From Personalized Medicine to Precision Psychiatry?
個別化医療から精密精神医学へ？
エヴァ・チェシュコヴァ、アイコン＆ペトル・シルハン
3663-3668ページ | オンライン公開日: 2021年12月14日
個別化医療は、各患者に個別化されたアプローチを見つけることを目指しています。しかし、現在の精神医学で使用されているほとんどの要素は、個々の臨床医による評価に依存しており、高い信頼性がありません。精密医療は、膨大な量のデータの取得、処理、分析を容易にする科学技術の驚異的な進歩のおかげで利用可能な定量化可能な指標に基づいて決定を下します。これまでのところ、精神医学は高度な診断技術から十分な恩恵を受けていませんでした。それでも、十分な量のデータの収集と人工知能と機械学習によるその分析から始まる精密精神医学の時代の幕開けを目撃しています。精神医学におけるこのアプローチの最初の結果が利用可能であり、診断評価、経過予測、適切な治療選択を容易にします。これらのプロセスはしばしば非常に複雑で理解が難しいため、「ブラックボックス」に似ている可能性があり、臨床現場でこのアプローチの結果が受け入れられるのを遅らせる可能性があります。それでも、精神医学を含む精密医療を標準的な臨床現場に持ち込むことは、まったく新しい変革的なヘルスケアの概念につながる可能性のある大きな課題です。このような大きな変化には、当然ながら、支持者と反対者がいます。本論文は、臨床志向の医師に精密精神医学を理解させ、その最近の発展に注目してもらうことを目的としています。精密医療の理論的基礎、精神医学におけるその特質を取り上げ、診断評価、経過予測、適切な治療計画の分野での精密医療の使用例を示します。
導入
精神医学は医学の基礎分野であり、その焦点とアプローチは他のほとんどの医学分野とは大きく異なります。精神医学は主に、患者が説明する症状または医師による症状の評価に基づく主観的な評価方法に依存しています。個人差が大きいため、他の医学分野と比較して治療アプローチはより個別化されている可能性がありますが、臨床上の意思決定における客観的なマーカーの使用は大幅に少ないです。精神医学の伝統的な教育では、主観的に偏った情報の批判的評価を強調しており、多くの精神科医は客観的なマーカーの欠如に対する唯一の代替手段としてそれを使用しています。したがって、この記事の目的は、必然的に分野の将来につながる個別化精神医学の分野に臨床志向の医師の関心を引き付け、精密医療の理論的基礎と診断評価、経過予測、治療計画への応用について簡単に概説することです。著者は、この問題の包括的で完全にバランスのとれた概要を提供することを目指していません。このトピックについては、他の場所でより詳細かつ焦点を絞ったレビューが提供されています。引用1 –引用5
個別化医療
個別化医療とは、各患者の個々の特徴やニーズに合わせて治療をカスタマイズすることを意味する用語です。今日では、身体検査と病歴が臨床診療における個別化の基礎（そして、残念ながら唯一の手段）となっています。しかし、個別化の概念はより広範で、少なくとも臨床観察と合理的な結論に基づく近代医学の父とされるヒポクラテス（紀元前 460～377 年）の時代にまで遡ります。引用6ヒポクラテスは患者の症状の原因を見つけることを目標とし、患者をそれぞれがユニークであるとみなし、その特徴や習慣に特に注意を払いました。また、病気の予防と予測の重要性を強調しました。これは、ヒポクラテスと現代の P4 (予測的、予防的、個別化、参加型) 医療とのもう 1 つのつながりである可能性があります。引用7
パーソナライズされた精神医学
現在の精神医学的診断と治療は、特定の診断を受けたすべての個人に非常に類似している（または同一である）と推定される症状に基づいています。分類基準を使用するこのアプローチは、過去に精神医学的診断の信頼性に関する正当な懸念を解決するのに役立ちましたが、同時に、疾患の分類は精神病理の精神生物学的メカニズムも、遺伝的要因と環境的要因の複雑な相互作用も反映していません。引用2精神科医が現象学的分類を用いて評価した患者は、診断に応じて第一線の治療が行われ（すなわち、統合失調症を含む精神病は抗精神病薬で、うつ病は抗うつ薬で治療するなど）、一般的な患者を対象とした適切なガイドラインが策定される。個別化アプローチが用いられる場合、特定の薬剤を選択する臨床医は、患者の病歴や状況、症状プロファイル、性別、体重、既知の代謝異常、喫煙、以前の治療遵守、および例えばより頻繁な治療薬モニタリングを含む他の多くの側面を考慮に入れる。しかし、個別化アプローチが用いられたとしても、多くの患者では治療に対する反応が乏しいか、まったく観察されないことさえあり、これは真に精密な精神医学への移行の重要性を浮き彫りにしている。
精密医療
個別化医療と精密医療という用語は、部分的な手順に重点が置かれているかどうかによって、しばしば互換的に使用されます。医療は常にある程度個別化された性格を持っていますが、十分に精密であるとは言えません。引用4個別化医療の一種である精密医療は、測定可能なバイオマーカー、すなわち正常な生物学的プロセス、病原性プロセス、または曝露や介入に対する反応の指標を導入することで意思決定を容易にします。引用8このようなバイオマーカーは、膨大な量の情報の取得と処理、個々の患者の特徴と、診断、予後、治療方法、成功との関連性の特定を可能にする科学技術の驚異的な進歩のおかげで利用可能になりました。
2003 年にヒトゲノムの完全な配列情報を提供したヒトゲノム プロジェクトの完了は、遺伝学における重要な画期的な出来事でした。ゲノムワイド関連研究 (GWA) の開発により、個々の患者のリスク対立遺伝子の数に基づいて疾患の遺伝的リスクの概要を提供する多遺伝子リスク スコアの構築が可能になりました。現在の臨床診療では、多遺伝子リスク スコアは、一般集団から特定の疾患の遺伝的リスクが高い個人を特定するためではなく、疾患の初期段階での診断の確認に使用されています。引用9ただし、医療のいくつかの分野では、多遺伝子リスクスコアがすでに特定の疾患のリスクを判断し、患者の層別化を可能にしています (例: 前立腺がん、乳がん、心血管疾患、2 型糖尿病)。引用10
実際の現場で急速に成長している遺伝学の分野は薬理遺伝学であり、個々の患者における薬物反応と有害事象発現の遺伝的根拠を解明することを目的としています。770 万人を超える米国の退役軍人を対象とした調査によると、彼らの 99% が少なくとも 1 つの薬理学的変異に関連する医薬品を使用していたと推定されています。引用11医学において、薬理ゲノミクスはおそらく腫瘍学において最も確立されています。いくつかの腫瘍薬は臨床結果に寄与する遺伝子変異と関連しているため、予防的検査が推奨されるだけでなく、場合によっては義務付けられています。引用12腫瘍の配列解析は、診断目的だけでなく、最適な治療法を決定するためにも標準的に使用されています (FDA によると、薬理遺伝学的情報が注釈されている薬剤の半数には遺伝子検査が必要です)。同様に、薬物動態学的に重要な酵素の薬理ゲノム評価は、投与量を最適化し、毒性を最小限に抑えるために推奨されています。引用13
脳の構造と機能を解明するために、2013 年に米国で「革新的神経技術の推進による脳研究 (BRAIN)」プログラムが開始されました。それ以来、欧州連合諸国を含む多くの国々で同様のプロジェクトとの協力関係が確立されています。目標を達成するには、磁気共鳴画像 (MRI) や生理学的記録などの既存のツールを最適化する必要があり、そのためには工学から医学、計算科学まで、さまざまな分野の学際的な協力が必要です。引用14、引用15システム生物学、高度なポータブル分析機器（バイオセンサー）などの他の新しいテクノロジーにより、他の種類のデータを大量に収集することが可能になり、その分析には人工知能と機械学習が使用されます。引用16
システム生物学は、生物システム内の複雑な相互作用に焦点を当てた、生物学に基づく学際的な研究分野です。この体系的なアプローチにより、孤立した研究結果の不正確な解釈のリスクが軽減され、生物とその機能のさまざまなレベルで収集された複雑なデータを分析する新しい科学的サブスペシャリティが統合されます。これらのサブスペシャリティは、その名称に使用されている「完全性」を示す接尾辞に従って「-omics」とも呼ばれます。最も研究されているオミクスには、1) ゲノミクス (ゲノム全体の遺伝子と遺伝子変異の特定に重点を置く)、2) エピゲノミクス (DNA を変更せずに遺伝子発現に影響を与えるエピジェネティックな変更の複合的な研究)、3) トランスクリプトミクス (ゲノム内の定性的および定量的 mRNA の特定を目指す)、4) プロテオミクス (細胞プロテオームの研究)、5) メタボロミクス (メタボロームは細胞内に存在するすべての代謝物で構成され、遺伝子転写の最終産物を表す) などのカスケードが含まれます。引用4
現代のコンピュータ技術、特に人工知能は、上記の科学を支える重要な存在です。人工知能は、人間の知能を模倣し、拡張するコンピュータ科学です。その専門分野である機械学習は、構造化されたトレーニング データから得られた経験に基づいてデータを分析し、そこから学習して、事前に定義された質問に答えるアルゴリズム システムを使用します。事前の明示的なプログラミングなしで、提供されたデータから学習する能力を備えています (人間の介入または監督の下で)。機械学習手法の 1 つであるディープラーニングは、人間の多層分析学習をシミュレートできる人工ニューラル ネットワークを使用します。必ずしもラベル付けされたデータセットを必要とせず、ある程度まで、結論の正確さを独自に評価し、そうでない場合は介入なしでパフォーマンスを向上させることができます。このように、教師なし学習を使用して、より複雑なケースに適用できます。引用17、引用18十分な量のデータでトレーニングすれば、これらの技術は、従来のアプローチでは検出できない可能性のあるリンクや予測因子のセットを見つけることができます。しかし同時に、そのようなリンクは理解や解釈が難しい場合があり、結果の受け入れや臨床実践への応用が制限される可能性があります。引用16
機械学習の理想化には、他にも落とし穴や異論が考えられます。まず、トレーニング データは統計的に証明されたグループの違いに基づいて選択されることが多く、個々の被験者レベルでの意思決定に十分な識別特性が欠けている可能性があります。結果がトレーニング データに非常によく適合しているのに、テスト データではパフォーマンスが低い場合、オーバーフィッティングのリスクがあります。多くの研究では、分類の全体的な精度を結果の評価基準として使用していますが、特に不均等なサンプル サイズを考慮すると、十分な情報が得られない可能性があります。引用19
精密精神医学
医学の分野に徐々に浸透しつつある新しい精密検査法は、精神医学にも応用可能であり、今日、私たちは精神医学における新しい時代、精密精神医学の始まりを目撃しています。これまで、精神医学は高度な診断技術から十分な恩恵を受けてきませんでした。おそらく、精神障害の症状や症状が多様であること、また現在の精神医学分類では根底にある精神生物学的メカニズムが考慮されていないことが原因でしょう。引用2
単一のバイオマーカーで特定の精神疾患のすべての症例を正確に特定できる可能性はますます低くなっています。これは、とりわけ遺伝学研究の分野では明らかです。精神疾患の遺伝学では、その根底にある多遺伝子性、つまり効果サイズの小さい寄与遺伝子座が多数存在することを裏付ける再現可能な発見が増えています。10 の基本的な精神疾患は 241 の座と関連しており、その多くが複数の疾患のリスクを高めます。これらは、精神医学の分野以外では重複する非特異的なリスク要因とみなすことができます。引用10臨床的価値が限られている既存の部分的な指標を実際に使用できるようにするには、臨床的特徴を遺伝子プロファイリング、オミックス結果、構造的および機能的脳画像、その他の検査結果、新しいモバイルデバイスのデータ、電子健康記録と組み合わせる必要があると思われます。
このような膨大な量のデータを再度処理できるのは、人工知能だけです。しかし、精神医学に関連する脳の生理学的および病理学的プロセスの複雑さにより、データの標準化と品質管理だけでなく、生の情報を基礎となる神経生物学理論と統合する必要もあります。言い換えれば、「ビッグデータをスマートデータに変える」ということです。引用20これは、臨床志向の医師に正確な精神医学の感覚を与える方法でもあります。それでも、前述のように、確立された接続は非常に複雑であるため、分析は、一方では入力データがあり、他方では（多かれ少なかれ予想外の）出力がある「ブラックボックス」ソリューションに似ている可能性があり、一部の人には制限として認識される可能性があります。診断情報と治療上の考慮の主な情報源が依然として患者との直接的な接触に基づいている精神医学の分野では、なおさらです。
診断評価と経過予測
「精密ツール」を用いた一般医学の進歩はむしろ定量的なものになると予想されるが、精神医学とその命名法の場合、そのようなツールは質的な変化をもたらす可能性がある。言い換えれば、さまざまな診断ソースから収集され、人工知能によって分析されたデータは、「バイオシグネチャー」、つまりより適切な診断、治療、予後をもたらすバイオマーカーのセットを提供する。これは、現在の症状に基づく診断システムを拡張し、特定化する（または、それを置き換える可能性さえある）ことになる。引用4
特定の精神疾患の診断や予後を予測するための多変量予測モデルの構築に人工知能を使用する研究が増えています。有望な研究のほとんどは、精神疾患の患者と健康な対照群を区別することに焦点を当てています。しかし、長期的な目標には、統合失調症、統合失調感情障害、気分障害など、少なくとも同等の重要性を持つ重複疾患の鑑別診断を含める必要があります。引用19
現在、このアプローチの利点を示す例は数多くあります。たとえば、Jo らは 16 件の研究をレビューし、ディープラーニングの適用により、アルツハイマー病の分類で最大 96.0%、軽度認知障害への移行の予測で 84.2% の精度が得られることを発見しました。最高の分類性能は、マルチモーダル神経画像と体液バイオマーカーを組み合わせることで得られました。引用21 Schnack らは、機械学習と MRI 構造スキャンを使用して、統合失調症患者と双極性障害患者を区別しようとしました。統合失調症患者は、平均 90% の精度で健康な患者から、平均 88% の精度で双極性障害患者から区別することができました。引用22しかし、双極性障害患者と健康な対照群を区別する精度は低かった。Schmaal らは、神経画像データと臨床特性を処理する機械学習アプローチを使用して、大うつ病性障害の経過の 3 つの軌跡 (慢性、徐々に改善、急速寛解) を予測した。慢性患者は、より好ましい経過をたどる患者と 73% もの精度で区別できた。引用23プロテオミクスの貢献は、Mongan らによる研究で実証されています。精神病のリスクがある個人では、プロテオミクスバイオマーカーと臨床的特徴を組み合わせることで、機械学習アルゴリズムを使用した場合、精神病性障害への移行の個別的な予後を高い精度で予測しました (AUC、0.95)。引用24
適切な治療の選択
特定のバイオマーカーを使用して患者集団を関連する診断サブグループに分類することは、より優れた診断を促進するだけでなく、おそらくさらに重要なこととして、より優れた治療にもつながります。最終的に、食品医薬品局も採用している精密医療の目標は、「適切な治療を適切な患者に適切なタイミングで提供すること」です。引用25
精密精神医学における最も重要な研究分野の一つは、薬物に対する個人の反応に対する遺伝子の影響を研究する科学である薬理ゲノム学です。引用17薬理ゲノム学は、薬物代謝酵素、神経伝達物質トランスポーター、薬物標的に影響を及ぼす遺伝子変異など、臨床反応や副作用を予測する遺伝的因子の検出にすでに成功しています。引用26最近の進歩により、数世代にわたる検査方法が生まれました。シトクロム P450 (CYP) をコードする個々の遺伝子を対象とする第 1 世代の薬理ゲノム検査の有用性は限られています。第 2 世代の検査では、より多くの遺伝子が対象となりますが、この多重遺伝子検査でも、さまざまな結果が報告されています。引用27第 3 世代のテストでは、薬物の薬物動態と薬力学に影響を与える可能性のある複数の遺伝子型の複合効果を考慮します。機械学習手法を使用したこの組み合わせアプローチにより、特定のセロトニン再取り込み阻害剤 (SSRI) 療法に対する反応の正確で再現可能な予測が実現しました。引用28重要な、そして例示的なステップの 1 つは、ごく最近、Le-Niculescu らによって行われました。彼のグループは、気分障害の診断を客観化し、その臨床経過を予測し、患者を薬理遺伝学的に適切な薬物とマッチングさせる能力を持つ 26 の血液遺伝子発現バイオマーカーを評価しました。引用1
遺伝子検査のコストが急速に低下していることを考えると、薬理ゲノム学に基づく治療は有望なアプローチです。遺伝情報と他のオミックスや神経画像を組み合わせることで、さらなる進歩が期待できます。引用29
トランスレーショナル医療
上記から明らかなように、一方では現代科学から、他方では日常の臨床診療から得られる利用可能なデータの量は増え続けています。科学と実践のギャップを埋めるため、または知識を研究室から臨床現場に持ち込むために、トランスレーショナル メディシンと呼ばれる新しい分野が確立されました。ウェーリング氏によると、トランスレーショナル メディシンは、in vitro および実験研究を人間への応用に移行することを仲介します。引用30このプロセスはいくつかのステップから成り、3T モデルと総称されることもあります。T は翻訳を意味し、1 から 3 までの数字は 3 つの主要な翻訳ステップを表します。T1 は基礎科学から臨床的に有用な仮説への翻訳、T2 はこの段階から実践のための推奨事項への翻訳、T3 はこの知識を医療システムのルールに取り入れることを目指します。引用31
結論
精密精神医学は、伝統的に主観的であったこの医学分野に新しい客観的アプローチを提供することを約束し、真の個別治療のツールとなる可能性を秘めています。大量の匿名データの分析から始まるものは、個別診断と治療に役立つアルゴリズムの作成につながる可能性があります。精神医学を含む精密医療を臨床診療の現実に持ち込むことは、学術環境、業界、政府間の相乗効果を必要とする可能性が高い大事業です。これらの新しい機会への扉（と心）を開くことは、現在および将来の精神科医にとって大きな課題であり、ほぼ無限の研究機会を提供します。
