精神医学における精密医療の課題と将来展望
ミルコ・マンキアORCIDアイコン、クラウディア・ピサヌORCIDアイコン、アレッシオ・スクワッシーナ＆ベルナルド・カルピニエッロORCIDアイコン
127-140ページ | オンライン公開日: 2020年4月23日
精密医療は、特定の患者サブグループに共通する個々の臨床的および生物学的特徴を考慮した、疾患治療を改善するための有望なアプローチとしてますます認識されています。腫瘍学や血液学などの特定の分野では、精密医療がすでに臨床現場で実装され始めており、分子検査は、より有効で副作用が少ない治療法を選択するために日常的に使用されています。精神医学における精密医療の応用はまだ初期段階にあります。ただし、臨床データまたは臨床、神経画像、生物学的データの組み合わせに基づく予測モデルの例はすでにあります。単一の臨床予測子の力は、従来の統計的アプローチのみで分析する場合は不十分なままですが、これらの予測子は現在、比較的小さなサンプルサイズであっても十分な精度を持つ機械学習モデルを補完するためにますます使用されています。これらのモデルは、気分安定薬リチウムへの反応の予測、大うつ病性障害における抗うつ薬耐性、統合失調症におけるリスクの層別化と結果予測など、精神疾患のより効果的な管理につながる可能性のある関連する臨床上の疑問を解明するために適用され始めています。この叙述的レビューでは、臨床、神経画像、および/または生物学的データを使用して機械学習モデルを構築した研究に基づいて、精神医学における精密医療の最も重要な発見を要約しました。臨床現場での精密精神医学の実装に対する制限と障壁、および可能な解決策と将来の展望について説明します。
導入
ヒトゲノムの配列が解読され、多くの複雑な疾患の遺伝子構造が解明されるとともに、精密医療がヘルスケアの新たな担い手として登場しました。引用1、引用2過去 10 年間で、医療提供者、ユーザー、公的および民間の利害関係者の間でのプレシジョン メディシンの人気は着実に高まっていますが、プレシジョン メディシンの特性 (および正確な定義) や、その導入に伴う複雑な運用アプローチの十分な理解は、依然として限られています。たとえば、プレシジョン メディシンは、従来のエビデンスに基づくアプローチ (大規模な患者集団から収集されたデータに基づく) から、臨床 (表現型) 特性と生物学的特性に関する個人ベースの深い知識へと、臨床ケアのパラダイムを変えつつあるというコンセンサスがあります。引用3しかし、精密医療が医療に及ぼす潜在的な影響については、経済的な面でも正確な説明がほとんどありません。一般的に、精密医療は「ケアの個別化を優先し、特定の患者の独自の特徴に注目します」。引用3これは明らかに、歴史的に医学に浸透してきた伝統的な臨床志向のアプローチと一致しており、医師は各個人が示す兆候と症状を正確に分析して介入を行います。この点で、精神医学は個別化された臨床アプローチの可能性を完璧に証明しています。その基礎は記述的精神病理学と現象学に基づいており、それは各個人が表す内部の異常なプロセスを正確に分析し理解することから生まれます。引用4しかし、精神医学は個別化されたアプローチに深く根ざしているとはいえ、神経画像や生物学的測定などの他の情報源を必要とする精密医療への移行は、他の医学分野に比べてまだ遅れています。引用5たとえば、がんや血液学はこの分野で驚異的な進歩を遂げてきました。引用6、引用7腫瘍学では、SHIVA 試験で、腫瘍分子プロファイリングに基づく適応症以外で市販の分子標的薬を組織学にとらわれずに使用することで、標準治療が奏効しなかったあらゆる種類の癌患者の転帰が、医師の選択による治療と比較して改善されるかどうかを評価しました。引用6この試験では、分子標的薬と医師の選択による治療とを比較して無増悪生存率に有意差は示されなかったものの、腫瘍学における精密医療アプローチの可能性が示されました。引用6血液学に関しては、2018年に米国食品医薬品局（FDA）が難治性前B細胞急性リンパ性白血病およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫の治療薬としてキメラ抗原受容体T細胞（CAR T）を承認しました。引用7この治療法は、CD19 Bリンパ球分子に特異的なCARを発現できる自己T細胞に高度な体外培養と細胞工学的アプローチを適用することに基づいています。引用7このように、CAR T は個々の生物学的特性に応じて設計された介入の完璧な例です。
これらは精神医学で見られるものよりも楽観的なシナリオです。しかし、精神医学で精密医療アプローチを実装する試みが見られたのはそれほど昔のことではありません。その一例はデキサメタゾン抑制テストで、このテストは、将来のうつ病のエピソードだけでなく、抗うつ薬治療への反応の予測において、中程度の感度 (50～65%) と高い特異度 (96%) を示しました。引用8しかし、視床下部-下垂体-副腎（HPA）系の機能変化の存在は、ほぼすべての重度の精神疾患に共通する特徴であり、精密医療の観点からこれらの所見の臨床的有用性は限られています。
解説を始める前に、もう一つの導入的な発言をしておく必要がある。それは、精密医療全般、特に精神医学においては、適切な用語と方法論を使用する必要があるということである。これらの側面の詳細な検討は本論文の範囲外であるが、用語の一般的な概要は読者が精密精神医学の概念に慣れるのに役立つだろうと我々は考えている。主な用語の一覧は、表1ここで特に関連があるのは、臨床的意義の概念です。これは統計的意義と厳密に関連していますが、ある程度独立しています。実際、統計的に有意な所見は、臨床的に関連している場合もあれば、そうでない場合もあります。引用9逆に、臨床的意義は、患者集団に対するそれ自体の影響と重要性に正確に関係します。引用10臨床的に意義のある知見は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）を含む向精神薬の投与量の推奨に適用され始めている。引用11種類の三環系抗うつ薬（TCA）引用12アトモキセチン、引用13およびカルバマゼピン、引用14遺伝情報に基づく。具体的には、CYP2D6(アトモキセチン) および/またはCYP2C19(SSRI および TCA) の遺伝子型に関する情報を使用して、臨床薬理遺伝学実装コンソーシアム (CPIC) の推奨に基づいて投与量を調整したり、代替治療を選択したりすることができます。引用15またはオランダ薬理遺伝学ワーキンググループ (DPWG)。引用16 CYP2D6変換は研究室間で標準化されていませんが、CPIC と DPWG は最近、より一貫性のある投与ガイドラインを開発するために標準化されたシステムを採用し始めました。引用17カルバマゼピンの場合、特定の対立遺伝子と重篤な薬物有害反応のリスクとの関連を裏付ける膨大な証拠に基づいて、HLA遺伝子型に基づく推奨事項が策定されました。引用14これらの取り組みは、精密精神医学の障壁の 1 つ、つまり薬理遺伝学的結果を実行可能な治療決定につなげることの難しさという問題を克服するための貴重な取り組みを表しています。
表1/3
| 用語 | 意味 |
|---|---|
| 正確さ | 機械学習モデルの分類パフォーマンスを評価するために使用されるメトリック。予測の総数に対する正しい予測の数の比率によって定義されます。 |
| 精度 | 関連のない結果よりも関連性の高い結果を返すアルゴリズムの能力 |
| AUC | バイナリ分類システムが2つのグループをどれだけうまく区別できるかの尺度 |
| 感度 | 実際に陽性であると正しく識別された割合 |
| 特異性 | 正しく否定的であると識別された実際の否定的要素の割合 |
| ペイパービュー | 統計における真陽性の結果の割合 |
| 純現在価値 | 統計上の否定的な結果の割合と真の否定的な結果 |
| 統計的有意性 | 観察された差異が偶然の出来事ではなく実際の差異である可能性が高いかどうかを表します |
| 臨床的な意義 | 患者集団に対する所見の影響と重要性を表現する |
略語: AUC、曲線下面積、PPV、陽性予測値、NPV、陰性予測値。
しかし、前述の例にもかかわらず、統計的有意性の定義については一般的な合意がある一方で、臨床的有意性は曖昧な概念のままであり、研究者の主観的な解釈や仮定に大きく依存しています。引用10この難問は、機械学習などのデータ分析手法の実装によって解決され始めており、機械学習では、特定の結果の独立変数間に非線形相関関係がある場合でも、教師ありおよび教師なしの方法を使用して、比較的小さなサンプルサイズで推論を行うことができます。引用18実際、機械学習は、既存のデータから得られたモデルに基づいて、パターン認識、分類、予測を容易にするアルゴリズムの作成と評価を扱います。引用19この分析方法を適用する際には、教師あり学習と教師なし学習という 2 つの主なアプローチを使用できます。引用19教師あり学習では特定の属性セットを使用してデータを分類しますが、教師なし学習ではデータセット内に存在する類似パターンを検出し、オブジェクトの明確なクラスターを識別できるようにします。引用19再現性、欠損データの管理、過剰適合などの課題はあるものの、引用20、引用21機械学習アプローチへの熱意を冷ますかもしれないが、これらは臨床的に重要な予測モデルの構築においてその有用性を示している。これらのモデルの分類性能は、通常、受信者動作特性曲線下面積 (ROC-AUC)、精度、感度、特異度、陽性予測値 (PPV)、および陰性予測値 (NPV) を使用して測定される。次のセクションで示すように、精密精神医学を含む精密医療は、この方法論の適用にますます依存している。
このような状況において、私たちは、臨床データ（および部分的に神経画像）と生物学的尺度に基づく予測モデルに関する精密精神医学における最も重要な発見について、時宜を得た叙述的レビューを行うべきであると考えています。次に、精密精神医学の実施において依然として存在する障壁について議論し、その可能性と将来の展望について結論付けます。
精密精神医学における臨床予測モデル
精神医学における精密医療は、各個人の生物学的特徴に関する深い知識によって強化される可能性がある。しかし、純粋に臨床データに基づいて特定の結果（例えば治療反応）の予測モデルを実装するいくつかの試みがあり、部分的に成功している（表2これらの研究は主に以下の点に焦点を当てています。1)リチウムに対する反応、引用22 –引用24うつ病と躁病のエピソードを交互に繰り返す再発性気分障害である双極性障害（BD）の治療の中心となるもの。2) 大うつ病性障害における抗うつ薬耐性の予測。引用25、引用26および 3) リスクの層別化引用27および結果予測引用28 –引用統合失調症では30。
表2/3
| 結果 | サンプル | 分類方法 | 最高のパフォーマンス | 最も関連性の高い予測因子 | 参照 |
|---|---|---|---|---|---|
| BD | |||||
| リチウムに対する反応（6か月時点でのBD全体の疾患に対するCGI-BP） | BD-IまたはBD-IIの外来患者240名がリチウムまたはクエチアピンのいずれかの補助的個別化治療を受けている | 欧州連合 | 精度: 17% | 自殺を伴わない自傷行為、ADHD、高レベルの躁病、社会恐怖症/不安障害、自殺リスク | キムら（2019）引用22 |
| 長期リチウム反応（最短治療期間：1年） | 7つの国際専門クリニックからの1266人のBD患者 | 無線周波数 | 感度: 0.53 特異度: 0.90 | エピソード的な臨床経過 | ヌネスら（2020）引用23 |
| 短期リチウム反応（8週間） | 双極性躁病初発患者20名 | 遺伝的ファジーツリー | 精度: 80% | fMRIと1H -MRSスキャン | フレックら（2017）引用24 |
| うつ病 | |||||
| 治療抵抗性うつ病 | STAR*D研究にはMDD患者2555人が参加 | ナイーブベイズ分類器、RF、SVM | ROC AUC: 0.71 | QIDSスコア、人口統計学的変数、PTSDとの併存、再発エピソード、精神病スクリーニング陽性 | ペルリス（2013）引用25 |
| 治療抵抗性うつ病 | STAR*D研究にはMDD患者2782名が参加。RIS-INT-93研究にはMDD患者225名が参加。 | K平均法クラスタリング、ペナルティ付きLR RF、GBDT、XGBoost ENR | 精度: 0.70 | QIDS、SHFS、PDSQ、PRISE、WSAS からのアイテム | ニーら（2018）引用26 |
| SCZ | |||||
| 均質な特徴を持つ患者のサブグループ | SCZ患者104名 | 階層的クラスタリング、LR、SVM、RM | ROC AUC: 0.81 | T1強調MRIデータ、SAPS/SANSからの項目 | タルパラルら（2019）引用27 |
| 初回エピソード精神病または12か月以内の精神病への転換 | 8つの早期精神病クリニックからの347人の参加者 | スペクトルクラスタリング分析、SVM | 視聴率: 76.5% | EPSI および SIPS からのアイテム | ブロディら（2019）引用28 |
| 精神病の再発 | フォンダメンタル統合失調症専門センターネットワークに含まれ、2年間追跡された315人の患者 | 分類木と回帰木 | 感度: 0.71 特異度: 0.45 | 怒りが高い（Buss＆Perryサブスコア）、身体的攻撃性が高い（Buss＆Perryスケールサブスコア）、生涯の精神科入院回数が多い、教育レベルが低い、ベースラインでPANSSサブスコアが陽性 | フォンドら（2019）引用29 |
| 4週間後および1年後の治療結果（GAFスコア） | 欧州初発統合失調症臨床試験に334人の患者が参加 | クロスバリデーション、SVM | 精度: 75% | 失業、教育水準の低さ、機能的欠陥、満たされていない心理社会的ニーズは、両方のエンドポイントを予測した。過去のうつ病エピソード、男性、自殺傾向は、1年後の転帰不良を予測した。 | クトゥソウレリスら（2016）引用30 |
略語: ADHD、注意欠陥・多動性障害。BD、双極性障害。BD-I、BD タイプ I。BD-II、BD タイプ 2。CGI-BP、臨床全般印象尺度双極性版。ENR、弾性ネット正則化。EPSI、インターネット用早期精神病スクリーナー。fMRI、機能的磁気共鳴画像。GAF、全般的機能評価。LR、ロジスティック回帰。MDD、大うつ病性障害。MRS、磁気共鳴分光法。PANSS、陽性・陰性症候群尺度。PDSQ、精神診断スクリーニング質問票。PPV、陽性予測値。PRISE、患者による副作用評価目録。QIDS、うつ病症状簡易目録。Ref、参照。RF、ランダムフォレスト。ROC AUC、受信者動作特性曲線下面積。SANS、陰性症状評価尺度。 SAPS、陽性症状評価尺度、SCZ、統合失調症、SFHS、簡易健康調査、SIPS、精神病リスク症候群の構造化面接、STAR*D、うつ病緩和のための順序付けられた治療代替手段、SVM、サポートベクターマシン、WSAS、仕事と社会適応尺度。
リチウム療法に対する反応の予測は、精密精神医学の重要性を示す明確な例です。リチウム治療を受けた患者の 3 分の 1 は、完全な臨床反応のパターンを示し、気分の再発はなく、重要なことに、正常な機能レベルと良好な生活の質に戻ります。引用31、引用32このように、リチウムは BD 患者の病気の経過を大幅に修正します。この特性により、リチウムは精神医学の分野でユニークな治療ツールとなっています。そのため、リチウム反応の信頼できる臨床的予測因子の特定が注目を集めています。定量的データ統合により、いくつかの臨床因子が予測因子として考えられます。引用33、引用34これらの中には、エピソード的な臨床経過の存在、精神病症状の欠如、BDの家族歴の陽性、発症年齢の高齢化などが含まれます。引用33、引用34しかし、これらの変数の予測力は、標準的な単変量統計アプローチのみに基づく場合、単独でも累積的にも不十分なままです。機械学習などの適切な分析方法は、比較的小さなサンプルサイズであっても、予測モデルの精度と最終的な臨床的意義を判断するのに役立ちます。この文脈で、Kim らは、補助的な個別化治療に加えてリチウムまたはクエチアピンのいずれかを受けた BD タイプ I または II の外来患者を対象としたランダム化臨床試験のデータを使用しました。引用22リチウム反応データの分析では、著者らはサンプル全体（n = 240）をトレーニングセット（n = 192）とテストセット（n = 48）に分割し、モデルの予測精度が約17％であることを発見しました。引用22リチウムに対する反応の最も重要な予測因子は、自殺を伴わない自傷行為、注意欠陥・多動性障害、高レベルの躁病、社会恐怖症・社会不安障害、および自殺リスクの存在であった。引用22これらの知見は臨床的に関連性がある可能性はあるものの、リチウム単独療法の有効性とは異なる臨床結果（エビデンスに基づく安定化治療の併用によるリチウムへの反応）に基づいていたため、以前の文献との比較は困難でした。さらに、このモデルは、長期リチウム反応の古典的な表現型定義とは異なる、期間が限られた試験で収集されたデータに基づいており、臨床検査マーカー（クレアチニン、ナトリウム、カリウムなど）の血清レベルなどの非臨床的特徴も含まれていました。最近では、カナダの研究者が主導する共同イニシアチブにより、引用23 では、リチウムに対する臨床反応を評価するための検証済みの尺度を使用して、リチウム治療期間が最低 1 年である 7 つの国際専門クリニックからのデータを活用しました。引用35この研究では、感度は比較的低い（0.53）ものの、リチウム反応は低い偽陽性率（特異度0.9）で予測できることが示唆された。引用23重要なのは、サイト間のかなりの異質性を考慮しても、完全にエピソード的な臨床経過がリチウム反応の予測モデルにおいて最も有益な特徴であったことである。引用23以前の証拠と一致しています。引用33、引用34神経画像データを使用してリチウム反応を予測する試みも行われていることに留意すべきである。引用24 Fleckらの概念実証研究では、機能的磁気共鳴画像法（fMRI）と陽子磁気共鳴分光法（1H-MRS）の入力に適用された機械学習システムは、トレーニングで少なくとも88％の精度、検証で80％の精度で、8週間のリチウム治療後の症状の軽減を予測できることが示されました。引用24しかし、分析のために選択された結果（短期リチウム反応）は、臨床研究や遺伝学研究で一般的に使用される結果とは異なっていました。
もう一つの一連の調査結果は、抗うつ薬に対する治療抵抗性の予測アルゴリズムのテストに関するものです。引用25、引用26治療抵抗性うつ病は一般的な臨床現象であり、大うつ病性障害患者の約 30% に臨床的改善が見られません。引用36さらに、抗うつ薬治療を受けた患者の大部分は、最適とは言えない反応を示します。引用36治療抵抗性うつ病を十分な精度で予測できれば、うつ病をより効果的に管理し、症状をより早く緩和し、長期障害に伴うコストを削減できる可能性があります。うつ病緩和のための連続治療代替法 (STARD) 研究から得られたデータを使用して、Perlis はさまざまな分析手法 (ロジスティック回帰と機械学習アルゴリズム) を適用し、手動および自動アプローチに基づいて選択された一連の臨床変数の予測力をテストしました。引用25どちらのアプローチも、トレーニング、テスト、検証データセットで曲線下面積 (AUC) が 0.7 となり、治療抵抗性低下の予測において同等のパフォーマンスが得られました。引用25具体的には、教育年数、再発性疾患の有無、精神病の有無、アフリカ系アメリカ人であること、心的外傷後ストレス障害の有無、うつ病症状簡易評価尺度（QILD）の合計スコアの高さなど、いくつかの変数が治療抵抗性うつ病のリスクを高めました。引用25これらの結果は、治療抵抗性のリスクが最も高い個人の少なくとも一部を特定するために、患者の自己申告の尺度のみに頼ることが可能であることを示唆している。引用25最近では、Nie氏と共著者らは、STARDコホートと独立コホートの臨床データと社会人口統計データに5つの異なる機械学習アプローチを適用しました。独立コホートは、2回の治療レジメンの試験後に治療抵抗性うつ病を予測するための外部テストデータセットとして使用されました。引用26著者らは、上位 30 の臨床予測因子を使用して、勾配ブースティング決定木 (GBDT) モデルが治療抵抗性と非治療抵抗性の両方を同等の精度 (約 0.7) で予測できることを発見しました。引用26 16項目のうつ病症状簡易評価尺度（QIDS-C 16 ）の重症度がより高いこと、2週目の臨床医による症状重症度合計スコア（QIDS-C16）、精神診断スクリーニング質問票（PDSQ）の質問で確認された不安/慢性化の存在、身体的健康複合スコア（PCS）の低レベル、神経系症状の存在（PRISE質問）、および仕事と社会適応尺度（WSAS）合計スコアなど、いくつかの変数が抗うつ薬に対する治療抵抗性となる確率の上昇と関連していた。引用26
最後に、いくつかの研究は、1) 機械学習アルゴリズムが、薬物療法または非薬物療法によるアドホック介入の対象となる可能性のある、より均質な特徴を持つ統合失調症患者のサブグループを識別する能力、および 2) リスクのある被験者の診断転換または症状の再発の予測精度に焦点を当てていました。引用27 –引用30正確なディープフェノタイピングの実施は、異質性が予測精度に与える影響を軽減するために必要な条件です。引用37しかし、適切な分析アプローチが実施されなければ、これは十分ではないかもしれません。Talpalaru らの研究では、ロジスティック回帰、ランダムフォレスト、サポートベクターマシン (SVM) などのさまざまな分類器を使用して、167 人の被験者の症状と磁気共鳴画像 (MRI) データに基づいて統合失調症患者のサブグループを特定しました。引用27サブグループには、1) 症状負荷が高い患者、2) 主に陽性症状負荷がある患者、3) 症状負荷が軽い患者が含まれていました。著者らは、3 つの分類器すべてが、症例対照比較よりも高い AUC で症状負荷が高いグループを予測したことを発見しました。さらに、RF 分類器は、症状負荷が軽いグループの予測においても症例対照研究を上回りました。引用27臨床情報だけが含まれていない場合でも、これらの結果は機械学習アルゴリズムが臨床予測を実行できることを示しています。さらに、異なるタイプのデータを統合することで、比較的小さなサンプルサイズでも予測アルゴリズムのパフォーマンスが向上することを示しています。Brodeyらの研究引用28 は、初期精神病の自己報告スクリーナーからのデータの機械学習分析が、精神病への診断転換を正確に予測できるかどうかをテストしました。353 人の参加者のデータに適用された SVM アルゴリズムは、この評価ツールが 12 か月以内に精神病に転換しない個人と、12 か月以内に転換するか、またはすでに初回エピソード精神病を経験している個人を区別する際に、76.5% の相互検証 PPV を示したことを示しました。引用28 Fondらは、2年間追跡調査した315人の患者集団において、分類と回帰ツリーが精神病の再発を予測できることを示した。引用29強い怒りや身体的攻撃性、生涯の精神科入院回数、低い教育レベル、ベースラインでの陽性症状の高さなどのいくつかの臨床的特徴が、2年後の精神病再発の最良の予測因子であることが判明しました。引用29 Koutsouleris らによる研究では、非線形 SVM 機械学習を欧州初発統合失調症臨床試験の患者 334 人の臨床データに適用し、治療開始から 4 週間後と 52 週間後の転帰を予測しました。引用30予測モデルの精度は適切であり（4週間の結果で75％、52週間の結果で73.8％）、治療前の臨床情報を使用して、初発精神病の治療結果を一般化可能な個々の患者ごとに予測できることが示されました。引用30重要なのは、4 週間および 52 週間の治療結果不良の最も有用な予測因子は、失業、人間関係に関するキャンバーウェルニーズ評価 (CAN) 質問票における満たされていないニーズ、日中の活動、および心理的苦痛であったことです。引用30教育上の困難は 52 週目に予測可能であり、患者と患者の母親の教育状況の低さは 4 週目に予測可能であった。引用30 1年後の転帰不良は、ミニ国際神経精神医学面接（MINI）診断項目[再発性大うつ病、統合失調症（現在および生涯）]、自殺傾向、男性、PANSS陽性サブスケールのベースラインスコアの低下、概念の混乱と多動性の存在（それぞれPANSSのP2およびP4項目）を含む一連の変数によって予測された。引用30 4 週間後の転帰不良は、ベースラインでの臨床全般印象 (CGI) が高く、全般機能評価 (GAF) スコアが低いこと、ハロペリドール治療、CAN の適応、情報、金銭、性的表現の領域における満たされていないニーズによって予測されました。引用30
要約すると、これらの調査結果は、正確な表現型解析（できれば長期的な視点で）が行われれば、精密精神医学は臨床データにしっかりと基づいていることを示しています。これは、神経画像や、以下で説明するように生物学的測定など、他のデータソースを統合することで強化できます。
精密精神医学における生物学的予測モデル
生物学的変数が向精神薬に対する治療反応の予測モデルの精度を高めることができるかどうかを評価する研究の大部分は、抗うつ薬に焦点を当てています（表3最近のメタ分析では、機械学習で考案されたモデルを使用して単極性うつ病と双極性うつ病の治療結果を予測する過去の研究を評価しました。引用38 20 件の研究の定量的評価では、臨床的に関連する全体的な精度は 0.82 であることが示されました。重要なのは、最高のパフォーマンスを示したモデルは、神経画像、遺伝的および臨床的予測因子を含む複数のデータ タイプに基づいていたモデルであったことです。引用38特に、後者には全体的な気分症状の重症度、不安、無快感症、全般的機能、および過去の気分エピソードの数が含まれていました。引用38さらに、雇用状況、教育水準、世帯収入などの社会人口学的変数も予測モデルのパフォーマンスに大きく貢献しました。引用38この証拠は、予測モデルの精度を高めるために複数のデータソースを含めることの重要性を強調しています。
表3/3
| 結果 | サンプル | 分類方法 | 最高のパフォーマンス | 最も関連性の高い予測因子 | 参照 |
|---|---|---|---|---|---|
| うつ病 | |||||
| 6週間後のフルボキサミンに対する反応（HAMD-21 ≤ 8） | MDD患者121名 | ニューラルネットワーク | ROC AUC: 0.73 | 5-HTTLPRおよびTPHプロモーター多型 | セレッティとスメラルディ（2004）引用39 |
| 抗うつ薬に対する反応（HAMDスコア<17） | GSRD研究にはMDD患者225人が参加した | RF、K平均法クラスタリング | 該当なし | rs6265 ( BDNF )、rs7430 ( PPP3CC )、rs6313 ( HTR2A )、憂鬱の欠如 | カウツキーら（2015）引用41 |
| デュロキセチン投与後8週間で寛解（MADRS ≤ 10） | デュロキセチンで治療したMDD患者186名 | LASSO 回帰、分類回帰木、SVM | 精度: 0.52 感度: 0.58 特異度: 0.46 | さまざまな遺伝子に存在する92個のSNP | マチュキエヴィッチら（2018）引用42 |
| シタロプラム投与後12週目の寛解（HDRS-17 ≤ 7） | 12週間シタロプラム＋心理療法を受けたMDDおよび不安症患者34名と対照群33名。検証コホートにはシタロプラムを8週間投与されたMDD患者63名が含まれる。 | SVM | 精度: 0.79 感度: 0.86 特異度: 0.90 | 6つの遺伝子のmRNAレベル（IFITM3、RPL5、GZMA、RPL24、MATR3、RPL17） | ギロックスら（2015）引用43 |
| 4 週目および 8 週目のシタロプラム/エスシタロプラムに対する反応 (QIDS-C) | メイヨークリニックのPGRN-AMPS SSRI試験にはMDD患者290人が参加 | SVM、GLM、RF | 精度: 0.80 感度: 0.83 特異度: 0.77 | 選択された代謝物（例：セロトニン、キヌレニン、トリプトファン）のレベル、SNP（例：DEFB1、AHR、TSPAN5、ERICH3に位置する）、心理測定尺度、社会人口統計学的要因を含む65の変数 | アトレヤら（2018）引用44 |
| 抗うつ薬に対する反応（HDRS-6の50％減少） | SSRIまたはSNRIで治療したMDD患者98名 | SVM | 精度: 0.86 | rsfMRI および 12 個の遺伝子に位置する 13 個の SNP ( ATP6V1B2、PCLO、MTHFR、HTR5A、CLOCK、HTR2C、DRD5、TPH2、SLC6A3、MAOB、TOR1A、PER3 ) | ペイら（2019）引用45 |
| 抗うつ薬に対する反応（1、4、8、24週のHAMDスコア） | MDD患者121名 | 欧州連合 | 精度: 0.85 感度: 0.80 特異度: 0.87 | 脳MRIデータ、遺伝子変異、さまざまな遺伝子のメチル化状態 | チャンら（2019）引用47 |
| SCZ | |||||
| 治療抵抗性統合失調症 | CLOZUKサンプルには、治療抵抗性統合失調症患者5554名、健康な対照群6299名が含まれていた。 | SVM、PRS | ROC AUC SVM: 0.63 ROC AUC PRS: 0.64 | さまざまな遺伝子に存在する4998個のSNP | ヴィヴィアン・グリフィス他（2019）引用49 |
| 抗精神病薬誘発性錐体外路症状 | リスペリドンで治療したSCZ患者131人と、様々な抗精神病薬で治療した113人の患者からなる2つの複製コホート | ナイーブベイズ学習者 | 感度: 0.39 特異度: 0.81 | mTORシグナル伝達経路の遺伝子に位置する4つのSNP（AKT1およびRPTOR） | ボロックら（2018）引用52 |
略語: 5-HTTLPR、セロトニントランスポーター遺伝子に関連する機能的多型領域; ARPnet、大うつ病性障害に対する抗うつ薬反応予測ネットワーク; CLOZUK、クロザピン UK; ENR、弾性ネット正則化; GLM、一般化線形モデル; GRSD、欧州治療抵抗性うつ病研究グループ; HAMD、ハミルトンうつ病評価尺度; HAMD-21、HAMD、ハミルトンうつ病評価尺度 21 項目; HDRS-6、ハミルトンうつ病評価尺度 6 項目; HDRS-17、ハミルトンうつ病評価尺度 17 項目; MADRS、モンゴメリー・アズバーグうつ病評価尺度; MDD、大うつ病性障害; MRI、磁気共鳴画像; mRNA、メッセンジャー RNA; NA、利用不可; rsfMRI、安静時機能的 MRI; PGRN-AMPS、メイヨー クリニック薬理ゲノム研究ネットワーク抗うつ薬医療薬理ゲノム研究、PRS、多遺伝子リスク スコア、QIDS-C、うつ病症状の簡易インベントリ、ROC AUC、受信者動作特性曲線下面積、SCZ、統合失調症、SNP、一塩基多型、SNRI、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤、SSRI、選択的セロトニン再取り込み阻害剤。
抗うつ薬に対する反応を予測するために遺伝子データを使用した最初の研究の中で、Serretti と Smeraldi (2004) は、6 週間フルボキサミンで治療された大うつ病性障害の患者 121 人のサンプルにニューラル ネットワーク アプローチを適用しました。引用39この研究には、2つの変異（セロトニントランスポーター遺伝子に関連する機能的多型領域（5-HTTLPR）とTPH遺伝子のプロモーターに位置する多型）の遺伝子型データのみが含まれていましたが、ハミルトンうつ病評価尺度（HAMD）21項目（HAMD-21）≤8として定義されたフルボキサミンに対する反応を予測する際に0.71という有望な精度に達しました。引用39治療抵抗性うつ病のアルゴリズムを定義するための重要な取り組みが現在、欧州治療抵抗性うつ病研究グループ（GSRD）によって行われている。引用40最近の研究では、ランダムフォレストとk平均法クラスタリングを使用して、治療結果に関連する3つの遺伝子変異の特徴（脳由来神経栄養因子（BDNF）をコードする遺伝子のrs6265、タンパク質ホスファターゼ3触媒サブユニットガンマ（PPP3CC）遺伝子のrs7430、セロトニントランスポーター受容体2A（HTR2A）をコードする遺伝子のrs6313）を特定し、憂鬱の欠如と相まって、HAMDスコアが17未満に低下することと関連していました（この組み合わせの患者の62％と比較して、研究対象集団全体では34％）。引用41より包括的な遺伝子変異のリストはMaciukiewiczら（2018）によって調査されました。引用42著者らは、8週間デュロキセチンで治療されゲノムワイド関連データ（GWAS）が利用可能な186人の大うつ病性障害患者のサンプルにおいて、LASSO回帰を使用して最も有望な予測因子を特定し、SVMを使用して治療結果を予測した。引用42反応は、ベースラインからのモンゴメリー・アズバーグうつ病評価尺度（MADRS）スコアの50％増加と定義され、エンドポイントでのMADRSスコア≤10で寛解に達した。反応については良好なパフォーマンスを示したモデルはなかったが、寛解については臨床適用性の閾値を大幅に下回るものの、わずかに優れたパフォーマンスが達成された（精度=0.52、感度=0.58、特異度=0.46）。引用42アプローチは革新的であるが、参加者数が限られており、変異の生物学的関連性に応じてフィルターや重み付けを適用しないという選択が、この研究の結果に影響を与えた可能性がある。遺伝子型データに加えて、選択された遺伝子の末梢メッセンジャーRNA（mRNA）レベルも機械学習モデルに情報を提供する可能性がある。このアプローチは最近の研究で適用され、ゲノムワイドトランスクリプトームデータから選択された6つの遺伝子（IFITM3、RPL5、GZMA、RPL24、MATR3、RPL17）のベースライン発現レベルが、シタロプラムによる8週間の治療後の非寛解を予測する精度が0.76に達したことが示された。引用43
他の研究では、遺伝子変異と画像情報や代謝情報との組み合わせが調査されました。引用44、引用45具体的には、臨床変数を安静時 fMRI と 13 個の選択された一塩基多型 (SNP) と統合した SVM モデルを使用して、SSRI (n=63) または SNRI (n=35) で治療された大うつ病性障害の中国人患者 98 名のサンプルで、2 週間後に 6 項目 HAMD (HAMD-6) スコアの 50% 減少として定義される抗うつ薬に対する早期反応を予測しました。引用45この研究では、マルチモーダル特徴に基づくモデルは、fMRI（精度 = 0.81）または遺伝子（精度 = 0.73）データのみを含むモデルと比較して、優れたパフォーマンス（精度 = 0.86）を達成しました。別の最近の研究は、学習強化型臨床評価ワークフローを開発したAthreyaら（2018）によって実施されました。引用44このモデルの目的は、末梢血から得られたメタボロミクスとゲノミクスの測定値を臨床データと統合し、治療結果の予測精度を高めることでした。ワークフローは、シタロプラム/エスシタロプラムで 8 週間治療され、メイヨー クリニック薬理ゲノム研究ネットワーク抗うつ薬医療薬理ゲノム研究 (Mayo PGRN-AMPS) に含まれ、生物学的測定値が利用可能な大うつ病性障害患者約 300 人のデータを使用して設計されました。4 週目と 8 週目の SSRI に対する反応は、QIDS-C を使用して評価されました。引用46この研究では、心理測定尺度と社会人口学的因子と統合した 31 種の代謝物の GWAS データと血漿代謝濃度の分析により、臨床予測因子のみを使用したモデルと比較して、治療反応の予測精度が約 52% から 64% に向上しました。引用44最初のステップでは、教師なし学習技術を使用して、症状の重症度に関連する患者と代謝物（セロトニン、キヌレニン、トリプトファンなど）のクラスターを特定しました。また、GWAS データを使用して、以前に特定された代謝物（DEFB1、AHR、TSPAN5、ERICH3遺伝子にある SNP など）の濃度に関連する SNP を特定しました。最終モデルには、SNP、代謝物、臨床予測因子の 65 個の変数が含まれていました。引用44この研究の流れに沿って、最近、チャンらは、大うつ病性障害に対する抗うつ薬反応予測ネットワーク（ARPNet）イニシアチブを提案しました。これは、患者が臨床的寛解に達するかどうか、および抗うつ薬に対する反応の程度（HAM-Dスコアとして表される）を予測することを目的としたプラットフォームです。引用47このモデルでは、人口統計学的変数、脳 MRI の特徴、遺伝的データ (抗うつ薬に関連する 35 個の遺伝子)、エピジェネティック データ (136 個の CpG サイト) などの臨床的および生物学的予測因子から最も有益な特徴を選択するために弾性ネットが使用されました。このモデルは、さまざまな抗うつ薬で治療された大うつ病性障害の韓国人患者 121 名のサンプルで抗うつ薬への反応 (初回診察後 1、4、8、24 週間で測定された患者の HAMD スコア) を予測するために適用されました。方法論的観点から、このモデルの新規性は、3 つの異なるレイヤー (患者表現、抗うつ薬処方表現、予測レイヤー) で構成されていることです。引用47最初の 2 つのレイヤーは、それぞれ患者と抗うつ薬の表現ベクトルを作成するための有益な特徴をキャプチャします。これらの表現ベクトルは、線形回帰アプローチに基づく予測レイヤーによって使用されます。ARPNet は、高い感度 (0.80)、特異度 (0.87)、精度 (0.85) を達成し、線形カーネルを使用した SVM 回帰やランダム フォレスト回帰を含む他の 6 つの機械学習モデルよりも優れたパフォーマンスを発揮しました。引用47
抗精神病薬への反応を予測するために生物学的特徴を含む機械学習モデルを適用した研究は少数でした。ほとんどの研究は、単一の抗精神病薬への反応に焦点を当てるのではなく、治療抵抗性統合失調症の予測に焦点を当てていました。引用48 Vivian-Griffithsら（2019）による最近の研究では、SVMモデルを使用して、治療抵抗性統合失調症患者と健康な対照群を区別する際の予測性能を多遺伝子リスクスコア（PRS）予測の性能と比較しました。引用49この研究は、治療抵抗性統合失調症患者5554人と健康な対照群6299人を含むCLOZUKサンプルで実施されました。引用50および PRS には、精神ゲノムコンソーシアム (PGC) の第 2 波 GWAS メタ分析からの 4998 個の SNP が含まれていました。引用51この研究では、SVMモデルはPRSと比較して精度が悪く、どちらのアプローチも臨床実装に十分な予測精度を示さなかった[受信者動作特性曲線下面積（AUC-ROC）の中央値：PRS = 0.644、SVM = 0.634]。引用49
抗精神病薬による副作用の遺伝率が高い（0.60～0.80）ことから、最近の研究では、抗精神病薬による錐体外路症状を予測するための遺伝子データに基づくモデルが開発された。引用52は、同じ著者らによって提案された以前のモデルの改良版です。引用53抗精神病薬誘発性錐体外路症状にmTORシグナル伝達経路が関与していることを示す証拠を考慮すると引用53 L-DOPA誘発性ジスキネジアと同様に、引用54 Boloc らは、mTOR シグナル伝達経路の 4 つの遺伝子 (AKT1、FCHSD1、RPTOR、DDIT4) に位置する 12 の機能的 SNP を評価しました。これらの SNP のうち 4 つ (AKT1 遺伝子の rs33925946 と rs1130214、RPTOR 遺伝子の rs3476568 と rs9915667) は、リスペリドンで治療された 131 人の患者 (そのうち 48 人が錐体外路症状を持ち、83 人が錐体外路症状を持たない) を含む発見サンプルにおける錐体外路症状との名目上の関連性に基づいて選択されました。ナイーブ ベイズ学習器は、発見サンプルに適用された 3 つの機械学習アルゴリズムの中で最も優れたパフォーマンスを達成したため、2 つの複製サンプルで錐体外路症状の状態を予測するために使用され、良好な特異度 (0.81 と 0.79) を示しましたが、感度 (0.39 と 0.38) は低かったです。引用52これらのデータを総合すると、臨床的意義の閾値にはまだ達していないものの、純粋に生物学的データに基づく予測モデル、またはそれを臨床情報と統合した予測モデルは、1) 臨床現場で移植可能になるために必要な精度に到達し始めていること、2) 一般的に感度は低いが特異度は高いことが示されていること、つまり、少なくとも治療反応の予測モデルに関しては、最終的な反応が非常に可能性が高いことを考慮すると、薬物試験の時期尚早な中断を避けることが重要である可能性があることを示している。
精神医学における精密医療の障壁
精密精神医学の成功には大きな期待が寄せられています。しかし、一連の障害がこのパラダイムシフトを遅らせたり、妨げたりする可能性があります。これには、倫理的側面、偏見の影響、費用対効果の欠如が含まれます。精密精神医学を正しく適用するための倫理的要素には、自己決定（自律性）、無害性、臨床医の能力、正義、真実性が含まれます。引用55、引用56例えば、自己決定とは、新しい診断および予後アプローチの開発について適切に情報を得た患者が、それらを選択（または拒否）する権利を自由に行使できることを意味します。引用56これを保証するためには、臨床医は方法論について適切な情報を得る必要があり、それに関連する利益相反（個人的な金銭的利益など）があってはなりません。引用56さらに、精密精神医学は膨大なデータセット（表現型、神経画像、または生物学）の分析に深く関連していることから、機密性とプライバシーに関する懸念がますます重要になっています。この文脈では、安全なデータ共有を促進する適切な倫理的・法的枠組みを開発することが非常に重要です。自己決定の概念と密接に関連しているのは、精密精神医学の機器（電子モニタリングツール、神経画像、遺伝子型判定、一般的な臨床検査）にアクセスするために患者が積極的な役割を果たすことが不可欠であるということです。これは、それほど重症ではない精神疾患（不安障害、持続性うつ病）では簡単に達成できますが、統合失調症のように重度のうつ病や社会からの引きこもり、および/またはまとまりのない行動を呈する患者は、精密精神医学から自ら排除する可能性があります。これは、精密精神医学が実施される将来のメンタルヘルスサービスの組織化で考慮されるべきです。精神医療全般、特に精密精神医学に根本的な影響を与えるもう 1 つの側面は、スティグマです。公衆 (精神疾患に罹患した患者に対する一般集団に広まっている偏見) と自己スティグマ (この偏見が患者によって内面化されたときに発生する) の両方が、精密精神医学の実施に影響を与える可能性があります。公衆のスティグマは、公衆衛生政策にマイナスの影響を与え、精密医療の潜在的なターゲットとしての精神衛生の重要性を低下させる可能性があります。さらに、自己スティグマ化した患者は、スポットライトを避けるために精密精神医学のアプローチへの参加を辞退する可能性があります。スティグマの影響は、精神医学におけるいくつかの重要な結果 (たとえば自殺) に影響を与えることが知られているため、無視すべきではありません。引用57
最後に、精密精神医学ツールは、少なくとも導入の初期段階では費用対効果が高くない可能性があるという点について言及しておく。カルバマゼピンで治療したアジア人患者におけるスティーブンス・ジョンソン症候群/中毒性表皮壊死症の発症に関するHLA領域内の多型の薬理遺伝学的検査（HLA-A*31:01）や、クロザピンで治療した患者における無顆粒球症/好中球減少症（HLA-B（158T）およびHLA-DQB1（126Q））など、費用対効果の高い例はあるものの、引用58これらは副作用の予測に限定されており、臨床反応の予測に関する証拠は不足しています。たとえば、CAR-T は非常に効果的ですが、治療費は 1 回あたり最大 475,000 ドルと、これまでのがん治療の中で最も高額です。引用59このことから、これらのアプローチが公衆衛生に長期的に持続可能かどうか疑問が生じます。しかし、Assurex GeneSight Psychotropic テストなどの利用可能な薬理遺伝学パネルに関連するコスト削減を調査する研究から、有望な予備的考察を引き出すことができます。引用60最近の研究では、抗うつ薬と抗精神病薬の処方が検査の推奨事項と一致した患者では、薬剤費が大幅に節約されることが示唆されています。引用61 –引用63ただし、これらの研究は Assurex Health の資金提供を受けたものであるため、最終的な結論を導き出すには、さらに独立した調査が必要です。さらに、世界レベルでの経済格差の存在も、メンタルヘルスにおける精密医療アプローチの実施に影響を及ぼす可能性があります。
臨床現場での精密精神医学の実施を妨げるその他の障害としては、臨床医やメンタルヘルス従事者が薬理遺伝学/薬理ゲノミクスを含む精密医療ツールについて十分な知識を持っていない、精密医療ツールを順守していないなどが挙げられます。不十分な教育とトレーニングが精密医療の適切な実施に及ぼす影響については、膨大なデータがあります。引用64、引用65精密医療の概念と機器を臨床ケアに応用するためには、学部レベルと大学院レベルで特別なトレーニングパッケージを実施する必要があることが提案されています。引用66さらに、精密医療の実施に携わる医療提供者には、特定のスキルセットが必要です。引用67このような状況において、電子医療記録およびゲノムネットワークが主導する取り組みなどは、医療提供者が精密医療ツールを受け入れ、採用することを確実にするために継続的な教育が重要であることを示しています。引用68精密精神医学の導入を遅らせる可能性があるもう1つの関連要素は、検査や手順に対するユーザーの遵守である。精密医療ツールの遵守は、精神疾患を持つ個人に対する薬物治療と同じくらい一般的であると考えられる。科学的に信頼性が高く有効な証拠へのアクセスなど、いくつかの要因により、引用69 は服薬遵守に大きな影響を与える可能性があり、情報を広め、共同意思決定に患者を関与させることで、精密精神医学ツールの導入が促進される可能性がある。引用70 図1精密精神医学における主な障壁と機会のいくつかを示しています。
図 1メンタルヘルスにおける精密医療アプローチの障壁と推進要因。
図 1 メンタルヘルスにおける精密医療アプローチの障壁と推進要因。
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最後に、精密精神医学の実施の主役について結論を述べておく必要があります。患者のケアの第一の責任者として、精神科医は精密精神医学ツールの実施を主導する必要があります。前述のように、適切なトレーニングと教育が成功の鍵となります。さらに、最近の証拠では、短いコミュニティ教育プログラムが一般の人々の複雑なゲノム概念の知識を向上させることができることが示されているため、特定の短期トレーニング活動に患者を参加させることは達成可能で有用な目標となる可能性があります。引用71
要約すると、関係者はこれらの障壁が精密精神医学の適用に与える影響を評価する必要がある。これらの障壁に対処するには、精神保健の組織、資金政策の変更、適切な法律の制定が重要となる。
精神医学における精密医療の展望と可能性
精密精神医学は正確な深層表現型解析に基礎を置いていると私たちは主張してきました。しかし、これは動的な縦断的視点を十分に考慮した場合にのみ達成できます。実際、重度の精神疾患のほとんどは、小児期または思春期初期に始まる発達の軌跡を示しています。疾患の前兆は精神病理学的なものだけでなく、神経認知、神経解剖学、生物学的なものでもあります。引用72この文脈では、精密精神医学は予防的価値も持つ可能性がある。オミックスアプローチを神経画像および表現型データと統合することで、リスクのある集団における診断転換の予測精度を高めることができる。これらのアプローチを実施する試みは、精神病の臨床的リスクが高い集団で行われてきた。引用73しかし、精神疾患における縦断的要素は依然として無視されています。特定の疾患との遺伝的関連性でさえ、先行する要因の軌跡やパターンによって異なる可能性があると考えると、これは関連性があります。引用74リチウム反応などのよく特徴づけられた表現型でさえ、治療の長期的な有効性の発現を強調する神経生物学的変化の時間的ダイナミクスに関する知識は乏しい。また、即時の神経生物学的変化が長期的な変化に対応するかどうか、また後者が前者から予測可能かどうかは、まだ明らかにされていない。このような状況において、現在進行中の大規模な EU 資金による研究イニシアチブは、これらの賢明な研究および臨床上の疑問に答えようと試みている。引用75他のアプローチでは、やはり縦断的な視点を適用して、マイクロバイオームを含むいくつかの生物学的要素と双極性障害の再発リスクとの相互作用を解明しようとしています。引用76結論として、精密精神医学の可能性は大きいが、精神障害の時間的ダイナミクスを考慮することによってのみ実現できる。
結論
要約すると、精神医学における精密アプローチの強化について述べました。精密精神医学の実施は、たとえ困難であっても、最終的には精神疾患に苦しむ患者の治療水準を向上させると強く期待されています。精密精神医学が期待されたパラダイムシフトを引き起こすのか、それとも幻滅の長い列の次の一手となるだけなのかはまだわかりません。
