2024年2月28日
精神疾患は脳の病気か？―古くからの疑問を新たな視点で見つめる
ケネス・S・ケンドラー医学博士1
著者所属 記事情報
JAMA精神医学。2024 ;81(4):325-326. doi:10.1001/jamapsychiatry.2024.0036
ま現代の生物学的精神医学は、19世紀半ばのドイツの精神科医ヴィルヘルム・グリージンガーの次の言葉から始まりました。「[精神異常の]症状を知るための第一歩は、その症状の部位、つまり病気の兆候がどの器官に属するかである。…生理学的および病理学的要因は、この器官は脳以外にあり得ないことを示している。」1
それ以来、私たちの分野では「精神疾患は脳の病気か？」という疑問ほど厄介なものはほとんどありませんでした。2私は、この問題に関連する問題を明らかにし、前進する方法を示したいと思っています。
考えられる答えが 2 つありますが、どちらも根拠がありません。1 つ目は哲学的な議論です。心は脳とはまったく異なる種類のものであると仮定するデカルトの二元論を拒否すると、心身問題に関して一般的に採用されている、創発的唯物論と呼ばれる哲学的立場につながります。この観点は、心は脳から発生し、脳内で具体化されると仮定しています。これがどのように機能するかは正確には不明ですが、1 つの帰結として、脳がなければ精神的経験は発生しません。精神疾患は主に精神的現象によって定義されるため、脳疾患でなければなりません。この議論は役に立ちません。すべての精神的経験 (正常なものも精神病理学的なものも) は、等しく脳によるものです。疾患 X を脳疾患であると宣言しても、何の役にも立ちません。
第二に、精神医学の分野は、特定の歴史的軌跡に沿って発展してきました。18 世紀の狂気の医師たちは、脳の機能についてはほとんど知られていなかったにもかかわらず、脳に焦点を当てて精神異常を治療する医学分野を確立しようとしました。1 世紀後、肉眼的および顕微鏡的神経病理学の方法が進歩し、脳内で検出可能な病理 (腫瘍、脳卒中、外傷、顕著な神経変性など) に関連する精神/行動障害を呈する疾患は、脳疾患を研究する初期の神経学分野に割り当てられ、精神医学からは除外されました。精神疾患と脳疾患の関係を定義するには、生理学的または分子レベルでのみ機能する疾患プロセスを無視するこの古典的な定義を超える必要があります。実際、20 世紀の反精神医学者は、この時代遅れの脳疾患の概念を使用して、私たちの分野の妥当性を攻撃しました。神経科学はそれ以来大きく進歩しており、私たちがこの 19 世紀の見解に縛られることはもはや不可能です。これは、高度な細胞トランスクリプトミクスによる哺乳類の脳のマッピングにおける最近の目覚ましい進歩によって証明されています。3
この問題に対して、哲学的議論や脳障害の時代遅れの定義に頼らない新しいアプローチを開発できるでしょうか。私はできると思いますが、1 つの注意点があります。精神障害と脳疾患の関係の本質を根本的なレベルで定義するという哲学的要件から目をそらし、より控えめだが扱いやすい質問、つまり精神疾患への重要な原因経路が脳内で発生することを示すことができるかという質問に目を向ける必要があります。
先に進むために、私は精神医学全体の中で最も確固とした経験的発見、すなわち遺伝的リスク要因がすべての主要な精神疾患の罹患率に因果的かつ実質的に影響を与えるという発見を使用します。4 この関係を、リスク遺伝子 → 精神疾患という単純な因果関係図で表します。私が提案するテストは媒介テストです。脳がこの因果経路に位置付けられているかどうかを判断できるでしょうか。リスク遺伝子 → 脳 → 精神疾患というように。
この疑問は解決可能です。なぜなら、人間の遺伝子のかなりの割合が特定の組織でのみ発現し、かなりの数が脳でのみ発現しているからです。ここ数十年で、組織におけるメッセンジャー RNA の発現レベルを測定し、DNA 変異との関連性を実証する新しい技術が登場しました。
私たちの典型的な例は、精神ゲノムコンソーシアム統合失調症作業部会による統合失調症のゲノムワイド関連研究の 2022 年の報告書です。5その記事では、発見された多くの統合失調症リスク変異体と 37 のヒト組織における関連遺伝子の発現との関連性が調べられています。11 の組織で有意な上昇が見られ、すべて異なる脳領域、具体的にはニューロンを反映しています。つまり、脳以外の人体の他の部分では、統合失調症リスク遺伝子の発現の統計的な上昇は見られませんでした。これらの結果は、統合失調症の遺伝的リスクのかなりの割合が脳におけるこれらの遺伝子の発現に起因するという仮説、つまり統合失調症リスク遺伝子 → 脳 → 統合失調症という仮説を強力に裏付けています。これは、統合失調症は脳の病気であると宣言できることを意味するのでしょうか。19 世紀の古い意味ではそうではありません。しかし、統合失調症の最も強力な既知の危険因子である遺伝の影響は、主に脳組織で発生するという、より控えめな主張をすることができます。この方向を示す他の結果は、重度のうつ病や双極性障害に適用された関連方法から出ています。
この主張は、統合失調症は脳の病気であるという断固たる宣言ほど満足のいくものではないかもしれませんが、このアプローチの 5 つの利点を挙げたいと思います。第一に、これは形而上学的な主張ではなく、データに基づいた主張です。これは異議を唱えることができ、結果には多少のばらつきが予想されます。たとえば、アルコール使用障害の遺伝的リスク変異体の有意な割合は、脳ではなく肝臓と胃腸の組織で発現しており6、摂食障害の遺伝的リスクは代謝プロセスによって部分的に媒介される可能性があるという証拠が出てきています。したがって、主要な障害の脳の病理は、少なくとも遺伝学的観点からは、変化する可能性があります。第二に、このアプローチは、19 世紀の概念を使用した実際の脳の病気に関連する統合失調症の全体的な病理学的脳の変化の欠如など、厄介な概念上の問題を回避します。第三に、このアプローチは多元的な因果関係の枠組みに簡単に適合し、社会環境要因など、精神疾患の他の病因経路の重要性と一致するでしょう。第四に、このアプローチは、病理学の枠組みを超えた疾患に関する情報も提供します。たとえば、肥満の重要なリスク遺伝子の多くは、主に脳で発現しています。7線維筋痛症や過敏性腸症候群などの他の症候群では、どのようなことが見られるでしょうか。第五に、このアプローチは、脳生理学のレベルで、正常な変異と疾患をどのように区別するかという問題を回避するものです。むしろ、遺伝子研究と、症例と対照の間に見られる遺伝子変異の違いを利用して、関連する遺伝子発現の違いを検出します。
このモデルには 1 つの重要な制限があります。それは、完全に遺伝学に焦点を当てていることです。それには 2 つの理由があります。第一に、ゲノム DNA の変異は、私たちの生物学上、因果関係において優位に立っています。遺伝子変異は病気のリスクに影響しますが、その逆はあり得ません。第二に、現在では、遺伝リスクの組織レベルでの発現を検出する方法が、環境リスク要因など他のリスク要因よりも強力になっています。したがって、このアプローチは、科学的発見に基づいて、精神疾患の主要な生理学的基質が脳内でどの程度発生するかを判断するアプローチの結論ではなく、始まりと見なすべきです。
結論として、精神疾患が脳疾患であるかどうかという問いは、哲学的ツールを用いた形而上学的問題として明確に答えることはできない。19 世紀の古い脳疾患モデルに固執するなら、私たちは間違った問いを投げかけていることになる、と私は主張する。私たちが進むべき道は、この問題を科学的に扱いやすい形に変換することであり、私はここで、私たちの疾患の遺伝的リスク要因が人体のどこで発現するかを問うことでそれを試みる。少なくとも統合失調症については、暫定的な答えはグリーシンガーを喜ばせただろう。「それは完全に脳の中にある」1
