Photoperiodic and circadian bifurcation theories of depression and mania Daniel F. Kripke

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レビュー
うつ病および躁病の光周期および概日二分化理論
Daniel F. Kripke 1, Jeffrey A. Elliott1, David K. Welsh1, Shawn D. Youngstedt2
1カリフォルニア大学サンディエゴ校精神医学部および概日生物学センター、カリフォルニア州サンディエゴ、92093-0603、米国
2アリゾナ州立大学看護健康革新学部、アリゾナ州フェニックス、85004-4431、米国
初版発行日: 2015年5月6日, 4:107
https://doi.org/10.12688/f1000research.6444.1
最新版発行日: 2015年5月6日, 4:107
https://doi.org/10.12688/f1000research.6444.1
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要旨
人類の歴史を通じて季節が気分に与える影響が観察されてきました。動物や植物の季節変化は主に光周期（すなわち、光相または日照時間）の変化を通じて媒介されます。我々は、哺乳類において日光が特にSCN（視交叉上核）概日組織とそのメラトニン分泌の制御を調節することをレビューします。メラトニン分泌のタイミングは下垂体結節部の遺伝子転写と相互作用し、TSH（甲状腺刺激ホルモン）、視床下部T3（トリヨードサイロニン）、および下垂体調節ゴナドトロピンおよび他のホルモンを調節する結節ペプチドの産生を調節します。下垂体ホルモンは季節性の生理的および行動的変動を主に媒介します。冬の長い夜や不十分な照明の結果として、夜間のメラトニン分泌の朝のオフセットが遅れることが、結節部の機能を抑制し、冬のうつ病の主な原因であり、他の季節にも抑うつを引き起こす可能性があると提案します。概日睡眠タイミングの不規則性および甲状腺ホメオスタシスの不規則性がうつ病に寄与します。明るい光と睡眠制限は抗うつ作用があり、逆に時には躁病を引き起こすこともあります。我々は、内部の非同期化またはSCN概日リズムの二分化が急速循環性の双極性障害およびおそらくほとんどの躁病の根底にある可能性があることを提案します。これらの理論に実質を加えるためには、さらに多くの研究が必要となるでしょう。

キーワード
うつ病、躁病、双極性障害、概日リズム、視交叉上核（SCN）、光周期、トリヨードサイロニン（T3）、甲状腺刺激ホルモン（TSH）

F1000リサーチ

うつ病と躁病の光周期と概日リズムの分岐理論

ダニエル・F・クリプキ

 https://orcid.org/0000-0002-2318-81791、 ジェフリー・A・エリオット1、 デビッド・K・ウェルシュ1、 ショーン・D・ヤングステッド2

著者詳細

要約

季節が気分に与える影響は、人類の歴史を通じて観察されてきました。動物や植物の季節変化は、主に光周期（すなわち、光相または日照時間）の変化によって媒介されます。私たちは、哺乳類では、日光が特にSCN（視交叉上核）の概日リズムとメラトニン分泌の制御を制御していることをレビューします。メラトニン分泌のタイミングは、下垂体隆起部の遺伝子転写と相互作用して、TSH（甲状腺刺激ホルモン）、視床下部T3（トリヨードチロニン）、および調節性ゴナドトロピンやその他のホルモンの下垂体産生を調整するチュベリンペプチドの産生を調整します。下垂体ホルモンは、季節的な生理学的および行動的変動を主に媒介します。長い冬の夜や不十分な照明の結果として、夜間のメラトニン分泌の朝の終了が遅れ、隆起部の機能が抑制されることが、冬季うつ病の主な原因である可能性があり、年間の他の時期にもうつ病を引き起こす可能性があると私たちは提案します。概日睡眠のタイミングと甲状腺の恒常性の不規則性は、うつ病の一因となります。明るい光と睡眠不足は抗うつ作用があり、逆に躁病を引き起こすこともあります。SCN 概日リズムの内部非同期化または分岐が、急速周期の躁うつ病、そしておそらくほとんどの躁病の根底にあるのではないかと私たちは考えています。これらの理論に実質を加えるには、さらなる研究が必要です。

キーワード

うつ病、躁病、双極性障害、概日リズム、視交叉上核（SCN）、光周期、トリヨードチロニン（T3）、甲状腺刺激ホルモン（TSH）連絡先著者:ダニエル・F・クリプキ競合する利益：競合する利益は開示されませんでした。

助成金情報:DFK は NHLBI HL71560 および HL61280 の支援を受けました。JAE は HL61280 および ONR N000141310285 の支援を受けました。DKW は Veterans Affairs Merit Award (1I01BX001146) および NARSAD Young Investigator Award の支援を受けました。SDY は R01 HL095799 の支援を受けました。

資金提供者は研究デザイン、データ収集と分析、出版の決定、または原稿の準備に関与していません。

著作権:   © 2015 Kripke DF他。これは、 Creative Commons Attribution Licenseの条件に基づいて配布されるオープンアクセス記事です。このライセンスでは、元の作品が適切に引用されている限り、あらゆる媒体で無制限に使用、配布、複製できます。記事に関連付けられたデータは、Creative Commons Zero「無断転載」データ権利放棄(CC0 1.0 パブリックドメイン提供)の条件に基づいて利用できます。引用方法: Kripke DF, Elliott JA, Welsh DK and Youngstedt SD. うつ病と躁病の光周期的および概日的分岐理論 [バージョン 1; 査読: 2 承認済み] . F1000Research 2015, 4 :107 ( https://doi.org/10.12688/f1000research.6444.1 )初版発行: 2015年5月6日、4 :107 ( https://doi.org/10.12688/f1000research.6444.1 )最終公開日: 2015年5月6日、4 :107 ( https://doi.org/10.12688/f1000research.6444.1 )

レビューと理論的解釈

本発表では、気分障害の季節性と哺乳類における季節性の光周期的制御について概説し、うつ病と躁病の原因に関する新しい理論を提示する。日々の光への曝露の季節的タイミングは、視交叉の上にある視床下部の両側視交叉上核（SCN）の細胞概日時計を再編成し、夕方の昇りとメラトニン分泌の持続時間を調節する1 – 4。哺乳類では、隆起部（PT）の精巧なメカニズムが、夜間のメラトニン分泌の持続時間、特に早朝の分泌終了時間から日長（光周期）を解釈する。メラトニンの相殺は、PTによる甲状腺刺激ホルモン（TSH）とツベリンホルモンの合成に影響を与える5、6。これらの PT 産物は、その後、下垂体ホルモンに影響を及ぼし、デヨードナーゼ 2 (DIO2) を誘導して、視床下部トリヨードサイロニン (T3) を増加させ、季節的な生殖腺の受胎能を維持します。私たちは、この同じメカニズムが気分の重要な制御因子である可能性があると考えています。視床下部 T3 が不十分だとうつ病を引き起こす可能性がありますが、視床下部 T3 が多すぎると躁病を媒介する可能性があります。明るい光や睡眠制限による躁病の誘発の特異な側面から、躁病は 2 つの異なる SCN ニューロン集団におけるニューロン発火の概日周期の分岐によって促進される可能性があるという理論が示唆されます。最後に、これらの理論を探求し検証するためにさらに研究が必要な特定の調査を提案します。

気分と季節性

気分障害を理解するには、季節性を理解することが必要です。気分の変化と季節の関連は、古代から観察されてきました7。同様に、自殺の季節性は古代人によって認識されており、1 世紀以上にわたって現代の科学的方法で研究されてきました8 – 10。冬の短く暗い日々には、多くの人々、特に双極性障害患者（躁病または軽躁病を経験した人々）11 は、通常は軽度の気分の落ち込みの傾向を経験します。しかし、冬はうつ病が最も重篤な症状を示す季節ではない可能性があります9。多くの北半球のデータ セットでは、自殺とうつ病による入院の季節的なピークは 4 月か 5 月です。さらに、躁病のピークは 5 月か 6 月に観察されることが多く、うつ病と躁病の両方が秋に二次的なピークを示すことがあります7、11 – 13。

温帯気候の小型哺乳類では、冬の静止期間または冬眠の後に、冒険的な放浪や移動の増加、攻撃性の増大、オスの発情行動、メスの排卵と交尾受容性によって強調される春の交尾期が続くことがあります。おそらく、これらの冬と春の行動は、それぞれうつ病と躁病のいくつかの側面に似ています。 Wehr らによると、霊長類の季節性は非常に多様で、食料の入手可能性、緯度、および体の大きさの複雑さによって影響されるようです。熱帯および赤道環境では、雨季が気温や日の長さよりも影響力がある可能性があるためです14。多くの人間集団では、春分近くに受胎のピークがあり、秋やクリスマスに二次的なピークを迎えることもあります15 , 16。おそらく、人間の集団が進化的適応のための十分な時間をかけずに新しい緯度と気候に移動したため、人間の人口が変動しやすくなったのでしょう17。さらに、現代の照明や暖房が利用可能になるにつれて、季節的な生殖傾向は平坦化する傾向にあります15。環境への適応の範囲が広く、近年の移住により、人間の集団は、一般的な哺乳類のモデルよりも複雑な季節的な行動や気分の多様性を持っている可能性があります。

メラトニンによる季節反応の光周期的および分子的制御

ハムスターやヒツジなど多様な哺乳類の季節行動は、主に光周期によって制御されています。光周期とは、24 時間ごとの昼間の間隔で、光相とも呼ばれます2、18。総運動量は光周期によって異なります。たとえば、夜行性のげっ歯類では、活動は夏の短い夜に圧縮されていますが、冬に夜が長くなるにつれて活動時間が長くなります。光周期は、夜間の松果体メラトニン分泌に対する SCN の制御を介して季節反応を制御します。メラトニンは一般に日没後に増加し、日長によって制御される SCN 概日リズムシステムの制御下で夜明けまでに終了します4。哺乳類では、松果体メラトニン分泌は、主に SCN 背内側部 AVP 細胞から生じる多シナプス経路の制御下にあることが示されています。夜行性、昼行性を問わず、ほとんどの動物において、夏の短い夜にはメラトニン分泌の間隔は短く、冬の長い夜には長くなります。メラトニンは、夜間または暗期（光期の暗期の逆）の神経内分泌信号であると考えられてきました。夜間のメラトニン分泌がSCNニューロンにフィードバックして、概日分子時計の特定の要素を調整するという証拠があります19。夜行性のげっ歯類の夜間の運動活動の間隔と、昼行性の成人の睡眠傾向の間隔は、どちらも松果体によるメラトニン分泌の間隔にほぼ一致していますが、完全に一致しているわけではありません。多くの研究から、季節的な生殖腺サイズの増大と哺乳類の繁殖活動の適応タイミングを制御するのは、光周期によって制御される夜間のメラトニン分泌の持続時間であることが示唆されています20。

哺乳類の活動が夜行性か昼行性かにかかわらず、SCN ニューロンの発火のほとんどは日中に発生します。高レベルのマルチユニット発火は日が長いほど持続時間が長くなります。したがって、昼行性の動物では、マルチユニット活動と覚醒時の身体活動が同時に発生する傾向がありますが、夜行性の動物ではその逆になります。

有用な仮説として、2 つの結合した概日振動子が相互作用して夜間の活動を調節するというものがあります。たとえば、げっ歯類では、夕方の振動子 (E) は夕暮れ時に始まる運動活動のバーストに関係付けられ、朝の振動子 (M) は夜明け前の運動活動の停止のタイミングを主に担当している可能性があります20。理論的には、E 振動子と M 振動子は長い夜に離れるため、冬には夜間の運動活動の範囲が長くなりますが、夏には日照時間が長く夜が短いため、E と M の間隔が圧縮され、夜間の運動活動の持続時間が短くなります。同様に、メラトニン分泌の夕方の増加と朝の減少は、夕方の振動子と朝の振動子の個別のタイミング、つまりそれらの位相タイミング関係に影響されるようです20。E と M 間の夜間間隔の拡大は、急速な SCN ニューロン発火の日中間隔の圧縮と反比例して変化し、その逆も同様です。おそらく、夜間の運動活動とメラトニン分泌は、日中のSCNニューロンの発火によって抑制されるのでしょう。

夜行性げっ歯類の最近の研究では、これらの E および M 発振器は SCN に位置する結合ニューロンのグループに具体化されていることが明らかになっています3、21、22。主に本質的に青色光に敏感な網膜神経節細胞23によって感知される日光の光周期入力は、その軸索によって各 SCN の腹外側および主に前側の「コア」領域に伝達され、ここで重要な神経伝達物質は血管作動性腸管ポリペプチド (VIP) 24です。コアニューロンは VIP 軸索を周囲の背内側「シェル」領域 (主に尾側) に送り、シェルニューロンを同調させます。次にシェルニューロンはアルギニンバソプレシン (AVP) 信号を視床下部室傍核などの他の領域に伝達するとともに、コアにフィードバックします25。コアが夕方の振動子を、シェルが朝の振動子を包含すると考えるのが妥当と思われる26が、最近の研究では細胞群のより複雑な三次元分布が示唆されている27。別の観点から見ると、最も尾側の SCN 細胞は朝の振動子28に対応し、吻側の細胞の一部は夕方の振動子21 , 29に対応しているように見えるが、吻側の SCN 領域には少なくとももう 1 つの細胞群があり、これはコアよりもシェルとより密接に関連している可能性がある21 , 30 , 31。長光周期 (短い夜) の影響下では、夜行性げっ歯類の行動間隔が圧縮されるため、尾側の朝の振動子は位相が数時間進み、吻側の夕方の振動子32に近づく傾向があるが、逆に、日中の強力な SCN ニューロンの発火の持続時間は長くなる。吻側尾側またはコアシェルの二分法が示唆するよりも空間的および神経薬理学的に複雑であるように思われ、特定の SCN ニューロン集団を E および M または運動活動とメラトニン分泌の特定の特徴に確実に関連付ける証拠は不十分です。また、種によって違いがある可能性があります。残念ながら、光周期に対する SCN の反応に関する研究の多くは、メラトニンを合成しない (したがって、SCN ニューロンの位相に対するメラトニンのフィードバックがない) 実験室で飼育されたマウスで実施されています。

夜間、メラトニンは光によって急激に抑制される。夜行性のげっ歯類では、かなり薄暗い光がメラトニンを抑制し、同様に夜行性のげっ歯類の概日リズムの位相をシフトさせる。33 , 34 。ヒトのメラトニンを抑制するには通常、ほとんどの現代の室内照明よりもはるかに明るい光が必要であり35、概日リズムの位相シフトによってヒトの時計を最大限強力にリセットするには、太陽光や明るい雲に似たさらに明るい光が必要である36。しかし、ヒトのメラトニン抑制と位相シフトに明るい光が必要であるという規則には例外があり、これはおそらく夜間の目の暗順応に関係していると考えられる37 – 39。睡眠中（目を閉じた状態）の夜明けのシミュレーションの効果は、網膜の暗順応が最も大きくなった夜間睡眠の後半にかけて概日リズムが光に対して特に敏感になることを示唆している可能性がある37。さらに、ハムスターの位相応答曲線の位相シフト感度は、長い光周期と短い光周期によって変化し40、人間でも同じことが当てはまる可能性がある。

隆起部領域における分子生物学のメラトニン調節

夜間のメラトニン分泌の持続時間は、最も活性の高い甲状腺ホルモンであるT3（トリヨードチロニン）の視床下部による調節を介して、季節的な生殖腺の成長と繁殖を制御します。後述するように、T3は気分にも同様に重要です。光周期制御におけるT3の重要性は、ニホンウズラで認識され41、その後哺乳類で確認されました。哺乳類では、メラトニンは、視床下部正中隆起のすぐ下にある前葉前葉隆起部（PT）の密集したメラトニン受容体に結合します42。PTにおけるメラトニンの主な効果は、転写因子EYA3の制御です（図1）。メラトニン分泌間隔が早く終わる夏には、EYA3は、日没後約12時間後の早朝、循環メラトニンが低い時間にPTで強く転写されます43。 TEF は PT のTSHBプロモーター上の D-Box モチーフに結合しますが、SIX1 はプロモーター上の隣接する So1 部位に結合し、EYA3 は SIX1 またはTSHBプロモーター上の近くの部位に結合します5、6。EYA3、SIX1、および TEF が一緒に結合して、TSHB遺伝子の隆起部転写を促進します。TSHB転写は、甲状腺刺激ホルモン β 鎖の翻訳を導き、これが TSHA ポリペプチドとハイブリダイズして活性二量体である甲状腺刺激ホルモン (TSH) を形成します。その後、PT TSH は逆行して第 3 大脳脳室 CSF に入ります5、6、18、44。第三脳室の非常に高い局所的 TSH 濃度は、脳室表面の内側を覆う上衣タニサイト上の TSH 受容体に結合し、次に特にタニサイトで T4 を T3 に変換する脱ヨウ素酵素 (DIO2) の転写を促進します。これにより、第三脳室と隣接する視床下部領域で高濃度の T3 が生成されますが、これは T3 フィードバックに恒常的に応答する TRH (甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン) 細胞に近いです41、43、45。T3 は脳にほとんど移行しないため、脳の T3 のほとんどは脳内で生成され、大部分はこれらの第三脳室タニサイトによって生成されます46。PTによる TSH の生成は TRH および T3 からの恒常的フィードバックの影響を受けず、TSH の PT 独自の糖化により、PT によって生成された少量の TSH が甲状腺に直接影響するのを防ぎます47。

図 1. 睡眠相の遅延 (DSP) と光周期の乱れ。

A、夜型の人やうつ病の人において、E ボックスの活性化につながる経路 (緑) を通じて転写のタイミングを計る、または転写と E ボックスのプロモーター作用を不活性化する (赤) 概日リズム遺伝子ネットワークの一部を示しています。B、黄色の線は、正常なメラトニン分泌が好ましい夜間の睡眠時間の少し前に始まり、夜明け近くの起床時間頃に終了することを示しています。そのため、好ましい睡眠時間と眠気は通常一致しています。黄色の点線は、DSP ではメラトニン分泌のオフセットが遅れ、それに応じて睡眠傾向が遅れる可能性があることを示しています。C、遺伝子EYA3 は、暗闇の開始から約 12 時間後に pars tuberalis 転写で鋭いピークに達しますが (オレンジ色の実線)、メラトニンがまだ高い場合 (冬の長い夜、長時間の就寝、または DSP による)、EYA3 のピークは大幅に抑制されます (オレンジ色の破線)。明るい光（電球と太陽のシンボル）は逆にメラトニンのオフセット（赤い矢印）を抑制および促進し、EYA3の抑制を解除します。D 、夏の短い夜の後、EYA3、SIX1、およびTEFはTSHBプロモーターのDボックスの近くで共活性化します。TSHBはTSHAとハイブリダイズし、活性TSHを第3脳室CSFに放出します6、44。E、 TSHは逆行性に循環し、T4をT3に変換するDIO2を促進します。F 、T3はゴナドトロピンホルモンの合成と放出を促進し、夏の生殖と良い気分を実現します。Kripkeら、Psychiat。Invest。、2014 99の許可を得て改訂。

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T3 は門脈血への GnRH の分泌を促進し、下垂体からの LH と FSH の分泌増加につながり、テストステロン、エストロゲン、プロゲステロンを増強して季節的な生殖を促進します43、48。メラトニンは、PT ツベラリン ペプチドを介して下垂体前葉に伝達される PT への直接的な影響、または CSF T3 の視床下部 TRH およびドーパミン分泌への作用49を介して下垂体プロラクチン分泌に影響を与えることにより、プロラクチン分泌を抑制すると考えられています42、50 – 52 。興味深いことに、遺伝子TAC1に由来する PT ツベラリンは、プロラクチンに影響を与えるだけでなく、下垂体の ACTH、GH、TSH、LH、および FSH 分泌を促進する可能性があります52。

冬の長い夜の間、EYA3転写が最大になる早朝の時間帯にメラトニンが上昇したままになることがあります。冬には、朝のメラトニン上昇により PT EYA3およびTAC1転写が阻害され、PT TSH 生成が抑制され、その結果 DIO2 の発現、タニサイトによる T3 生成が減少し、最終的に冬季の性腺維持が阻害されます。人間の場合、視床下部の T3 が減少すると、うつ病の主要因である性欲減退につながることに注意してください。逆に、性欲増進は躁病の典型的な要因です。

ヒツジは秋の短日繁殖動物であるが、げっ歯類とヒツジにおける T3 のメラトニン制御はほぼ同様である5、6、18、44、53。長日繁殖動物と短日繁殖動物の両方を含むほぼすべての哺乳類は、夏にプロラクチンをより多く産生する。人間は冬に血中プロラクチンが多くなるという説明のつかない例外である可能性があるが54、異なる性別や集団の結果は一貫していないようだ。Wehr は、男性と女性の両方において、長い暗期がプロラクチンの夜間の上昇期間の延長と関連していることを発見した。これは、メラトニンが高いとヒトのプロラクチンも高くなる可能性があることを示唆している55、56。午後のプロラクチンに関するある研究では、閉経前女性では冬の間にプロラクチンがわずかに高くなるが、冬季うつ病（単極性または双極性）の患者は夏と冬の両方で対照群よりもプロラクチンがはるかに低かった57。プロラクチンが気分変動に何らかの因果関係を持つかどうかは不明のようです。

甲状腺の恒常性と気分の関係に関する研究

20世紀半ば、リヒターはラットの下垂体甲状腺系の病変が、急速な気分変動に似た周期的な活動サイクルを生み出すことを実証した。リヒターは、初期の臨床研究58、59で説明されていた躁鬱病の気分変動と甲状腺機能障害の関係を指摘した。このヒントにもかかわらず、気分に対する甲状腺の影響を研究していた何世代にもわたる精神科医たちは、末梢血の甲状腺機能指標と気分の相関関係の悪さに苛立ち、あるいは誤解していた可能性がある。この相関関係の悪さは、気分症状の決定的な決定要因である可能性がある血液中の T3 濃度と基底視床下部の T3 濃度の相関関係の悪さから生じている可能性がある。単極性および双極性うつ病における潜在性甲状腺機能低下症についてはさまざまな証拠があり60、睡眠不足に対する抗うつ反応は TSH 反応およびシアリル化の程度に起因する循環 TSH 活性の変動に関連しています61。

それにもかかわらず、機能性脳甲状腺機能低下症がうつ病や双極性障害および急速循環型躁うつ病の症状に関連しているという多くの証拠が蓄積されている46、59、62-66 。機能性脳甲状腺機能低下症は、脳外の甲状腺調節を反映する標準的な血液甲状腺指標では示されない可能性があるため、気分を改善するには、一見生理学的範囲を超える量のチロキシンの経口投与が必要になる可能性がある67。T4補充に加えてT3を追加する必要があるかもしれない67。気分への影響に加えて、視床下部T3の上昇は食欲を増進させ、うつ病に関連する食欲不振に対抗するのに役立つ可能性がある68。さらに、現在では、甲状腺調節遺伝子のいくつかの遺伝子多型が、おそらく視床下部T3調節への影響を介して、うつ病や躁病に影響を与えることが報告されている69。DIO2多型は、大うつ病の生涯発症率と関連している70。他の 2 つのDIO2多型は、精神衛生状態の悪さと関連している71。甲状腺代謝に影響を及ぼすことが知られている他の多型はいくつかあるが、視床下部の T3 調節におけるそれらの役割の可能性については十分に調査されていないようである72、73。TEFプロモーター SNP はうつ病と関連していると報告されている74 。また、ヒトはTSHBプロモーターの So1 結合部位に rs1321108 と呼ばれる非常に一般的な一塩基多型を有し、これを変化させ、EYA3 および SIX1 のプロモーター機能に影響を及ぼしている可能性がある。最新のゲノムワイド関連研究 (GWAS) では、これらの多型 (SNP) が大うつ病または双極性障害と関連していることは確認されていない。しかし、双極性障害および大うつ病では、全ゲノム発現研究で前頭基底脳領域における DIO2 RNA 発現の減少が観察されている (P = 0.008) が、全体的なメタ分析では確認されていない。 DIO3 は、同じ研究の同じ領域で双極性障害で増加したが (P=0.005)、メタ分析では増加しなかったのに対し、DIO3 は大うつ病で減少した (P<0.02)。視床下部の主要な T3 受容体 THRA は、大うつ病ではその領域 (P=2.32E-06) と隣接部位で減少し、2 つのアッセイでは双極性障害で増加したが、メタ分析では増加しなかった。TEF は、メタ分析によって双極性障害の前頭皮質、特に前頭基底皮質で増加したが (P<0.05)、MDD では増加しなかった75、76要約すると、現在、視床下部の T3 レベルの光周期性 PT 制御が甲状腺調節の他の側面と相互作用して、双極性躁病とうつ病の発症の両方の原因経路に寄与する可能性があることを示す臨床的および遺伝学的知見が散発的に存在しています。

明るい光は躁病を誘発することが時々知られています77。一方、暗闇療法は効果的な急性抗躁病治療です78、79。朝の明るい光は直ちにメラトニンを抑制するため、早朝の光は EYA3 産生の増加につながり、その結果として視床下部の T3 が上昇するのに対し、暗闇は視床下部の T3 を低下させると考えられます。末梢甲状腺機能亢進症は、時に躁病に似た精神障害を引き起こすことがあるため、おそらく視床下部の過剰な T3 が躁病表現型の大きな原因です62。双極性障害の人が概日リズムの位相遅延の遺伝的傾向を持っている場合、春には日が長くなり夕暮れが遅くなるため、EYA3 のピークは日中に上昇する可能性があり、一方、夜明けが早いとメラトニンが隠され (抑制され)、EYA3 のピークが解除される可能性があります。すると視床下部の TSH と T3 が過度に上昇し、4 月から 6 月に躁病のピークが生じる可能性があります。もう一つの要因は睡眠時間が短いことや眠らない夜で、これらは躁病を予測する傾向があり80、81、夜間の光への露出が増えることも少なくありません。一貫した発見として、西から東へ飛行機で移動する乗客（通常のメラトニンの放出前に日光にさらされる）は躁病になりやすく、東から西へ移動する旅行者（暗闇でメラトニンの放出が遅れる）はうつになりやすい82、83 というものがあります。東行きの飛行機旅行の影響は、睡眠を早める抗うつ効果84と一致しています。とはいえ、明るい光や飛行機旅行は一年中ほとんどの人を躁病にすることはないため、より複雑な要因の相互作用が関係していると考えられます。

睡眠と光周期のメカニズム

睡眠制限（覚醒療法）は劇的な抗うつ効果をもたらす可能性があり、時には躁病を誘発する可能性がある85。実際、一晩の睡眠不足が躁病の発症を引き起こすことが多いようだ81。睡眠制限の抗うつ効果は、部分的に（完全にではないが）夜間の光によって媒介されているようだ86 – 88。睡眠不足がメラトニンへの光の影響とは別に PT の TSH 産生に影響を与えるかどうかは不明のようである。睡眠不足が第三脳室 CSF 中の TSH および T3 に及ぼす影響に関するデータは見つかっていない。通常の夜間の就寝時間を過ぎても起きていると、血中 TSH が突然増加する89。通常の人間の睡眠では、血中 TSH は入眠時に急激に低下するが、これが暗闇によるものか、睡眠自体の何らかの側面によるものかは不明である。

部分的な睡眠制限（「覚醒療法」）、睡眠（および覚醒）の位相を早める、および朝の明るい光の組み合わせは、抗うつ作用を強化し、ほぼ即座に効果を発揮しますが、この革新的な3つを組み合わせた治療法が、明るい光のみの治療よりも抗うつ作用が高いことを証明する比較対照試験は不十分です84、87。3つを組み合わせた治療法により、メラトニンによるEYA3転写の阻害がさらに制限され、視床下部のTSHおよびT3合成がさらに促進される可能性があると推測できます。特定のモデルでは、朝の光への曝露自体が概日リズムの位相を早め、メラトニン分泌の持続時間が一時的に短縮されます20、90、91が、この短縮は、光誘発性のメラトニン分泌の早めを実証した私たち自身の研究では文書化されていません92。

冬季うつ病、その他のうつ病、および気分の光周期的コントロール

冬季うつ病（季節性情動障害またはSAD）のメカニズムは、私たちが検討した光周期メカニズムから理論的に理解できます。冬の長い夜は夜間のメラトニン分泌を延長し、特にSAD患者（性別に不一致がある可能性あり）で朝のメラトニン分泌相殺を遅らせます93、94。冬季うつ病患者は概日リズム位相が遅れるメラトニンとおそらく分泌期間が延長する傾向があり94、95 、どちらもメラトニン相殺の遅延を引き起こします。メラトニン相殺の遅延は、実験用げっ歯類と同様に冬季うつ病患者の隆起部EYA3およびTAC1産生を阻害し、その結果視床下部T3産生を阻害すると考えられます。この理論は、深夜のメラトニンを抑制する早朝の明るい光が明らかに抗うつ効果があること91、96や、同じくメラトニンを抑制するベータ遮断薬である朝のプロプラノロールとアテノロールが抗うつ効果があることからも裏付けられています96 – 98 。この理論は、図 1で説明されているように、睡眠相後退症候群の患者にうつ病の有病率が高いことからも裏付けられています99。

うつ病患者は一年を通して概日リズムの位相遅れを示す傾向があり、最も顕著なのはメラトニン相殺で100～104。夜型傾向（概日リズムの遅れの軽度の症状）は、うつ病が寛解しないことと関連している105。双極性躁うつ病患者にとって、夜型傾向（睡眠相の遅れなど）は気分状態とは部分的に独立した特徴である106。寛解期の双極性障害患者は、活動記録による睡眠間隔が長くなり（ただし、睡眠中の覚醒が多く、睡眠効率が悪い107。これは、実際の総睡眠時間の増加ではなく、床上での時間が長くなることを示唆している可能性がある）、うつ病の再発を予測する108。さらに、うつ病になると、双極性障害患者は単極性うつ病患者よりも長時間睡眠を経験する可能性が高く109、これは双極性障害患者に特有の朝の振動子とメラトニン相殺の遅れの傾向を示しているのかもしれない。ある研究では、双極性障害患者は対照群よりも夜間のメラトニンのピークが遅かったが、メラトニンの相殺は記録されなかった104 。さらに、患者の小規模サンプルから、双極性障害は組織培養された線維芽細胞で長い細胞自発概日周期を示すという証拠があり110、111、これはおそらく遺伝的起源である。同様の細胞概日周期の延長傾向が SCN 細胞で見つかった場合、メラトニン概日リズムの遅延と相殺の遅延に寄与することになる。うつ病は不眠症と関連することが最も多いが、双極性障害うつ病は長時間または過度の睡眠とも関連することが多い。長時間睡眠とメラトニン相殺の遅延は関連している112。不眠症の人と長時間睡眠者は、単にベッドで過ごす時間が長いという理由だけで、朝の最初の十分な光への曝露が遅れ113、その結果、メラトニン相殺の遅延によって EYA3 のピーク転写が隠される可能性がある。

位相遅延に対する特定の遺伝的寄与は、概日周期の光誘導性シフトを媒介するカルシウムチャネル成分であるCACNA1Cの多型から生じている可能性があり114、おそらく GSK3B と CREB ​​(CREB ​​は SCN の光刺激を媒介する) の両方への影響を介している115。CACNA1C は、GWAS 研究において双極性障害と最も強く関連付けられている遺伝子座の 1 つです (統合失調症や大うつ病ともそれほど強く関連していない) 116 。 メラトニン合成経路の最後の遺伝子であるASMTの多型は、概日周期遅延と関連しており、不十分なメラトニン合成 (組み合わさると EYA3 を増強または阻害する可能性がある要因) やうつ病および双極性障害と関連している117 , 118。さらに、概日時計の調節に関与する遺伝子における感情障害に関連する遺伝子変異の報告は数多くあるが、我々の研究 99、119-124 を含め、これらの発見は十分に再現されていないと感じている。

うつ病の人は、人口全体と比較して、全体的に平均以下の日中の照明にさらされているという証拠があります125、126。うつ病は、冬季、概日リズムの遅れ、長時間睡眠、またはさまざまな社会的、行動的、職業的要因による、特に朝の光不足などの光不足から少なくとも部分的に発生する可能性があります。さらに、うつ病の症状は、朝の明るい光療法、および一年中いつでも睡眠と概日リズムを操作することで効果的に治療できます84、127。人口調査のデータによると、うつ病の重い成人は就寝時間が長く、夜間に多くの光を体験するためと考えられます113。一般家庭で見られる夜間の光はうつ病と関連していますが、報告されている光の強度は、夜間のメラトニン生成全体を大幅に減らすほど明るくはないようです113、128、129。

理論上の難しさは認めざるを得ない。冬季うつ病患者の一部は、少なくとも薄暗い場所でのメラトニン発現開始で測定した場合、睡眠時間に関してメラトニンが進んでいる可能性があるという証拠がある130 。EYA3 ピークの位相がメラトニンの相殺よりも進んだ場合、非季節性うつ病および双極性障害の位相遅れ変異体だけでなく位相前進変異体も発生する可能性がある131。季節性夏季うつ病は説明が難しいが、暑い天候で人々が屋内にとどまり、夜間のメラトニン分泌が長引くことから生じる可能性があるが、夏の暑さによる視床下部の甲状腺機能の直接的な抑制も関与している可能性がある。

気分のコントロールの複雑さ

冬季うつ病に関する我々の理論では、北半球では4月と5月にうつ病、自殺、躁病による入院が春にピークを迎えることを説明することは難しい。一部の専門家は、これらの春のピークは冬季うつ病として始まるうつ病、あるいはそこからのリバウンドの長期化や悪化によるものだと仮説を立てているが、この見解を裏付ける具体的なデータはほとんどない。メラトニン相殺の位相遅延に向かう遺伝的傾向は、隆起部のEYA3不足と視床下部のT3低下によるうつ病が一年中いつでも起こり得る理由を説明できるかもしれないが、遅延する遺伝的素因は、症状が春分点近くまたはその直後にピークを迎える理由を説明できない。遅延する遺伝的傾向が、日が長くなる春の移行の影響を悪化させる可能性があると推測できる。春の日が長くなると、日没が遅くなることで夕方の振動子が遅れるが、これを就寝時間に影響を及ぼす時間基準の「夏時間」の前進と組み合わせる。これらの複合効果により、私たちが採用している時間基準では、日没が突然ずっと遅くなる。春には日が長くなるため、夜明けが早くなることで朝の振動子のバランスをとる前進シフトが予想されるが、通常の都市部の被験者では夏の早い時期にメラトニンの相殺は見られず、これはおそらく時間基準のシフトが部分的に原因であると思われる132。対照的に、冬季うつ病患者では、男性と女性の間で若干の違いはあるものの、メラトニンの相殺は夏の方が冬よりも早いことがわかった132。うつ病患者の遅延傾向は、春の朝の振動子の前進を特に鈍くする可能性があり、特に、朝の振動子が位相を進める光への曝露に比較的反応しないことと組み合わさると、特にそうである。多数の研究により、光刺激に対する反応の非対称性が、光周期が変化するにつれて、光刺激による遅延位相シフトが前進よりも速くなることを示している90、114、133。春の暗期の短縮と夏時間の変更が組み合わさって、EYA3のピークが早まるにもかかわらずメラトニンの相殺が遅れ、朝のメラトニンによるEYA3のマスキングが強調され、結果としてうつ病を引き起こす可能性があると推測できます。一方、ラットモデルでは、光誘導による位相の前進が松果体のN-アセチルトランスフェラーゼ（NAT）を一時的に抑制し、メラトニンの生成を抑制する可能性があります90春にメラトニンによるEYA3のマスキングが増加または減少する可能性を促進するこれらの競合プロセスは、多様な集団における感受性に影響を与えるさまざまな要因に応じて、ほぼ同じ季節にうつ病と躁病の両方の矛盾したピークを生み出す可能性があります。春がうつ病または躁病を促進する傾向があるかどうかは、夜明けが早いにもかかわらず、日没が遅くなることでメラトニンの相殺がEYA3のピークよりも遅れる程度によって決まる可能性があります。説明されていない謎は、日没後約12時間と思われるEYA3のピークがどのように制御され、同期されるかです。

急速な周期と概日リズムの同期のずれ

双極性症候群の一部に見られる、特に理解しにくい特徴は、急速な周期性の出現、つまり、少なくとも年に 4 回はうつ病や躁病が現れたり消えたりすることである。極端な場合には、数日おき、あるいは 1 日おきに躁病とうつ病が交互に現れることもある81、134。ハルバーグは、このような気分変動は、24 時間よりも長い周期を持つ、同期していない自由走行の概日リズムによって引き起こされる可能性があり、その結果、そのピークは 24 時間の明暗周期に対して毎日遅くなるという仮説を立てた135。これは「外部非同期化」モデル、つまり、体の内部リズムはすべて互いに同期したままであるが、自由走行では次第に遅くなり、特に明暗周期など、外部環境と同調したり外れたりする可能性があるモデルであると考えられる。クリプキ、ヴェール、およびその同僚は、心拍周期が速い患者におけるこのような非24時間リズムを記録しようとしましたが、十分に説得力があるとは思えない非常に少数の興味深い例を除けば、ほとんど成功しませんでした78、131、136、137。

一方、Wehr は、双極性障害患者では 48 時間周期の睡眠覚醒サイクルが時折観察され、48 時間周期の躁うつ病症状と関連していることを明確に報告した81。Wehr は、これらの 48 時間サイクルが「内部非同期化」モデルによるものであると考えた。このモデルでは、体温リズムと他の多くの概日リズムは 24 時間環境に同期したままであるが、睡眠覚醒周期 (およびいくつかの関連リズム) が大幅に減速し、サイクル長が 2 倍になり、48 時間リズムが生じる。顕在症状は、これら 2 セットのリズムの重要な間隔が同位相または位相がずれているときによって左右された。時間的隔離および洞窟実験では、体幹温度および関連機能の概日リズムが約 25.0 時間のサイクル周期で自由に実行されることが時々観察されているが、睡眠覚醒リズムは 36 時間もの長いサイクルに内部非同期化することがあった。あるいは 48～50 時間にも及ぶことがある138 , 139。これらの内部非同期モデルでは、睡眠覚醒周期ははるかに不安定で一般的に遅くなる傾向があるため、睡眠覚醒を「弱い」非線形概日振動子と見なすべきか、あるいは概日リズムに分類すべきではない恒常性弛緩振動子と見なすべきかについて議論が生じている。いずれにせよ、隔離研究で観察される内部非同期化は、いくつかの重度の精神病が報告されているにもかかわらず、洞窟や隔離実験で気分障害を引き起こすことは一般的に認識されていない。日光がなく、洞窟環境の周囲が暗いことは、抗躁病の保護因子であった可能性がある。隔離研究と洞窟研究では、長い睡眠と短い睡眠が交互に繰り返される周期、さらには 48 時間の睡眠覚醒周期が、概日リズムの内部非同期化の結果として発生する可能性があることが証明された140。

ラットでは、SCN の全体的な発火は夜間よりも日中（動物が主に眠っているとき）に高く、多単位ニューロンの発火の持続時間は長光周期で長くなります。しかし、光相または暗相のいずれにおいても、発火は覚醒時と REM 睡眠時よりも SWS 時にいくぶん高くなります141。SCN 代謝活動も同様に日中に高く、光への曝露によりさらに増加し​​ます142。ラットでは、コアとシェルが 22 時間の明暗周期によって内部的に非同期化された場合、SCN コアとシェルの両方が徐波睡眠と関連したままでしたが、REM 睡眠と体温は、シェルニューロンの活動とより排他的に関連付けられました143。睡眠覚醒制御の 2 プロセスモデルを考慮すると、位相シフト明暗周期への応答から、より直接的に光に反応するコアは睡眠覚醒調節の恒常性側面とより関連しているのに対し、シェルは睡眠覚醒の概日リズム調節とより関連しているように思われます。昼行性の哺乳類では、SCN の発火は、これらの動物が起きている傾向にある日中に高くなる傾向がありますが、SCN コアまたはシェルの発火が昼行性動物の睡眠を増強するか抑制するかは不明であり、したがって、SCN コアとシェルの分割が人間の内部非同期化にどのように関係するかは不明です。

概日振動子の分岐

おそらく、概日リズムの分岐を考慮することで、躁病を引き起こすメカニズムについてさらに理解を深めることができるだろう。概日リズムの研究では、夜間のげっ歯類の活動を互いに約 12 時間離れた 2 つの概日リズム要素 (活動の発作) に「分岐」させる特定の実験モデルが開発されている。これらの 2 つの活動発作は、24 時間以内の 2 つの光相 (明期) と 2 つの暗相 (暗期) からなる特別な明暗周期によって安定的に同調させることができる (たとえば、明-暗-明-暗の時間は LDLD7:5:7:5 と略される) 144。シリアンハムスター、シベリアンハムスター、マウスを使った大規模な一連の研究では、二股暗期活動の活動周期、体温のピーク、メラトニンのピークの安定した同調が実証されている145。これらの研究を総合すると、LDLD 同調によって SCN の神経振動子が 2 つ以上の要素に分岐し、それぞれが活動、体温、メラトニン分泌を駆動しているという仮説が導かれる。二股リズムのハムスターは夏季に生殖腺の大きさと推定される生殖能力を発達・維持する146 が、これはおそらくメラトニン分泌のそれぞれの周期が短い (夏の短い夜のように) ためであると考えられる。暗期における分岐した活動成分と分岐したメラトニン分泌は、独立して同調可能な 2 つの概日リズムペースメーカーの制御を表しており、これらは相互に連結しており、分岐した光期が解消されると 1 つの成分に融合します71、147。このモデルでは、概日リズムの分岐は SCN 内の 2 つの異なるニューロン集団によって生じ、ほぼ反対の位相をとるものの、2 つの分岐した SCN 集団は左右対称であるように見えます148、149。24 時間あたりの 2 つの暗期と 2 つの光期は、特に分岐が発生した後は、絶対的に対称である必要はないことを強調しておく必要があります。分岐した光周期が恒常暗闇に置き換えられ、分岐した活動期間が互いに再結合すると、メラトニン分泌成分もおそらく融合します。 2つの活動の繰り返しは、夜間暗期活動成分を基準として昼間暗期活動成分が遅れるか、昼間暗期活動成分が進むかのいずれかによって再結合される可能性がある（図2）71。

図 2. ヒトの概日リズムの分岐の理論的概略図。

この図では、縦軸の各線は 24 時間の 1 日を表し、横軸はその日の 24 時間を表します。灰色の陰影は非常に薄暗い光または暗闇を表し、白い背景は日光と人工光を表します。明暗サイクルは、LD16:8 で始まり、中頃に LDLD8:4:8:4 に移行し、最終日に LD16:8 に戻るとモデル化されます。オレンジ色の陰影は、LDLD8:4:8:4 の間に徐々に分裂して 2 つの逆位相パターンの発火に分岐する SCN マルチユニットニューロンの発火を表し、結合した SCN ニューロンの 2 つの異なる集団を表します。LD16:8 の間、発火は示されているよりも長い間隔で光の中で広がる可能性がありますが、ニューロンのタイミングのパターンをより正確にモデル化するにはデータが不十分な可能性があります。LD16:8 または連続暗闇 (DD) に戻った後、ニューロン発火の 2 つの要素は徐々に再び融合します。青い領域は、暗い時間帯のメラトニン分泌を表しています。ニューロンの発火と光の抑制によって抑制されるため、LD16:8 から LDLD8:4:8:4 への移行中、またその逆の移行中にメラトニン分泌が部分的にまたは完全に抑制され、その間にメラトニン分泌が分岐して再び融合すると考えられます。これらのパターンは理論上のものです。なぜなら、ニューロンの発火とメラトニン分泌の LD パターンから分岐する LDLD パターンへの移行、およびその逆の移行が同時に詳細に観察されたことはなく、昼行性の哺乳類ではもちろん観察されたことがないからです。

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おそらく、LDLD が 2 つの概日振動子成分に分岐することで、EYA3 転写に 2 つのピークが生じ、そのどちらもメラトニンによって十分に抑制されないため、PT TSH 産生の増加と T3 のタニサイト産生の増加が促進されます。

夜行性げっ歯類では、LDLD 照明サイクルによる二股の概日活動サイクルの達成と、一般的な光の位相シフト効果は、暗暗期中の非常に薄暗い照明、たとえば 0.005 ルクス147によって強化される可能性があります。これは明るい月光の 1% 未満であり、メラトニンを抑制するには薄暗すぎます。薄暗い暗期はげっ歯類の夜間活動相 (アルファ) の持続時間を延長するため、薄暗い光は個別の概日ニューロン集団間の結合を弱めると推測されています71、147、150、151。結合とは、1 つの振動子が別の振動子に相互に影響を及ぼすことを指します。おそらく、薄暗い光でさえ、VIPとAVP受容体AVPR1Aの発現を媒介する転写因子LHX1（明るい光によって抑制されることが知られている）を抑制し、それによってSCNニューロンの結合を損なう可能性がある152。

ワースマン氏とメルビー氏は、人間の場合、人類が主に発達した熱帯および亜熱帯の環境では、特に日中の正午近くに昼寝が非常に一般的であることを発見しました153。日中の暑さのために正午の太陽を避ける赤道地域の暑い気候で観察される分岐した活動パターンも、分岐した LDLD 実験室の光相とその結果生じる分岐した概日リズム組織を模倣しているのではないかと考える人もいます。しかし、通常説明される一般的な人間の日中の睡眠エピソードは、24時間睡眠の半分には相当しません。原始的な環境では、げっ歯類の概日リズム分岐モデルの薄暗い暗相とは異なり、日中の睡眠中の照明強度はかなりのものです。赤道気候の地域や夏の高緯度地域では、人工照明を使用することが多い涼しい夜に起きている人や、夜勤労働者の場合、暗期中の薄暗い光への露出と、いくぶん二分された明るい光の光期が組み合わさることがあります。

昼寝によって示唆されるような二股睡眠状態に対する人間の概日リズム反応については、あまりわかっていない。二股メラトニン分泌が生じるという証拠や、2 回の睡眠エピソードが 2 つの独立して同調可能な概日リズム振動子を表すようになるという証拠も知らない。残念ながら、ハムスターやマウスの概日リズム二股を促進する薄暗い夜間光効果に似た現象を人間で夜間にどの程度の光が引き起こすのか、この暗期効果が人間に実際に起こるかどうかについては、ほとんど情報がなく、人間に真の二股概日リズム振動子を生み出す条件に関する明確なデータもない。LDLD 周期で二股メラトニン リズムを誘発しようとする私たち自身のパイロット スタディでは、不均等な振幅の二峰性メラトニン ピークが数個しか生成されなかったため、LDLD への曝露を長くしたり、暗い暗期に薄暗い光を追加したりすることで、より説得力のある二股リズムが引き起こされるかどうかは不明である。不規則な睡眠サイクルが双極性障害の再発や躁病を引き起こす可能性があると主張されているが154、人間において二股睡眠パターンを生み出す特定の条件がうつ病や躁病の素因となるという証拠はない。さらに、主要な気分障害を引き起こすには、遺伝的変異と環境要因の相互作用が必要である可能性が高い。

光と特異点による位相ジャンプ

概日リズムの分岐に関連して、「位相ジャンピング」と呼ばれる別の特異な現象も考慮する必要があります。明るい光が有効な一次暗期を過度に圧縮し (たとえば、一部の夜行性げっ歯類では約 4 時間、LD20:4)、代わりの二次暗期が利用可能になると、元々夜間の活動の活動が、新たに開いた暗期の相対的な逆位相方向に「ジャンプ」することがあります147。この位相ジャンピングは、暗期中の薄暗い光によっても同様に増強され、LHX1、VIP、および AVPR1A の光抑制によって部分的に発生する可能性があります。おそらく、高緯度で発生する非常に長い夏の日中に、人工光の特定のパターンで、位相ジャンピングが引き起こされる可能性があります。同様に、厳しい睡眠制限（例えば、ベッドで 4 時間または 5 時間以内）が、他の許容条件（例えば、暗闇または非常に薄暗い照明での昼間の退避）と組み合わされた場合、人間の位相ジャンプを引き起こすと考えられます。

PER1 または PER2 結合ルシフェラーゼを投与されたマウスを使用すると、SCN スライスをin vitro で経時的にモニタリングできます。ルシフェラーゼの発光は、個々の SCN ニューロンの分子概日時計の位相のマーカーになります。暗闇または LD12:12 (12 時間明期と 12 時間暗期の光周期) で飼育されたマウスのスライスでは、PER2 ルシフェラーゼ活性のピーク時間は、さまざまな SCN 領域で数時間以上差がなく、ニューロンのタイミングは、コアシェル VIP-AVP または吻側尾側パラメーターによって単純に決定されるわけではありません21、27。光周期の持続時間が徐々に増加すると、SCN ニューロンの位相分布が大幅に広がり、LD20:4 では、主にコア ニューロンの集団と主にシェル ニューロンの集団が互いに 6～12 時間位相がずれます 21 、 155 。これは、げっ歯類の LDLD 分岐実験に多少似ています。DD (連続暗闇) に放たれると、これら 2 つのニューロンペースメーカー集団の相互結合により、シェルのような集団に対するコアのような集団の相対的な前進または遅れを通じて、これらの集団が元の位置に引き戻されます。このような非定型光周期にさらされると、2 つのペースメーカー ニューロン グループの結合は、互いを基準として 360° の概日位相回転を起こす可能性があります155。したがって、何日にもわたって、ペースメーカーの 1 つのコンポーネントが他のコンポーネントに比べて着実に遅れる (または進む) 可能性があります。これは、以前に人間の急速な気分の循環を引き起こすと仮定されていた、24 時間以外のコンポーネントと内部の非同期化を彷彿とさせます。

躁病に関係している可能性がある別の現象は、光パルスの複合体で、これが概日リズムを特異点に導き、時計が停止するように見えることである156。コアとシェルの逆位相配向により、コアとシェルの両方が逆振動したまま、SCN 特異点のように見えることが時々ある可能性がある157。SCN のリズムを停止または大幅に減衰させると、記憶などの脳機能に重大な影響を与える可能性がある158。明るい定常光も、げっ歯類の概日リズムを抑制する可能性がある159。人間の概日リズムは、位相シフト刺激によって見かけ上の特異点を通過することが時々あるが160、同期環境が存在すると、概日リズムは数日後に回復するように見える。SCN の少なくとも 1 つの部分、たとえばコアにおける特異点の間隔が、躁病への突然の切り替えの要素であると考えられる。

コアとシェルの概日リズムの分岐、メラトニンの分岐、躁病

要約すると、分岐した光相（例：LD7:5:7:5）または非常に長い光相（例：LD20:4）のどちらも、2つのSCNニューロン集団をほぼ逆位相のSCNペースメーカー組織に向けて位相シフトさせることができ、そこから2つのペースメーカー間の360°位相回転が進化する可能性があります。げっ歯類では、暗期中の薄暗い光がこの分岐を促進します。2つのSCNニューロン集団の逆位相配向は、時間的隔離、洞窟実験、およびLD位相シフトでの観察に多少似た内部概日リズムの非同期化をもたらす可能性がありますが、数日間の急速な気分サイクルに対してハルバーグが仮説した完全な外部概日リズムの非同期化よりもはるかに目立たないようです135。実際、内部概日リズムの非同期化または再同期（SCNコンポーネント間の再編成された位相関係）がヒトでどのように最もよく文書化されるかは正確にはわかっていません。最も有力な手がかりは、分岐した LDLD 周期がシベリアンハムスターの分岐した運動活動を生み出し、それが 1 日あたり 2 回の時間的に分離されたメラトニン産生エピソードと関連していたという実験から得られます。1 回のメラトニン分泌間隔は SCN コア発振器と連動しているようで、もう 1 回はシェルと連動しています28、145。関連研究の行動および生殖データによると、これらの短いメラトニン産生間隔は生殖腺の生殖能力と関連していることが示されており146、視床下部の TSH および T3 が長日濃度以上で産生されていたと推論できます。

重度の躁病患者から数時間おきに血液、唾液、または尿のサンプルを採取してメラトニンを測定することは非常に困難であったため、最近まで、躁病患者からメラトニンを24時間観察した実質的なデータを見つけることができず、躁病と異なるSCN発振器コンポーネント間の分岐したリズムまたは位相関係のずれが関連しているかどうかを明らかにすることはできませんでした。驚くべきことに、優れた研究者グループが、メラトニンを分析するために躁病患者から24時間唾液サンプルを採取するという課題を克服しました。彼らの刺激的な新しい証拠は、急性躁病の間、双極性障害患者は実際にメラトニン分泌の逆位相のピークを2つ生成し、1つは夜間、もう1つは日中に生成することを示しており、これは分岐したシベリアンハムスター145,161のメラトニン分泌とよく似ています。研究者らは、メラトニン分泌の分岐したピークはSCN発振器間の結合の破壊による可能性があると示唆しました。これまで、健常者162においてもメラトニンの 2 つのピークがほぼ融合し、また稀に融合していない二重ピークが観察されたり、冬季うつ病患者96において日中に小さなピークが観察されたりすることが報告されているが、躁病以外で、完全に分離し比較的均等で対称的な逆位相メラトニンピークがヒトで観察された状況は知られていない。分岐したメラトニン排泄はヒトの SCN ニューロン集団の分岐した逆位相配向の貴重なマーカーとなる可能性があり、この逆位相 SCN 組織化が躁病特有の概日リズム障害である可能性が推測される。

正常な人間では、起きているときの活動は日中に最も高くなりますが、メラトニンは睡眠時間を含む夜間に最も高くなります。そのため、二股のメラトニン分泌を示す躁病患者では、二股の運動活動または二股の睡眠覚醒パターンも観察される可能性があると考えられます。上述の 2 つのピークを示す躁病患者におけるヒトのメラトニンの先駆的な研究では、睡眠覚醒や活動は記録されていません161が、躁病における有益な手首の活動プロットが Wehr のグループによっていくつか発表されています81 , 163。Wehr の観察によるプロットでは、説得力のある二股の活動リズムは確認できませんでした。一方、これらのプロットでは日中に活動が短時間停止しているため、記録された躁病患者に二股の活動リズムが発生しなかったと断言することはできません。

躁病におけるSCNペースメーカー部品の分岐に関するこの理論に関連するもう1つの発見は、次の臨床観察から得られています。急速周期双極性障害患者は、明るい光がSCNペースメーカー部品間の分岐を逆転させる傾向がある正午近くに明るい光療法を行うと、再発する可能性が低くなるようです164 。

我々は、交代勤務者における潜在的概日睡眠の分岐に関する興味深いモデルを持っている。一方では、交代勤務スケジュールによって生じるような概日行動の不規則性が躁病を促進すると主張されてきた154。他方では、夜勤労働者が夜勤直後の午前中の数時間と、仕事に行く前の午後遅くまたは夕方の追加 1～3 時間の睡眠に睡眠を分割することは都合が良いことが多いにもかかわらず、交代勤務者の間で躁病は一般的には認められない。我々の知る限り、そのような夜勤労働者の間で分岐したメラトニンリズムは報告されていないが、これはおそらく多くの人が日中の勤務パターンからメラトニンリズムをほとんどシフトしていないためである。また、ほとんどの夜勤中の薄暗い照明は保護的である可能性がある。夜勤中に明るい光を使用して覚醒を促進する試みがメラトニン分泌リズムをシフトさせるのに効果的である限り、そのような照明は躁病またはうつ病を引き起こすリスクを高める可能性がある。睡眠覚醒の分岐の可能性を示す証拠は、いくつかの概日リズム分離研究から報告されているが、メラトニンが評価されていないこれらの研究では躁病の証拠は得られなかった165。

複雑な光刺激：概日リズムの分岐と躁病を引き起こす可能性

ここで、躁病が光周期調節の障害からどのように生じるのかという仮説を総合することができる。躁病患者の睡眠不足と早朝覚醒から、躁病の間は概日リズム調節の何らかの側面が乱れるようである。一晩の睡眠不足や睡眠中の覚醒、あるいはもっと慢性的な睡眠の短縮や位相シフト81、83、166によって躁病が誘発されることから、2 つの SCN 成分発振器間の突然の内部位相シフトが躁病への転換を引き起こすのではないかという疑問が生じる。メラトニン関連の SCN 発振器成分が、おそらく睡眠不足や深夜の人工照明の使用のために夜明けを過ぎても遅れると、朝の光がその成分をさらに正午過ぎまで遅らせ、内部の概日リズムの非同期化や分岐を引き起こす可能性がある。夜間の薄暗い光は突然の位相シフトを促進する可能性がある。何らかの理由で重度の睡眠障害を患っている人は、夜間に人工照明を不規則に点灯する可能性が高く、これがSCN成分の概日時計の結合を弱める可能性があるからである。現時点では、人間の概日時計成分の内部非同期化や位相変化を引き起こす可能性が最も高い光の強度とタイミングを判断するための根拠はないが、通常の起床時間またはその前に知覚される明るい朝の光が寄与している可能性は高いと思われる77,91 。同様に、夜の後半の睡眠制限は、抗うつ効果において一晩中の睡眠不足とほぼ同じくらい効果的であると思われるため167 、夜の後半の睡眠は躁病の予防に最も重要であると考えられる。夏至近くにスカンジナビア人が経験する睡眠時間の短縮と気分の高揚は、LD20:4 反応の人間版としてよく話題に上るが、グリーンランドで同じ時期に暴力自殺が急増したのは、さらに劇的なモデルである可能性もある10 , 168。現時点では、躁病の際には概日リズムが実際に二股になっていることを示す有力な研究は 1 つしかない（メラトニンが示す通り）。こうしたデータの収集の難しさは認めざるを得ないが、どのような測定が必要なのかは、今ではよくわかっているのかもしれない。

躁病は、SCN 内の振動子成分の過度の位相遅延から生じるという我々の仮説からは、一見矛盾した話になる。これは、遺伝的に遅延する傾向が一部あるためである。なぜなら、躁病は、早期覚醒と位相前進の状態として説明されることが多いからである161。おそらく、その説明としては、明るい日中の光によって SCN 成分が 180° 以上遅れると、他の成分から見ると進んでいることになる、ということだろう。SCN 振動子成分の相互結合によって、一時的な内部の非同期化は数日以内に解消されると予想されるかもしれないが、ハムスターの LDLD 照明が分岐した概日リズムの解消を妨げられるように、覚醒直後と覚醒中盤を過ぎた後の両方で明るい光にさらされると、持続する躁病が安定するかもしれない。同様に、一日の重要な時間に明るい光を浴びるか、一日中暗闇にいることのいずれかが、2 つの SCN 振動子成分の逆位相の非同期化を解消する傾向がある、というのは論理的である。患者がリチウムという遅延薬で治療されるか、暗い環境で治療されると躁病が解消されるという経験的観察は、これらの推測と一致するかもしれない。おそらく、躁病の解消のプロセスは、躁病におけるメラトニンの 2 つのピークの変化を研究することによって監視できるだろう。

結論と今後の研究の必要性

結論として、我々は、光周期メカニズムが不十分またはタイミングの悪い照明や位相遅延の遺伝的傾向と相互作用してうつ病を引き起こすと提案した。双極性障害患者の場合、遺伝的感受性と相まって、異常な明るい照明パターンが SCN 概日時計成分の内部非同期化とおそらく分岐を引き起こし、その結果光周期異常と視床下部の T3 過剰産生につながることで躁病を誘発すると提案する。うつ病を誘発する光周期メカニズムを支持するデータはすでにかなり強力である。うつ病患者におけるメラトニン相殺の遅延と覚醒の遅延の証拠、およびメラトニン相殺を早める (明るい光療法またはプロプラノロールを使用) ことが抗うつ剤であるという証拠の両方がある。躁病の原因として概日リズムの分岐を支持するデータは、躁病患者に関する 1 つの研究161における分岐したメラトニン排泄パターンの画期的な観察と、その他の散発的で不確かな臨床観察によるいくらかの支持を超えていない。提示された仮説には、提案された神経生物学的メカニズムの要素が欠落していること、証拠の基盤が不十分であること、入手可能なデータとの明らかな矛盾があること、予測のテストが不十分であることなど、多くの限界があります。これらの仮説は、実験動物と同意した人間のボランティアの両方で、予測された効果についてさらに研究とテストを行う必要があることの根拠として提示されています。

今後の研究の重要な分野は次のとおりです。

  • 躁病患者における 24 時間メラトニン分泌の分岐に関するさらなる観察が必要であり、躁病の発症および寛解中の記述的縦断的データによって拡張される。同様に、躁病の進行中のメラトニンの変化と相関関係を示すには、睡眠覚醒、活動、および体幹温度に関するデータが必要である。
  • ヒトの血液中の PT TSH 47を測定すると、うつ病における PT TSH の分泌障害、光に対する陽性反応、躁病における PT TSH の過剰が確認できます。
  • 双極性障害患者に対する長期にわたる縦断的記述的モニタリング（健康モニタリング用アクチグラフリストバンドの市場拡大に伴い、ますます実用化が進んでいます）を開始し、どのような照明パターンがうつ病や躁病を引き起こすのか、またその結果として活動パターンがどのように変化するのかを特定する必要があります。「害を与えない」という倫理的義務を考慮すると、実験的にうつ病や躁病を引き起こす試みは推奨されませんが、長期的には、観察研究がテスト可能な予防的介入につながる可能性があります。
  • うつ病の緩和における明るい光治療のタイミング、睡眠覚醒位相の前進、睡眠制限の組み合わせを最適化するには、より多くの臨床試験が必要です。同様に、光や暗闇、メラトニン作動薬のどのような操作が躁病の緩和を引き起こすかを明らかにするためにも、より多くの臨床試験が必要です。
  • 体系的な用量反応研究により、薄暗い光のどのレベル（および色スペクトル）が人間の SCN 成分振動子結合の緩みを促進し、その結果としてメラトニン分泌期間の増加、位相シフトの促進、さらには睡眠と運動活動行動の概日リズムの分岐を促進する可能性があるかを明らかにする必要があります。
  • 体系的な実験では、ヒトの概日リズムの分岐を生み出すことができる光周期操作を探し、関連する内分泌と気分の反応を測定する必要があります。
  • 睡眠パターンが二分された交代勤務者は、メラトニン分泌の二分化が起こっているかどうか、またそれが気分障害と相関しているかどうかを再検査する必要があります。また、さまざまな経度横断的な航空旅行の影響に関する研究により、さまざまな光への露出パターンの役割が明らかになるかもしれません。
  • 体系的な実験では、非常に長い光周期（例：20:4）を暗闇または薄暗い照明の挿入と組み合わせると、人間の位相ジャンプが発生し、活動、睡眠覚醒、メラトニン分泌、気分に影響を及ぼすかどうかを調べる必要があります。人間と実験動物の両方で、位相ジャンプが分岐したメラトニン分泌パターンを生成するかどうかに関するデータが必要です。
  • LDLD 骨格光周期によって生じる概日リズムの分岐により、PT に分岐した大きな EYA3 ピークが生じ、その結果第三脳室の TSH と T3 が増加するという仮説の検証を希望しています。おそらく、これは昼行性の哺乳類で、PT 付近の第三脳室 CSF の TSH または T3 のマイクロダイアリシスを使用してテストできるでしょう。おそらく、生体内MR スペクトル イメージングがマイクロダイアリシスの代替手段となるでしょう。
  • PT TSH 47の血液測定は、げっ歯類における概日リズムの分岐の影響を評価するのに役立つ可能性があります。
  • 我々は、メラトニン阻害がない場合に、PT EYA3 における朝のピークのタイミングを制御する分子メカニズムを解明したいと考えています。
  • TRH 分泌に影響を与える視床下部 T3 の PT 調節が、甲状腺代謝の末梢恒常性調節とどのように相互作用するかを明らかにしたいと考えています。
  • LDLD 誘発性の概日リズムの分岐に関連する SCN 神経生理学のさらなる研究が望まれます。これには、コアシェルおよび前後 SCN の機能的差異の解明、SCN 神経解剖学的構造の解明、およびメラトニンの分岐分泌が起こる際にどの SCN 流出性神経伝達物質 (AVP や VIP など) がそれを媒介するかの調査が含まれます。同様に、夕朝振動子モデルとコアシェル振動子モデル間の相違点と重複点の解明も必要です。
  • 同様に、LDLD 分岐後の SCN のコア領域とシェル領域におけるニューロン発火パターンが、夜行性および昼行性のげっ歯類の両方における概日振動子の構成と関連していることを明らかにしたいと考えています。
  • げっ歯類における LDLD 概日リズム分岐が生殖内分泌機能に与える影響について、より多くのデータが必要です。
  • LDLD 誘発性の概日リズムの分岐が、げっ歯類のうつ病および躁病の行動モデルにどのような影響を与えるかを調べたいと考えています。

著者の貢献

DFK がこのレビューを考案し、最初の草稿を準備しました。すべての著者は、レビュー対象の生理学に関連する以前の実験に参加し、アイデア、テキスト、批評を提供し、原稿の改訂に協力し、最終的な内容に同意しました。

競合する利益

競合する利益は開示されませんでした。

助成金情報

DFK は NHLBI HL71560 および HL61280 によってサポートされました。JAE は HL61280 および ONR N000141310285 によってサポートされました。DKW は Veterans Affairs Merit Award (1I01BX001146) および NARSAD Young Investigator Award によってサポートされました。SDY は R01 HL095799 によってサポートされました。

資金提供者は研究デザイン、データの収集と分析、出版の決定、または原稿の準備に一切関与していないことを確認します。

謝辞

この原稿は、UCSD 概日生物学センターの「Clockwatchers」セミナー、特に Michael R. Gorman 教授の研究室の発表からインスピレーションを得ました。

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  • こんにちは。うつ病と躁病の光周性と概日性の分岐理論に関するこの有益な PDF ファイルへようこそ!この文書では、ダニエル F. クリプキ、ジェフリー A. エリオット、デイビッド K. ウェルシュ、ショーン D. ヤングステッドによる、気分に対する季節の影響と、概日リズムとホルモン生成の調節における日光の役割に関する包括的なレビューが記載されています。
  • 質問の例:
    1.  日光の季節変化は哺乳類の気分やホルモン生成にどのような影響を与えるのでしょうか?
    2.  メラトニン分泌と概日構成の調節における視交叉上核 (SCN) の役割は何ですか?
    3.  このレビューの結果は、生物学的観点から見たうつ病と躁病の理解にどのように貢献しますか?
      ーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーー
      日光の季節変化は哺乳類の気分やホルモン生成にどのような影響を与えるのでしょうか?
  • 日光の季節変化は、概日システムとメラトニンの分泌の調節を通じて、哺乳類の気分とホルモン生成に影響を与えます。日光、つまり光周期は、特に視床下部の視交叉上核 (SCN) を通じて、哺乳類の体内時計の設定に重要な役割を果たします。 3。
  • 日照時間は、SCN 概日タイミング システムの制御下にある松果体によるメラトニン分泌のタイミングに影響します。メラトニンの分泌は一般に夕暮れ後に増加し、夜明けまでに減少しますが、分泌期間は夜の長さによって異なります。この夜間のメラトニン分泌は、暗相（暗相）の神経内分泌シグナルであると考えられており、哺乳類の季節的な行動や生理学的変化の調節に重要な役割を果たしています。 3。
  • 光周期の変化に応答して、SCN はメラトニンの生成を制御し、メラトニンは下垂体の結節部における遺伝子転写と相互作用します。この相互作用は、甲状腺刺激ホルモン (TSH)、トリヨードチロニン (T3)、ツベラリン ペプチドなどのホルモンの産生を調節し、下垂体からの性腺刺激ホルモンやその他のホルモンの分泌に影響を与えます。これらの下垂体ホルモンは、哺乳類の季節による生理学的および行動の変化を仲介するのに不可欠です。 1。
  • したがって、日光の季節変化は、メラトニン分泌のタイミングに影響を与えることにより、哺乳類の気分やホルモン産生に影響を与え、それがさまざまな生理学的プロセスの調節に関与する重要なホルモンの産生を調節します。光周期、メラトニン、ホルモン生成の間のこの複雑な相互作用は、内部の生物学的リズムを外部環境の合図と同期させるのに役立ち、最終的に哺乳類の気分や季節的行動に影響を与えます。 3。
    ーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーー
    メラトニン分泌と概日構成の調節における視交叉上核 (SCN) の役割は何ですか?
  • 視交叉上核 (SCN) は、哺乳類のメラトニン分泌と概日構成の制御において重要な役割を果たしています。 SCNは視床下部に位置する領域で、マスター概日ペースメーカーとして機能し、体内時計を外部の明暗サイクルと調整します。 3。
    1. メラトニン分泌の調節:
    2. SCN は網膜から直接入力を受け取り、体の内部時計を外部の明暗サイクルと同期させることができます。
    3. 日中の光への曝露は松果体によるメラトニンの生成を阻害しますが、夜間の暗闇はメラトニンの合成と分泌を刺激します。
    4. SCNはメラトニン分泌のタイミングと持続時間を制御し、睡眠覚醒サイクルや季節的行動などのさまざまな生理学的プロセスの調節に重要な役割を果たします。 3。
    5. 概日組織:
    6. SCN は、睡眠、覚醒、ホルモン分泌、その他の生理学的プロセスのタイミングを含む、体の概日リズムを調節します。
    7. SCN内のニューロンは、体内時計の維持に役立つリズミカルな活動パターンを示します。
    8. 病変や遺伝子変異などによるSCNの破壊は、睡眠障害、気分の変化、その他の生理学的混乱などの概日リズムの乱れを引き起こす可能性があります。 13。
  • 全体として、SCN は体の概日リズムの中心的な調節因子として機能し、メラトニン分泌と明暗サイクルを調整する上で重要な役割を果たします。 SCN は、外部の光の手がかりを内部の生物学的プロセスと統合することにより、体内の同期と体内時計の最適な機能を維持するのに役立ちます。 3。
    ーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーー
    このレビューの結果は、生物学的観点から見たうつ病と躁病の理解にどのように貢献しますか?
  • このレビューの発見は、気分障害における光周期メカニズム、概日リズム、ホルモン調節の役割を強調することにより、生物学的観点からうつ病と躁状態を理解するのに貢献します。これらの発見が私たちの理解をどのように深めるかについて、いくつかの重要なポイントを以下に示します。
    1. 気分障害に対する季節の影響: このレビューは、季節の変化、特に日光への曝露がうつ病や躁病などの気分障害に及ぼす影響を強調しています。遺伝的要因と相まって、不十分または時期尚早の照明がうつ病の発症に寄与する可能性があることを示唆しています。 1。
    2. 概日リズムの役割: このレビューは、気分関連プロセスの調節において、視交叉上核 (SCN) によって制御される概日リズムの重要性を強調しています。体内の脱同期や分岐などの概日リズムの乱れが、急速周期の躁うつ病の根底にある潜在的なメカニズムとして提案されています。 1。
    3. ホルモン調節: このレビューでは、ホルモン生成、特にメラトニン、甲状腺刺激ホルモン (TSH)、およびトリヨードチロニン (T3) が気分調節に及ぼす影響について議論しています。光周性変化の影響を受けるホルモンレベルの異常が気分障害の一因となる可能性があることを示唆しています。 1。
    4. うつ病と躁病の生物学的根拠: この総説は、光周期メカニズム、概日リズム、ホルモン調節を気分障害に結びつけることにより、うつ病と躁病の病因を理解するための生物学的枠組みを提供します。これらの生物学的プロセスの混乱が気分障害の病態生理の根底にある可能性を示唆しています。 1。
    5. 更なる研究の必要性: このレビューでは、提案された理論を検証し、気分障害に対する光周期メカニズムと概日リズムの乱れの影響を調査するための追加研究が必要です。この論文は、うつ病と躁状態についての理解を深めるために、動物モデルと人間の被験者の両方でこれらの生物学的プロセスを研究することの重要性を強調しています。 11。
  • 全体として、このレビューの発見は、季節の変化、概日リズム、ホルモン調節が気分調節と気分障害の発症に影響を与える可能性がある生物学的メカニズムを解明することにより、うつ病と躁病の包括的な理解に貢献します。
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