治療薬として臨床開発に取り入れることを提案しました。リラグルチドが GLP-1 受容体作動薬を 2 型糖尿病の治療薬として実現可能なものにするための課題を解決できれば、その解決策は肥満にも適用できます。
リラグルチドの設計の原理は、C16 脂肪酸をアミノ酸スペーサーに結合し、さらにペプチド配列に結合するというものでした。この独自の方法論により、アルブミンの脂肪酸結合部位に結合し、アルブミンを薬剤リザーバーとして使用できるようになりました。処方された製品は強力で、1 日 1 回の使用で簡単な注射器で皮下投与できました。3リラグルチドは、この技術を 1 日 24 時間薬理学的濃度をもたらす製品で初めて治療に使用した製品でした。それ以来、この技術は進化し、数多くの個別の発明が生まれました。リラグルチドは、最初の長時間作用型 GLP-1RA になりました。T2D の治療薬として承認され、GLP-1 のヒト配列に基づいて構築され、肥満の治療薬として承認され、T2D 患者の心血管系に効果があることが実証されました。4
ヨーロッパ（2009 年）と米国（2010 年）で 2 型糖尿病の治療薬としてリラグルチドが承認された時点では、実質的にすべての大手製薬会社が、有効な薬が作れるという確信がなかったか、心血管や神経精神医学的安全性に関する懸念から、肥満に対する新薬の発見を断念していました。少数の小規模な会社が関与し続けました。ノボ ノルディスクは、肥満治療のための野心的なプログラムを追求し、2014 年に FDA が肥満治療薬としてリラグルチドを承認しました。5肥満治療薬の安全性に関する一般的な懸念から、そのメカニズムを理解することが重要でした。GLP-1 受容体は脳で広く発現しており、初期のげっ歯類研究から後のヒト研究にかけて、エネルギー恒常性の調節における恒常性および快楽システムの役割を文書化したものがうまく転用されているようです。 GLP-1RA は血液脳関門を通過する必要がありません。脳室周囲器官のいくつかと、窓のある毛細血管を通してアクセスできる可能性がある視床下部の部位に GLP-1 受容体が発現しているからです。リラグルチドは POMC/CART ニューロンを活性化し、NPY/AgRP ニューロンを阻害することが示されており、そのため摂食の恒常性調節において最も特徴が明らかで根本的に重要なニューロンの一部に作用します。6さらに、リラグルチドは後脳ニューロンを活性化し、外側腕傍核を通る共通の食事終了経路の二次活性化をもたらします。2 型糖尿病の有無にかかわらず肥満に適用すると、GLP-1 ベースの薬理学は体重の恒常性に関与する多数のニューロンに作用する可能性があります。
GLP-1 の生理機能は多面的です。GLP-1 は生理学的には短時間作用型で、食後の適応に広く関与しています。グルコースとエネルギーの恒常性を調節することとは別に、GLP-1RA の開発により、健康に潜在的に重要な他の多くの効果が明らかになりました。GLP-1RA は炎症の恒常性に影響を及ぼし、効果的な長時間作用型 GLP-1RA は高感度 C 反応性タンパク質を最大 50% 低下させます。収縮期血圧とトリグリセリドは GLP-1RA によって低下します。これらの効果はすべて、B ファミリーの G タンパク質共役受容体である標準的な GLP-1 受容体を介して発生します。GLP-1RA は、体の多くの臓器の特定の細胞における GLP-1 受容体の発現に伴う多面的な生物学を介して効果を媒介します。7臨床研究では、心血管および腎臓のリスク低減から、駆出率が保たれた心不全、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸症における機能的転帰の改善まで、幅広い利点が実証されています。代謝機能障害に関連する脂肪肝炎およびアルツハイマー病に関する調査研究が進行中です。基本的に、GLP-1RA は、複数の疾患に別々の効果をもたらす 1 つの治療クラスの薬剤という新しい概念を明らかにしました。医学では、1 つの生物学的製剤を別々のメカニズムでこれほど広く適用できる例は他にありません。最近では、セマグルチドが 2 型糖尿病のない肥満患者の心血管転帰を改善することが示され、セマグルチドが心血管系に直接作用することが示されました。この知見は、体重減少や血糖値に関係なくアテローム性動脈硬化症に効果があることを実証した動物実験によっても裏付けられています。8
セマグルチドは肥満治療薬として承認された 2 番目の GLP-1RA であり、2 桁の減量を実現した最初の薬です。9セマグルチドの共同発明者は、Jesper Lau、Thomas Kruse、Paw Bloch (Novo Nordisk) です。過小評価され、十分に認識されていない病気に対する効果的な治療の影響は飛躍的に増大しています。人々がこれらの治療を望むのは当然のことです。肥満を抱えて生活している個人は、糖尿病や心血管および腎臓の健康が改善しても、必ずしも目に見えるほど良くなったと感じるとは限りません。しかし、その人は空腹感と満腹感の変化、身体機能と日常活動を遂行する能力の改善に気づきます。臨床的証拠は、これらの薬が満腹感を高め、空腹感と渇望感を軽減し、人々が食物摂取に関して行う選択を変えることによって、人々がエネルギー摂取を管理するのに役立つことを示しています (図) 。10
図: 肥満および関連合併症に対する GLP-1 ベースの医薬品への道のりにおける変曲点
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肥満および関連合併症に対するGLP-1ベースの医薬品への道のりにおける変曲点
肥満は、進化上有利であった遺伝子によって定義される病気ですが、現代社会では不利になっています。歴史を振り返ると、特定の病気を治療する効果的な薬の開発は、常にその病気と薬自体に関する知識を向上させてきました。スタチンが導入されたとき、最初は狭い範囲で処方され、安全性が確立されると適応が拡大されました。効果的な血圧降下薬と血糖降下薬の登場により、治療閾値をより低く定義する方向にシフトしてきました。肥満の治療薬が利用可能になることで、研究に対する認識、アクセス、資金が増加し、この病気に関連する偏見が軽減される可能性があります。多くの健康問題の根本的な原因である肥満に対処することで、健康の予防と維持を目指すことが目標でなければなりません。
応用科学の成功は、常に多くの人々の仕事です。GLP-1 の潜在能力は、おそらくまだ完全に発揮され始めたばかりです。心血管疾患や腎臓疾患、そして潜在的には他の多くの領域における GLP-1 についてはまだ学ぶべきことがたくさんあります。これまでの GLP-1 の物語は、学術分野における科学的発見と製薬業界における薬剤の発明および科学的・臨床的専門知識との相補性を美しく示しています。多くの人々が、医薬品を市場に出すためにそれぞれが重要な別々の活動に何年も業界で働いています。肥満の場合、医学界の多くのリーダーが、肥満を深刻な慢性疾患として受け入れ、エビデンスに基づく治療にアクセスできるようにするために、長年精力的に活動してきました。GLP-1RA はこの触媒となってきましたが、学術界、業界、社会の間で継続的な協調作業が必要となる作業はまだたくさんあります。
